İstenmeyen etkiler

İstenmeyen etkiler aşağıdaki sıklık sınıflandırmasına göre sıralanmıştır.

Çok yaygın (> 1/10); yaygın (> 1/100 ila <1/10); yaygın olmayan (> 1/1.000 ila <1/100); seyrek (> 1/10.000 ila <1/1.000); çok seyrek (< 1/10.000); bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor).

Hemato-Onkoloji klinik çalışmaları

MABTHERA ile tek başına ya da kemoterapi ile kombinasyonda rapor edilen yan etkilerin görülme sıklığı, aşağıda özetlenmektedir ve klinik çalışmalardan gelen verilere dayanmaktadır. Bu yan etkiler, hem tek kollu çalışmalarda meydana gelmiştir hem de başlıca randomize klinik çalışmaların en az birinde kontrol koluna kıyasla en az %2’lik bir farkla ortaya çıkmıştır. Yan etkiler, başlıca klinik çalışmaların herhangi birinde görülen en yüksek insidans oranına göre aşağıda uygun kategoriye eklenmiştir. Her sıklığın gruplandırmasında yan etkiler, azalan ciddiyet sırasına göre listelenmektedir.

MABTHERA monoterapisi/ idame tedavisi:

Aşağıda verilen yan etkiler, Hodgkin-dışı lenfoma tedavisi ya da tekrar tedavisi için, tek ajan olarak haftalık MABTHERA ile tedavi edilen 356 düşük dereceli ya da foliküler lenfoma hastasının bulunduğu tek kollu çalışmalardan alınan verilere dayanmaktadır.(bkz.
bölüm 5.1. Farmakodinamik Özellikler). Aynı zamanda, CHOP ya da R-CHOP ile başlangıç indüksiyonuna yanıt veren sonrasında 2 yıla kadar idame tedavisi olarak MABTHERA alan foliküler lenfomalı 166 hastadan alınan verilere dayanan yan etkileri de içermektedir (bkz. bölüm 5.1. Farmakodinamik Özellikler). Yan etkiler, monoterapi ile tedaviden sonra 12 aya kadar ve MABTHERA idame tedavisinden sonra 1 aya kadar rapor edilmiştir.

Klinik çalışmalarda MABTHERA monoterapisi (n=356) veya MABTHERA idame tedavisi (n= 166) alan düşük evreli ya da foliküler lenfomalı hastalarda rapor edilen yan etkilerin özeti

Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar

Çok yaygın : bakteriyel enfeksiyonlar, viral enfeksiyonlar

Yaygın : sepsis, +pnömoni, +febril enfeksiyon, +herpes zoster, +solunum sistemi

enfeksiyonu, fungal enfeksiyonlar, etiyolojisi bilinmeyen enfeksiyonlar

Kan ve lenfatik sistem hastalıkları

Çok yaygın : nötropeni, lökopeni

Yaygın : anemi, trombositopeni

Yaygın olmayan : pıhtılaşma bozuklukları, geçici aplastik anemi, hemolitik anemi, lenfadenopati

Bağışıklık sistemi hastalıkları

Çok yaygın : anjiyoödem

Yaygın : hipersensitivite

Metabolizma ve beslenme hastalıkları

Yaygın : hiperglisemi, kilo kaybı, periferal ödem, yüz ödemi, yüksek LDH,

hipokalsemi

Psikiyatrik bozukluklar

Yaygın olmayan : depresyon, sinirlilik

Sinir sistemi hastalıkları

Yaygın : parestezi, hipoestezi, ajitasyon, uykusuzluk, vazodilatasyon,

baş dönmesi, anksiyete Yaygın olmayan : tat alma duyusunda bozukluk

Göz hastalıkları

Yaygın : lakrimasyon bozukluğu, konjonktivit

Kulak ve iç kulak hastalıkları

Yaygın : kulak çınlaması, kulak ağrısı

Kardiyak bozukluklar

Yaygın : +miyokardiyal enfarktüs, aritmi, +atrial fibrilasyon, taşikardi, +kardiyak

bozukluk

Yaygın olmayan : +sol ventrikül yetmezliği, +supraventriküler taşikardi, +ventriküler taşikardi, +anjina, +miyokardiyal iskemi, bradikardi

