5.FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Psikostimülanlar, merkezi etkili sempatomimetikler

ATC Kodu : N06BA04

Etki mekanizması: MEDİKİNET RETARD® motor aktiviteden daha çok mental aktivitelere etki gösteren orta dereceli bir MSS stimülanıdır. İnsanda etki mekanizması tamamen bilinmese de, etkisinin kortikal stimülasyondan ve olasılıkla retiküler aktivasyondan kaynaklandığı sanılmaktadır.

MEDİKİNET RETARD®Tn çocuklardaki mental ve davranış üzerine etki mekanizması açıklığa kavuşmamış olduğu gibi bu etkilerin merkezi sinir sistemi ilintili etkilerine işaret eden bir kanıt da saptanmamıştır. Metilfenidat’m presinaptik nöronlara noradrenalinin ve dopaminin geri alimim bloke ettiği ve monoaminlerin ekstranöronal aralığa salimim artırdığı düşünülmektedir. MEDİKİNET RETARD® metilfenidatın d- ve 1- threo enantiomerlerin

rasemik karışımıdır. Farmakolojik açıdan d- enantiomeri 1-enantiomer’e kıyasla daha aktiftir.

5.2. Farmakokinetik özellikler

Genel Özellikler

Emilim:

MEDİKİNET RETARD® aktif bileşeninin iki fazını gösteren plazma profili vardır: Metilfenidat hidroklorür hızlı salım tablete benzer şekilde keskin başlangıçlı yukarı doğru yükselen profil ve bundan yaklaşık üç saat sonra ikinci bir yükselen kısım ve bunu takiben kademeli olarak azalan kısım bulunmaktadır.

Yetişkinler tarafından kahvaltıdan sonra alındığında, sert kapsülün hızlı salimli bölümü hızla çözünür ve başlangıç yüksek plazma konsantrasyonu oluşur. Mideden geçip ince bağırsağa ulaştıktan sonra yavaş salimli bölüm Metilfenidat hidroklorürü serbestler. Sonuçta yüksek plazma konsantrasyonun %75’nin altına inmeyen, 3-4 saat süreli plato safhası görülür. Günde tek olarak uygulanan Metilfenidat hidroklorürün absorbe olan miktarı, günde iki kez alınan klasik, hızlı salimli formülasyonlar ile karşılaştırılabilir değerdedir.

MEDİKİNET RETARD® hızlı başlangıç hareketi ve uzatılmış süreli plazma fazının geliştirilmesi avantajlarını birleştirir.

Kahvaltıdan sonra tek doz halinde alınan MEDİKİNET RETARD® 20 mg’dan sonra ölçülen farmakokinetik parametreler aşağıda verilmiştir:

Cmaks = 6.4 ng/ml, tmaks = 2.75 saat, EAA nıf = 48.9 ng.h.ml-1 ve tı/2= 3.2 saat

Plazma konsantrasyon eğrisi altındaki bölge (AU) ve pik plazma konsantrasyonu dozla

orantılıdır.

Yiyecek etkisi:

Yüksek yağ içerikli yiyecekle birlikte sindirilmesi halinde absorbsiyonda (TMaks) yaklaşık

1.5 saat gecikme görülür. Normal veya yüksek kalorili kahvaltı ile birlikte alınan MEDİKİNET RETARD® biyoyararlanımında fark görülmez. Plazma eğrileri absorbsiyon hızı ve miktarı açısından benzerlik gösterir.

MEDİKİNET RETARD®’m kahvaltıyla veya kahvaltıdan sonra alınması gerekir. Yiyecek alımı etkisini gösterir ve absorbsiyon miktarını anlamlı ve ilintili biçimde geciktirir. Bu, ilacm yiyecekle birlikte alınmasını haklı kılar. Yiyecek türüyle ilgili bir öneri yoktur. Yiyecek olmadan alımı yükleme doza sebep olabilir.

