5.FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Meningokokal aşılar ATC kodu: J07AH Etki mekanizması:

Bakterisid anti-kapsüler meningokokal antikorların varlığı, invazif meningokokal hastalığa karşı koruma ile ilişkilendirilmektedir. MENACTRA A, C, Y ve W-135 serogruplarının kapsüler polisakkaritlerine spesifik bakterisid antikorların üretimini harekete geçirmektedir.

Klinik çalışmalar

Klinik etkinlik:

Serum Bakterisid Tahlilinde (SBA), insan (SBA-H) veya yavru tavşan (SBA-BR) kaynaklı bir ekzojen komplement içeren test serumları kullanılmaktadır.

9 ila 12 aylık çocuklara uygulanan iki doz aşının ardından ve 2 yaşından 11 yaşına kadar olan çocuklara uygulanan bir doz aşının ardından aşılamaya verilen yanıt, serogrupların her biri için 1:8 (1’e 8 oranında) veya üzerinde bir SBA-H antikor titresine sahip deneklerin oranı üzerinden değerlendirilmiştir. MENACTRA’nın 2 yaşından 11 yaşına kadarki kişilerdeki etkinliği, MENACTRA’nın Serum Bakterisid Tahlili (SBA) vasıtasıyla ölçülen immünojenisitesinin ABD’de ruhsatlı olan Grup A, C, Y ve W-135 Kombine Meningokokal Polisakkarit aşısınınkiyle eşdeğerliliğinin gösterilmesinden çıkarsama yapılarak belirlenmektedir.

İmmünojenisite

9 ila 12 Aylık Çocuklar

ABD’de yürütülen randomize, çok merkezli bir deneme kapsamında 9 ila 12 aylıkken MENACTRA’yı alan çocuklar üzerinde immünojenisite değerlendirilmiştir. MENACTRA’nın tek başına uygulanan ilk dozunun ardından yine tek başına verilen MENACTRA’nın ikinci bir dozu (N= 404) veya MENACTRA’nın ikinci dozuyla birlikte verilen MMRV aşısı (N= 302) veya MENACTRA’nın ikinci dozuyla birlikte verilen PCV7 aşısı (N= 422) izlemiştir. En son aşılamadan yaklaşık 30 gün sonra tüm katılımcılardan serumlar toplanmıştır. Aşı grupları arasında demografik özellikler açısından önemli farklılıklar bulunmamaktadır. MENACTRA’nın ilk dozunun uygulandığı çocukların medyan yaş aralığı 278 - 279 gün (denemeye katılan 9 ila 12 aylık çocukların medyan yaşı burada ay değil gün olarak ifade edilmektedir) olarak hesaplanmıştır.

Tablo 1: Tek başına uygulanan MENACTRA’nın ikinci bir dozunu veya MENACTRA’nın ikinci dozuyla birlikte eşzamanlı olarak uygulanan MMRV aşısını veya MENACTRA’nın ikinci dozuyla birlikte eşzamanlı olarak uygulanan PCV7 aşısını 12 aylıkken alan çocuklarda aşılamayı izleyen 30. Günde elde edilen bakterisid antikor yanıtlarıa

a Bir ekzojen insan komplement (SBA-H) kaynağı içeren Serum Bakterisit Tahlili.

b N = Aşılamayı izleyen 30. Gün ila 44. Gün arasında alınan kan numunelerinde en az bir tane geçerli seroloji verisine sahip katılımcı sayısı.

c Belirtilen oranların %95’lik güven aralığı, Clopper-Pearson Kesin Yöntemi kullanılarak ve ilgili Geometrik Ortalama Titreye (GMT) ilişkin normal dağılıma yaklaştırma yöntemi esas alınarak hesaplanmıştır.

d MENACTRA aşısının ikinci dozundan 30 gün sonra en az 1:8’lik bir SBA-H titresi elde eden katılımcıların oranı.