Vasküler hastalıklar

Yaygın : hipertansiyon, ortostatik hipotansiyon, hipotansiyon

Solunum, göğüs bozuklukları ve mediastinal hastalıklar

Yaygın : bronkospazm, solunum hastalığı, göğüs ağrısı, nefes darlığı, öksürük,

rinit

Yaygın olmayan : astım, bronşiyolit obliterans, akciğer hastalığı, hipoksi

Gastrointestinal hastalıklar

Çok yaygın : bulantı

Yaygın : kusma, diyare, karın ağrısı, disfaji, stomatit, konstipasyon, dispepsisi

anoreksi, boğaz irritasyonu Yaygın olmayan : karın genişlemesi

Deri ve deri altı dokusu hastalıkları

Çok yaygın : kaşıntı, döküntü

Yaygın : ürtiker, +alopesi, terleme, gece terlemeleri

Kas-iskelet, bağ dokusu ve kemik hastalıkları

Yaygın : hipertoni, miyalji, artralji, sırt ağrısı, boyun ağrısı, ağrı

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar

Çok yaygın : ateş, titreme, asteni, baş ağrısı

Yaygın : tümör ağrısı, kızarma, kırıklık, soğuk algınlığı sendromu

Yaygın olmayan : infüzyon yeri ağrısı

Araştırmalar

Çok yaygın : azalmış IgG seviyeleri

Her bir terim için görülme sıklığı, sadece ciddi (>3.derece Ulusal Kanser Enstitüsü (NCI) yaygın toksisite kriterleri) reaksiyonların dayandırıldığı "+" ile işaretlenmiş terimler haricinde, her dereceden (orta şiddetten ciddiye kadar) reaksiyona dayandırılmıştır. Sadece her iki çalışmada da gözlenen en yüksek frekans rapor edilmektedir.

NHL ve KLL ’de MABTHERA ile kemoterapi kombinasyonu

Aşağıda listelenen yan etkiler, monoterapi/idame tedavisi ile ve/veya daha yüksek bir görülme sıklığı gruplandırmasında: R-CHOP ile tedavi edilen difüz büyük B hücreli lenfoma (DBBHL) olan 202 hasta ve sırasıyla, R-CHOP ya da R-CVP ile tedavi edilen foliküler lenfomalı 234 ve 162 hastadan ve fludarabin ve siklofosfamid ile kombinasyon halinde rituksimab ile tedavi edilen (R-FC) daha önce tedavi edilmemiş 397 KLL hastasından ve 274 relaps/refrakter KLL hastasından görülenlere ilaveten oluşan kontrollü klinik çalışmalardan rituksimab kolu verilerine dayanmaktadır (bkz. bölüm 3.1 Farmakodinamik özellikler).

DBBHL’de R-CHOP (n=202), foliküler lenfomada R-CHOP (n=234), foliküler lenfomada R-CVP (n=162) ve daha önce tedavi edilmemiş (n=397) veya relaps/refrakter KLL’de R-FC (n= 274) alan hastalarda rapor edilen ciddi yan etkilerin özeti:

Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar

Çok yaygın : bronşit

Yaygın : akut bronşit, sinüzit, hepatit B*

Kan ve lenfatik sistem hastalıkları

Çok yaygın : febril nötropeni, trombositopeni

Yaygın : pansitopeni, granülositopeni

Deri ve deri altı dokusu hastalıkları

Çok yaygın : alopesi

Yaygın : cilt bozukluğu

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar

Yaygın : yorgunluk, titreme

*Reaktivasyon ve primer enfeksiyonları içerir; sıklık, relaps/refrakter KLL’deki R-FC rejimine dayanmaktadır.

Görülme sıklığı, klinik çalışmalarda >3.derece NCI yaygın toksisite kriterleri olarak belirtilmiş olan sadece ciddi reaksiyonlara dayandırılmıştır.

Yalnızca herhangi bir çalışmada gözlemlenen en yüksek sıklık raporlanır.