Serpiştirme seklinde uygulama:

MEDİKİNET RETARD® kapsülün serpiştirilen içeriğinin Cmaks, Tmaks ve EAA değerleri bütün halindeki kapsülün değerleriyle benzerdir (biyoeşdeğer). Bu yüzden MEDİKİNET RETARD® ya bütün bir kapsül olarak ya da kapsül açılıp içerik çiğnenmeden bir yemek kaşığı elma püresi veya yoğurdun üzerine serpiştirilerek hemen tüketilir.

Yas:

6 yaşından küçük çocuklarda MEDİKİNET RETARD®Tn farmakokinetiğine ilişkin çalışma yapılmamıştır.

Sistemik vararlanım:

Kapsamlı ilk geçiş metabolizmasına sahip olması yüzünden sistemik mevcudiyeti alınan dozun yaklaşık % 30’una (% 11-% 51) denk gelir.

Metilfenidat ve metabolitleri kanda, % 57 oranında plazmada ve % 43 oranında da eritrositlerde dağılır Metilfenidat düşük oranda plazma proteinlerine bağlanır % 10- % 33). İntravenöz tek dozdan sonra dağılım hacmi 22.11/kg’dır (d- metilfenidat için

26.5 ±1.1 l/kg ve 1- metilfenidat için 1.8 ± 0.9 l/kg ).

Eliminasyon:

Metilfenidat plazmadan yaklaşık 2 saat yanlanma ömrü ile elimine edilir. Tek doz intravenöz uygulamadan sonra ortalama klerens 0.565 1/saat/kg’dır (d- metilfenidat için 0.40 ±0.12 l/saat/kg ve 1- metilfenidat için 0.73 ± 0.28 l/saat /kg). Oral uygulamadan sonra dozun yaklaşık % 78-% 97’si 48 - 96 saatte idrardan ve % 1-3’lük kısmı da metabolitleri halinde feçesten elimine edilir. Değişmemiş, çok az bir miktarda (<%1) metilfenidat idrarda bulunur. İntravenöz dozun büyük bir kısmı (% 89) 16 saat içinde, olasılıkla pH değerine bakılmaksızın ritalinik asit olarak idrardan atılır.

Görünürde hiperkinetik bozukluklu/DEHBTi çocuklarda ve sağlıklı yetişkin test deneklerinde metilfenidat’m farmakokinetikleri fark göstermez.

Renal fonksiyon bozukluğunda, ritalinik asidin renal eliminasyonu azalabilir. İdrardan atılan dozun büyük bir kısmı 2-fenil-3 piperidil asetik asittir PPAA, % 60- 86).

Hastalardaki özellikleri:

Metilfenidat’m farmakokinetik profili, hiperaktif çocuklarda ve sağlıklı yetişkin gönüllülerde farklı değildir.

Normal renal fonksiyonlu hastalardan elde edilen eliminasyon verileri, değişmeyen metilfenidat’m renal fonksiyon bozukluğu durumunda renal eliminasyonunun çok az miktarda azalacağını düşündürmüştür Ancak, PPAA’nm renal atılımı azalabilir.

Normal böbrek fonksiyonu olan hastalardan alınan eliminasyon verileri, değişmemiş Metilfenidat’m rahatsız böbrek fonksiyonu olanlarda neredeyse hiç değişmeden atıldığını göstermektedir. Bununla birlikte PPAA’nm böbrekten atılımı azaltılabilir.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Karsinojenisite

Sıçan ve farelerde görülen bir ömür boyu karsinojenisite çalışmalarında artan sayıda malign karaciğer tümörleri sadece erkek farelerde görülmüştür. Bu bulgunun insanlar için anlamı bilinmemektedir.

Metilfenidat hidroklorür çoklu uygulanan düşük dozda üreme performansını ve doğurganlığı etkilemez.

Metilfenidat sıçan ve tavşanlarda teratojenik olarak değerlendirilmemiştir. Sıçanlarda maternal toksik dozlarda, fetal (örn. Yavruların tamamının kaybı) ve maternal toksisiteye rastlanmıştır.