12 ila 15 aylıkken MENACTRA uygulanan çocuklar, ABD’de yürütülen bir çalışma kapsamında değerlendirilmiştir. İlk doz öncesinde katılımcılardan %33,3’ünün [N= 16/48] A serogrubuna karşı SBA-H titresi >1:8 seviyesindeyken, C, Y ve W-135 serogruplarına karşı SBA-H titresi >1:8 seviyesinde olan katılımcıların oranı %0 - 2 [50 ila 51 kişide N= 0 ila 1] aralığındadır. Uygulanan ikinci dozun ardından SBA-H titresi >1:8 seviyesinde olan katılımcıların yüzdesi şu şekilde gerçekleşmiştir: katılımcılardan %85,2’si [N= 46/54] A serogrubuna, katılımcılardan %100,0’ı [N= 54/54] C serogrubuna, katılımcılardan %96,3’ü [N= 52/54] Y serogrubuna ve katılımcılardan %96,2’si [N= 50/52] W-135 serogrubuna karşı >1:8 seviyesinde bir SBA-H titresi elde etmiştir.

2 yaşından 11 yaşına kadar olan kişiler

İmmünojenisite, 2 yaşından 11 yaşına kadar olan çocukların dahil edildiği, ABD’de yürütülen, randomize, çok merkezli, aktif kontrollü, kıyaslamalı bir klinik deneme üzerinden değerlendirilmiştir. Buna göre katılımcılar, MENACTRA’nın (N= 696) veya Menomune -A/C/Y/W-135 aşısının (N= 702) bir dozunu almıştır. Üzerinde çalışılan tüm yaş gruplarından aşılama öncesinde ve aşılamadan yaklaşık 28 gün sonra serumlar alınmıştır.

Yürütülen denemede, aşı grupları arasında, immünojenisite altkümeleri arasında veya çalışma genel popülasyonu içinde demografik özellikler açısından önemli farklılıklar bulunmamaktadır. 2 yaşından 11 yaşına kadar olan çocukları kapsayan çalışmadaki katılımcıların medyan yaşı 3’tür ve katılımcıların %95’i söz konusu çalışmayı tamamlamıştır.

Çalışmaya dahil edilen 2 yaşından 11 yaşına kadar olan toplam 1.408 çocuk arasından oluşturulan MENACTRA alan katılımcılar altkümesi (2 ila 3 yaşındakiler N= 52; 4 ila 10 yaşındakiler N= 84) ve Menomune - A/C/Y/W-135 aşısı alan katılımcılar altkümesi (2 ila 3 yaşındakiler N= 53; 4 ila 10 yaşındakiler N= 84) üzerinden değerlendirilen bağışıklık yanıtları dört serogrubun tamamında benzerdir (Tablo 2).

Tablo 2: 2 ila 3 yaşındaki ve 4 ila 10 yaşındaki katılımcıların bir altkümesinde aşılamayı izleyen 28 gün sonra MENACTRA’ya ve Grup A, C, Y ve W-135 Kombine Meningokokal Polisakkarit aşısına ^ verilen bakterisid antikor yanıtlarınına kıyaslanması
_

Saptanamayacak miktarda aşılama öncesi titrelere (yani Gün 0’da <1:4) sahip 2 ila 3 yaşındaki katılımcıların oluşturduğu altkümedeki MENACTRA ve Grup A, C, Y ve W-135 Kombine

a Bir ekzojen insan komplement (SBA-H) kaynağı içeren Serum Bakterisit Tahlili.

b N = Aşılamayı izleyen Gün 0’da ve 28. Günde en az bir tane geçerli seroloji verisine sahip katılımcı altkümesindeki denek sayısı.

c Geometrik Ortalama Titreye (GMT) ilişkin %95’lik güven aralığı, normal dağılıma yaklaştırma yöntemi esas alınarak hesaplanmıştır.

d En az 1:8’lik bir SBA-H titresi elde eden katılımcıların oranı, %10’luk bir eşdeğerlilik (daha düşük olmama) marjı ve 0,025’lik bir tek yanlı Tip I hata oranı kullanmak suretiyle değerlendirilmiştir.

Meningokokal Polisakkarit aşısı alanlardan elde edilen serokonversiyon oranları (28. Günde >1:8 olarak tanımlanmıştır) benzerdir. MENACTRA alanlarda serokonversiyon oranları, Serogrup A için %57 (N= 12/21), Serogrup C için %62 (N= 29/47), Serogrup Y için %84 (N= 26/31) ve Serogrup W-135 için %53 (N= 20/38) olarak gerçekleşmiştir. Grup A, C, Y ve W-135 Kombine Meningokokal Polisakkarit aşısı alanlarda serokonversiyon oranları ise Serogrup A için %55 (N= 16/29), Serogrup C için %30 (N= 13/43), Serogrup Y için %57 (N= 17/30) ve Serogrup W-135 için %26 (N= 11/43) olarak gerçekleşmiştir.