Aşağıdaki terimler, yan etki olarak rapor edilmiştir, bununla birlikte, kontrol kollarına kıyasla MABTHERA kollarında benzer (gruplar arasında <%2’lik fark) ya da daha düşük oranda rapor edilmiştir: Hematotoksisite, nötropenik infeksiyon, üriner sistem infeksiyonu, septik şok, akciğer süperinfeksiyonu, implant infeksiyonu, stafilokokal septisemi, akciğer infeksiyonu, rinore, pulmoner ödem, kalp yetmezliği, algılama bozukluğu, venöz tromboz, mukozal inflamasyon, influenza benzeri hastalık, alt ekstremite ödemi, anormal ejeksiyon fraksiyonu, yüksek ateş, genel fiziksel sağlık bozukluğu, düşme, çoklu organ yetmezliği, derin ven trombozu, pozitif kan kültürü, yetersiz diabetes mellitus kontrolü.

Diğer kemoterapilerle (örneğin, MCP, CHVP-IFN) kombinasyonda MABTHERA için güvenlilik profili, eşdeğer popülasyonlarda MABTHERA ve CVP, CHOP veya FC kombinasyonu için tanımlanan güvenlilik profiliyle karşılaştırılabilirdir.

Seçilmiş, ciddi advers ilaç reaksiyonları üzerine daha fazla bilgi

İnfüzyonla ilişkili reaksiyonlar:

Klinik çalışmalarda hastaların %50’sinden fazlasında infüzyon ile ilgili bir reaksiyonu düşündüren belirtiler ve semptomlar bildirilmiş ve bunlar çoğunlukla ilk infüzyondan sonra ve genelde ilk bir iki saat içinde görülmüştür. Bu belirtiler çoğunlukla ateş, titreme ve kasılmadan oluşmaktadır. Diğer semptomlar ise kızarma, anjiyoödem, bronkospazm, kusma, bulantı, ürtiker/döküntü, yorgunluk, baş ağrısı, boğazda tahriş, rinit, kaşıntı, ağrı, taşikardi, hipertansiyon, hipotansiyon, dispne, dispepsi, asteni ve tümör lizis sendromuna ilişkin belirleyici özelliklerdir. Vakaların %12’sinde infüzyonla ilişkili şiddetli reaksiyonlar (bronkospazm, hipotansiyon gibi) meydana gelmiştir. Bazı vakalarda bildirilen diğer reaksiyonlar ise miyokard enfarktüsü, atriyal fibrilasyon, pulmoner ödem ve akut reversibl trombositopenidir. Anjina pektoris veya konjestif kalp yetmezliği veya şiddetli kardiyak olaylar (kalp yetmezliği, miyokard enfarktüsü, atriyal fibrilasyon) gibi önceden var olan kardiyak hastalıkların, pulmoner ödemin, çoklu organ yetmezliğinin ve solunum yetmezliğinin şiddetlenmesi çok az veya bilinmeyen bir sıklıkta bildirilmiştir.
İnfüzyon ile ilgili semptomların insidansı, sonraki infüzyonlarla önemli ölçüde azalmış ve MABTHERA (içeren) tedavisinin sekizinci kürüyle %1’den daha aza inmiştir.

Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar

MABTHERA hastaların %70 ila %80’inde B hücre sayısında düşmeye neden olmuş, ancak hastaların sadece küçük bir kısmında serum immünoglobülinlerinde azalma olmuştur.

Randomize çalışmaların MABTHERA içeren kolunda Herpes zoster’in yanı sıra lokalize olmuş kandida enfeksiyonları daha yüksek bir insidansta bildirilmiştir. MABTHERA monoterapisi ile tedavi edilen hastaların %4’ünde şiddetli enfeksiyonlar raporlanmıştır.
Gözlem grubu ile karşılaştırıldığında, MABTHERA ile 2 yıla kadarki idame tedavisi sırasında evre 3 veya 4 enfeksiyonlar dahil genel enfeksiyon sıklığı daha yüksektir. 2 yıllık tedavi periyodu boyunca rapor edilen enfeksiyonlar bakımından hiçbir kümülatif toksisite bulunmamaktadır. Ek olarak MABTHERA tedavisiyle bir kısmı ölümle sonuçlanan yeni, reaktive olan veya şiddetlenen diğer ciddi viral enfeksiyonlar rapor edilmiştir. Hastaların büyük çoğunluğu MABTHERA’yı kemoterapi ile birlikte veya hematopoetik kök hücre transplantasyonunun bir parçası olarak almışlardır. Bu çeşitli ciddi viral enfeksiyonlara herpes virüsleri nedeniyle oluşan enfeksiyonlar (sitomegalovirüs, Varisella zoster virüs ve Herpes simpleks virüs), JC virüs (Progresif multifokal lökoensefalopati (PML)) ve Hepatit C virüsü örnek verilebilir. Klinik çalışmalarda hastalık progresyonundan ve tekrar tedaviden sonra ölüme neden olabilen PML vakaları bildirilmiştir. Sitotoksik kemoterapi ile birlikte MABTHERA alan gönüllülerin çoğunda hepatit B reaktivasyonu vakaları bildirilmiştir. Nükseden/ dirençli KLL’li hastalarda, evre 3/4 hepatit B enfeksiyonu insidansı FC kolundaki %0 değerine karşı R-FC’de %2’dir. Önceden Kaposi sarkomu olan ve rituksimab kullanan hastalarda Kaposi sarkomu’nda ilerleme gözlenmiştir. Bu vakalar, onaylı olmayan endikasyonlara bağlı kullanım sonucu meydana gelmiştir ve hastaların da çoğu HIV pozitif hastalardır.

Kan ve lenfatik sistem hastalıkları

4 hafta boyunca MABTHERA monoterapisi verilerek yapılan klinik çalışmalarda, hastaların küçük bir kısmında hematolojik anormallikler meydana gelmiştir ve bunlar genelde hafif ve geri dönüşümlüdür. Hastaların %4.2’sinde ciddi nötropeni (evre 3/4), %1.1’inde anemi ve %1.7’sinde trombositopeni bildirilmiştir. MABTHERA ile yapılan 2 yıla kadarki idame tedavisi sırasında, gözlem ile karşılaştırıldığında daha yüksek bir insidansta lökopeni (%2’ye karşı %5, evre 3/4) ve nötropeni (%4’e karşı %10, evre 3/4) bildirilmiştir. Trombositopeni insidansı düşüktür (<1, evre 3/4) ve tedavi kolları arasında farklı değildir. MABTHERA’nın kemoterapi ile birlikte kullanıldığı çalışmalarda tek başına kemoterapi ile karşılaştırıldığında evre 3/4 lökopeni (%79 CHOP’a karşı %88 R-CHOP, %12 FC’ye karşı %23 R-FC), nötropeni (önceden tedavi edilmemiş KLL’de %14 CVP’ye karşı %24 R-CVP, %88 CHOP’a karşı %97 R-CHOP, %19 FC’ye karşı %30 R-FC) ve pansitopeni (önceden tedavi edilmemiş KLL’de %1 FC’ye karşı %3 R-FC) genelde daha yüksek sıklıklarda bildirilmiştir. Ancak MABTHERA ve kemoterapi ile tedavi edilen hastalarda daha yüksek insidansta görülen nötropeni, tek başına kemoterapi ile tedavi edilen hastalarla karşılaştırıldığında daha yüksek enfeksiyon ve enfestasyon insidansı ile ilişkili değildir ve MABTHERA artı kemoterapi grubunda nötropeni uzun sürmemiştir. Anemi insidansı için bildirilmiş herhangi bir farklılık yoktur.
MABTHERA’nın son infüzyonundan sonra dört haftadan uzun süren bazı geç nötropeni vakaları bildirilmiştir. KLL birinci basamak çalışmasında, Binet C evresindeki hastalarda FC kolu ile karşılaştırıldığında (%71 FC’ye karşı %83 R-FC) R-FC kolunda daha fazla advers olay yaşanmıştır. Nükseden/refrakter KLL çalışmasında, FC grubundaki hastaların %9’una karşılık R-FC grubunda hastaların %11’inde evre 3/4 trombositopeni bildirilmiştir.

Waldenström makroglobulinemi hastalarında MABTHERA ile yapılan çalışmalarda, tedavi başladıktan sonra serum IgM düzeylerinde hiperviskozite ve ilgili semptomlarla ilişkili olabilecek geçici artışlar gözlenmiştir. Bu geçici IgM artışları genellikle 4 ay içinde en azından başlangıç düzeyine dönmüştür.