Saptanamayacak miktarda aşılama öncesi titrelere (yani Gün 0’da <1:4) sahip 4 ila 10 yaşındaki katılımcıların oluşturduğu altkümedeki MENACTRA ve Grup A, C, Y ve W-135 Kombine Meningokokal Polisakkarit aşısı alanlardan elde edilen serokonversiyon oranları (28. Günde >1:8 olarak tanımlanmıştır) benzerdir. MENACTRA alanlarda serokonversiyon oranları, Serogrup A için %69 (N= 11/16), Serogrup C için %81 ( N= 50/62), Serogrup Y için %98 (N= 45/46) ve Serogrup W-135 için %69 (N= 27/39) olarak gerçekleşmiştir. Grup A, C, Y ve W-135 Kombine Meningokokal Polisakkarit aşısı alanlarda serokonversiyon oranları ise Serogrup A için %48 (N= 10/21), Serogrup C için %38 (N= 19/50), Serogrup Y için %84 (N= 38/45) ve Serogrup W-135 için %68 (N= 26/38) olarak gerçekleşmiştir.

Eşzamanlı aşı uygulaması

MMRV (veya MMR + V) veya PCV7 [Kızamık, Kabakulak, Kızamıkçık ve Suçiçeği Canlı Virüs Aşısı (MMRV) veya Kızamık, Kabakulak ve Kızamıkçık Aşısı ile Suçiçeği Canlı Virüs Aşısı (MMR+V)] veya 7-valanlı Pnömokokal Konjuge Aşı]

ABD’de yürütülen aktif kontrollü bir deneme kapsamında toplam 1.179 çocuk 9 aylıkken ve 12 aylıkken MENACTRA almıştır. Söz konusu bu çocuklar 12 aylıkken MENACTRA ile eşzamanlı olarak MMRV (N= 616) veya MMR+V (N= 48) veya PCV7 (N= 250) aşılarını almışlardır. 12 aylık bir başka grup çocuk ise MMRV + PCV7 (N= 485) aşılarını almışlardır. Serumlar, katılımcıların son aşılamasından yaklaşık 30 gün sonra toplanmıştır. MENACTRA ile birlikte MMRV (veya MMR + V) aşısını alan çocuklarda gözlemlenen kızamık, kabakulak, kızamıkçık ve suçiçeği antikor yanıtları, MMRV ve PCV7 aşılarını birlikte alan kontrol çocuklarda gözlemlenenlerle benzerdir.

5.2. Farmakokinetik özellikler

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

MENACTRA’nın karsinojenik veya mutajenik potansiyeli ile üreme üzerindeki etkileri değerlendirilmemiştir. Bu nedenle MENACTRA’nın hayvanların üreme yeteneği üzerindeki etkilerinin tam anlamıyla bir değerlendirmesi yapılmamıştır.

MENACTRA’nın embriyo-fetal ve sütten kesme öncesi gelişim üzerindeki etkileri, fareler üzerinde gerçekleştirilen bir gelişimsel toksisite çalışmasıyla değerlendirilmiştir. Hayvanlara gebelik öncesindeki 14. günde ve organojenez (gebeliğin 6. gününde) döneminde MENACTRA uygulanmıştır. Her bir zaman noktasında intramusküler enjeksiyon yoluyla verilen toplam doz miktarı 0,1 mL/faredir (bu miktar vücut ağırlığına uyarlandığında, bir insan dozunun 900 katına tekabül etmektedir). Yürütülen bu çalışma sırasında gebelik, doğum, emzirme veya sütten kesme öncesi gelişim üzerinde hiçbir advers etki bulgulanmamıştır. İskelet ile ilgili incelemelerde aşı grubundaki bir fetüste (yapılan toplam 234 incelemede 1 vaka) bir damak yarığı vakası ortaya çıkmıştır. Eşzamanlı kontrol grubunda ise benzeri hiçbir vaka gözlemlenmemiştir (yapılan toplam 174 incelemede 0 vaka). Söz konusu bu istisnai bulgunun aşıyla bağlantılı olduğu izlenimini uyandıran hiçbir veri bulunmamaktadır ve bu çalışma sırasında aşıyla bağlantılı fetal malformasyona veya teratojeneze dair başka hiçbir bulgu gözlemlenmemiştir.