Kardiyovasküler reaksiyonlar

MABTHERA monoterapisi ile yapılan klinik çalışmalar sırasında hastaların %18’inde en sık bildirilen kardiyovasküler reaksiyonlar hipotansiyon ve hipertansiyondur. İnfüzyon sırasında evre 3 veya 4 aritmi (ventriküler ve supraventriküler taşikardi dahil) ve anjina pektoris bildirilmiştir. İdame tedavisi sırasında, evre 3/4 kardiyak bozukluk insidansı MABTHERA ile tedavi edilen hastalar ve gözlem hastaları arasında karşılaştırılabilirdir.
Gözlem grubunda görülen <%1 değer ile karşılaştırıldığında, MABTHERA ile tedavi edilen hastaların %3 ’ünde ciddi advers olay (atriyal fibrilasyon, miyokard enfarktüsü, sol ventrikül yetersizliği, miyokardiyal iskemi dahil) olarak kardiyak olaylar bildirilmiştir.
Kemoterapi ile birlikte MABTHERA’nın değerlendirildiği çalışmalarda evre 3 ve 4 kardiyak aritmi insidansı, çoğunlukla taşikardi ve atriyal ritim bozukluğu/fibrilasyon gibi supraventriküler aritmiler CHOP grubuna kıyasla (3 hasta, %1.5) R-CHOP grubunda daha yüksektir (14 hasta, %6.9). Bu aritmilerin tümü ya bir MABTHERA infüzyonu ile ilişkili olarak meydana gelmiş ya da ateş, enfeksiyon, akut miyokard enfarktüsü veya önceden var olan solunum ve kardiyovasküler hastalık gibi predispozan koşullarla bağlantılıdır. R- CHOP ve CHOP grubu arasında kalp yetmezliği, miyokardiyal hastalık ve koroner arter hastalığı belirtilerini kapsayan diğer evre 3 ve 4 kardiyak olayların insidansında hiçbir farklılık gözlenmemiştir. KLL’de, birinci basamak çalışma (%4 R-FC, %3 FC) ve nükseden/refrakter çalışmanın (%4 R-FC, %4 FC) her ikisinde de evre 3 veya 4 toplam kardiyak bozukluk insidansı çok düşüktür.

Solunum, göğüs bozuklukları ve mediastinal hastalıklar

Bazıları ölümle sonuçlanabilen interstisyel akciğer hastalığı vakaları bildirilmiştir.

Sinir sistemi hastalıkları

Tedavi periyodu sırasında, R-CHOP ile tedavi edilen hepsi kardiyovasküler risk faktörlü dört hastada (%2) ilk tedavi kürü sırasında tromboembolik serebrovasküler olaylar görülmüştür. Diğer tromboembolik olayların insidansında tedavi grupları arasında hiçbir farklılık olmamıştır. Buna karşın CHOP grubunda üç hastanın (%1.5) hepsinde takip döneminde meydana gelen serebrovasküler olaylar olmuştur. KLL’de birinci basamak çalışma (%4 R-FC, %4 FC) ve nükseden/refrakter çalışmanın (%3 R-FC, %3 FC) her ikisinde de evre 3 veya 4 toplam sinir sistemi bozukluğu insidansı çok düşüktür.

Posterior reversibl ensefalopati sendromu (PRES) / reversibl posterior lökoensefalopati sendromu (RPLS) bildirilmiştir. Belirti ve semptomlar; hipertansiyon ile ilişkili veya ilişkisiz görme bozukluğu, baş ağrısı, nöbet ve mental durumda değişikliği kapsamaktadır.
PRES/RPLS tanısının beyin görüntülemesi ile doğrulanması gerekmektedir. Raporlanan vakalarda, hastanın altta yatan hastalığı, hipertansiyon, immünosüpresif tedavi ve/veya kemoterapi dahil PRES/RPLS için bilinen risk faktörleridir.

Gastrointestinal hastalıklar

Hodkgin dışı lenfoma tedavisi için MABTHERA alan hastalarda bazı vakalarda ölüme neden olabilen gastrointestinal perforasyon gözlenmiştir. Bu vakaların çoğunda MABTHERA, kemoterapi ile beraber uygulanmıştır.

IgG seviyeleri

Nükseden/refrakter foliküler lenfomada MABTHERA idame tedavisinin değerlendirildiği klinik bir çalışmada, medyan IgG seviyeleri hem gözlem grubunda hem de MABTHERA grubunda indüksiyon tedavisinden sonra normal değerin alt limitinin (LLN) (<7 g/L) altındadır. Gözlem grubunda IgG seviyeleri sonradan medyan LLN’nin üzerine kadar artmıştır ancak MABTHERA grubunda sabit kalmıştır. IgG seviyeleri LLN’nin altında olan hastaların oranı gözlem grubunda azalırken (2 yıl sonra %36), 2 yıllık tedavi periyodunun başından sonuna kadar MABTHERA grubunda yaklaşık %60 olmuştur.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler — MABTHERA monoterapisi

Geriyatrik popülasyon (> 65 yaş):

Tüm derecelerde AİR ve evre 3/4 AİR görülme insidansı, daha genç (< 65 yaş) hastalar ile karşılaştırıldığında yaşlı hastalarda benzer bulunmuştur.

Geniş hacimli (bulky) hastalık

Geniş hacimli hastalığı olan kişilerde, evre 3/4 AİR görülme insidansı, geniş hacimli hastalığı olmayanlardan daha yüksektir (%15.4’e karşı %25.6). Herhangi bir derecede AİR görülme insidansı bu iki grupta benzerdir.

Yeniden tedavi

MABTHERA kürleri ile tekrarlanan tedavi sırasında AİR raporlanan hasta yüzdesi, ilk maruziyetten sonra AİR raporlanan hasta yüzdesi ile benzerdir (herhangi bir derecede AİR ve evre 3/4 AİR)

MABTHERA kombinasyon tedavisi Geriyatrik popülasyon (> 65 yaş):

Evre 3/4 kan ve lenfatik advers olay görülme insidansı, önceden tedavi edilmemiş KLL’li veya nükseden/refrakter KLL’li genç hastalara (<65 yaş) kıyasla yaşlı hastalarda daha yüksektir.

Romatoid artrit çalışmaları

MABTHERA’nın romatoid artritteki genel güvenlilik profili, klinik çalışmalarda ve pazarlama sonrası gözetimde yer alan hastalardan gelen verilere dayanmaktadır.

MABTHERA’nın ciddi romatoid artriti (RA) olan hastalardaki güvenlilik profili, aşağıdaki bölümlerde özetlenmiştir. Klinik çalışmalarda 3100’den fazla hasta en az bir tedavi kürü almış ve 6 aydan 5 yıla kadar takip edilmiştir; bu hastalardan yaklaşık 2400 hasta iki veya daha fazla tedavi kürü almış bunların da 1000’den fazlası 5 veya daha fazla kür almıştır. Pazarlama sonrası deneyimler sırasında toplanan güvenlilik bilgileri, MABTHERA klinik çalışmalarında görülmüş beklenen advers reaksiyon profilini yansıtmaktadır (bkz. bölüm 4.4).

Metotreksata (10-25 mg/hafta) ilaveten hastalar 2 hafta arayla 2 x 1000 mg MABTHERA almışlardır. MABTHERA infüzyonları, 100 mg metilprednizolonun intravenöz infüzyonundan sonra yapılmıştır; hastalar ayrıca 15 gün boyunca oral prednizon almıştır.
Görülen olaylar, Tablo 1’de sıralanmaktadır. Görülme sıklığı çok yaygın (>1/10), yaygın (>1/100 ila <1/10), yaygın olmayan (>1/1,000 ila <1/100) ve çok seyrek (<1/10,000) olarak belirtilmiştir. Her sıklık grubunda, istenmeyen etkiler azalan ciddiyet sırasında gösterilmiştir.

MABTHERA alımına bağlı olduğu düşünülen en sık advers reaksiyon, infüzyon ile ilişkili reaksiyonlardır. Klinik çalışmalarda ilk infüzyon ile görülen genel IRR insidansı %23 olup, bu değer sonraki infüzyonlarla azalmıştır. Ciddi IRR’ler yaygın değildir (hastaların %0.5’inde) ve çoğunlukla ilk kür sırasında görülmüşlerdir. Rituksimab ile yapılan RA klinik çalışmalarında görülen advers reaksiyonlara ek olarak, pazarlama sonrası deneyimde progresif multifokal lökoensefalopati (PML) (bkz. bölüm 4.4) ve serum hastalığı benzeri reaksiyonlar bildirilmiştir.

Tablo 1 MABTHERA alan romatoid artrit hastalarında meydana gelen klinik çalışmalarda veya pazarlama sonrası gözetimde bildirilmiş advers ilaç reaksiyonlarının özeti

*İnfüzyon sırasında veya 24 saat içinde meydana gelen reaksiyonlar. Ayrıca aşağıdaki infüzyonla ilgili reaksiyonlara da bakınız. İnfüzyonla ilgili reaksiyonlar, aşırı duyarlılığın bir sonucu olarak veya etki mekanizması ile ilgili olarak meydana gelebilir.

Çoklu kürler

Çoklu tedavi kürlerinde, ilk uygulamayı takiben gözlenene benzer bir AİR profili görülmüştür. İlk MABTHERA maruziyetini takiben tüm AİR’ler için en yüksek oran ilk 6 ayda görülmüş ve daha sonra azalmıştır. Tümü en fazla tedavinin ilk 6 ayında görülmekle beraber, bu çoğunlukla infüzyonla ilişkili reaksiyonlar (en sık ilk tedavi kürü sırasında), RA şiddetlenmesi ve enfeksiyonlar için hesaplanmıştır.

İnfüzyonla ilişkili reaksiyonlar:

Klinik çalışmalarda MABTHERA’nın alımını takiben en sık bildirilen AİR’ler infüzyonla ilişkili reaksiyonlardır (IRR’ler) (Tablo 1’ye bakınız). MABTHERA ile tedavi edilen 3189 hasta arasından 1135’inde (%36) en az bir IRR görülmüş ve hastaların 733/3189’unda (%23) MABTHERA’ya ilk maruziyetin ilk infüzyonundan sonra bir IRR yaşanmıştır. IRR insidansı, sonraki tüm infüzyonlar için azalmıştır. Klinik çalışmalarda hastaların %1’inden azında (17/3189) bir ciddi IRR görülmüştür. Klinik çalışmalarda CTC Evre 4 IRR yaşanmamış veya IRR’ye bağlı ölüm gözlenmemiştir. CTC Evre 3 olayların oranı ve ilacın geri çekilmesine neden olan IRR’lerin oranı kür ile azalmış olup, 3. kürden itibaren seyrekleşmiştir. İntravenöz glukokortikoid ile uygulanan premedikasyon, IRR insidansını ve şiddetini anlamlı düzeyde azaltmıştır (bkz. bölüm 4.2 ve 4.4). Pazarlama sonrası ortamda, ölümcül sonuçlara neden olabilen infüzyonla ilişkili şiddetli reaksiyonlar bildirilmiştir.

Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar:

Genel enfeksiyon oranı, MABTHERA ile tedavi edilen hastalarda 100 hasta yılında yaklaşık 94’tür. Enfeksiyonlar genelde hafif-orta şiddetlidir ve çoğunlukla üst solunum yolları enfeksiyonu ve idrar yolları enfeksiyonlarından oluşmaktadır. Ciddi veya IV antibiyotik uygulaması gerektiren enfeksiyonların insidansı, 100 hasta yılında yaklaşık 4’tür. Ciddi enfeksiyon oranı, MABTHERA’nın çoklu tedavi kürlerinden sonra herhangi bir önemli artış göstermemiştir. Klinik çalışmalar sırasında, kontrol kolları ile karşılaştırıldığında MABTHERA kollarında benzer insidansta alt solunum yolları enfeksiyonları (pnömoni dahil) bildirilmiştir.

Otoimmün hastalıkların tedavisi için MABTHERA kullanımını takiben ölümcül sonuçları olabilen progresif multifokal lökoensefalopati vakaları bildirilmiştir. Buna Romatoid Artrit ve Sistemik Lupus Eritematozus (SLE) ve Vaskülit dahil endikasyon dışı otoimmün hastalıklar dahildir. Sitotoksik kemoterapi ile beraber rituksimab alan Hodgkin dışı lenfoma hastalarında, hepatit B reaktivasyonu vakaları bildirilmiştir (bkz. Hodgkin dışı lenfoma). Ayrıca çok seyrek olarak MABTHERA alan RA hastalarında da hepatit B enfeksiyonu reaktivasyonu bildirilmiştir (bkz. Bölüm 4.4).

Kardiyovasküler: