5.FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Östrojenler ve progestojenler, sabit kombinasyonlar ATC kodu: G03AA05

MESIGYNA gebelikten esas olarak ovülasyonu inhibe ederek ve servikal mukusta değişiklikler oluşturarak korur. Endometriyumda oluşturduğu etki KOK’larca meydanagetirilene benzerdir. MESIGYNA kullanımı ile normal menstruasyona benzer bir kanamapaterni sağlanır.

MESIGYNA östrojen ve progestojen içerdiğinden kullanımı için dikkat edilmesi gereken noktalar KOK kullanımındakilere benzerdir. MESIGYNA’da bulunan östrojen doğal biröstrojendir ve dolaşımdaki en yüksek östrojen düzeyleri menstruel siklusun normalpreovülatuvar dönemindeki seviyeye ulaşır. Progestojen bileşeni olan noretisteron enantatkadınlarda antigonadotropik etkiler, endometriyumun sekretuvar transformasyonu ve servikalmukusun koyulaşması gibi tipik progestagenik etkiler gösterir.

MESIGYNA lipid metabolizması üzerine olumlu etkilere sahiptir.

MESIGYNA gibi kombine enjektabl kontraseptiflerin sağlıklı kadınlarda karaciğer fonksiyonu üzerine minimum etkisi olduğu ve ilk geçiş etkisinin olmadığı gösterilmiştir.Bununla birlikte kombine enjektabl kontraseptiflerde bulunan steroid hormonlar karaciğerdemetabolize edildikleri için teorik olarak karaciğer fonksiyonu daha önceden etkilenmiş olanbir kadında advers etkilere yol açabilirler.

5.2. Farmakokinetik özellikler

Genel Özellikler

Emilim:

Noretisteron enantat ve estradiol valeratın intramüsküler (i.m.) enjeksiyonunu takiben etkin maddeler noretisteron ve estradiolün biyoyararlanımı tamdır.

Dağılım:

50 mg noretisteron enantat ve 5 mg estradiol valerat kombinasyonunun i.m. enjeksiyonunu takiben yaklaşık 2 gün içerisinde ortalama 852 ve 1570 pmol/l arasında olan en yüksekestradiol plazma konsantrasyonlarına ve i.m. enjeksiyondan yaklaşık 4,1 ve 4.8 gün sonra 4,710,1 nmol/l olan en yüksek noretisteron plazma konsantrasyonlarına erişilir.

Bivotransformasvon:

Her iki madde de tümüyle metabolize olur. Noretisteronun küçük bir kısmı, in vivo olarak etinilestradiole dönüşür. Oral uygulanan 1 mg - noretisteron veya norestisteron asetat,insanlarda sırasıyla yaklaşık 4 mikrogram / 6 mikrogram oral doza eşdeğer etinilestradiololuşur.

Noretisteronun östrojenik özelliğine bağlı metabolik özellikleri hakkındaki bulgular;, klinik kullanımında her zaman göz önüne alındığı ve gözlendiği için, mevcut kullanım önerilerinideğiştirmez.

Estradiolün biyotransformasyonu, endojen hormon ile aynıdır.

Eliminasyon:

İki etkin madde esterlerinin serbest kalma oranları farklı olduğundan estradiolün terminal yarılanma ömrü belirgin olarak daha kısadır. Böylece enjeksiyon periyodunun ikinci yarısındaprogestreon etkisi hakim olmaktadır.

Noretisteronun metabolitleri yaklaşık olarak eşit miktarlarda idrar ve dışkı ile, estradiol metabolitleri başlıca idrar ile elimine edilirler. 28 günlük bir enjeksiyon aralığında her ikimaddeden yaklaşık % 85’i itrah edilir.

MESIGYNA’nın 28 günlük aralıklarla mükerrer uygulanması sonucu oluşan hafif noretisteron enantat akümülasyonu, üçüncü uygulamadan hemen sonra sabit bir dengeye ulaşır.

Farmakokinetik ve biyotransformasyon açısından; i.m. uygulamaya bağlı olarak plazma noretisteron (NET) ve estradiol (E2) konsantrasyonlarının aktif bileşenlerin salım hızı düşükdüzeydedir. Bundan dolayı metabolizmanın aşırı yüklenmesine bağlı olarak noretisteronenantat ve estradiol valeratın farmakokinetik ve biyotransformasyon etkileşimi beklenmez.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

İnsanda risk tahmini için, hayvan toksisite çalışmaları, preparatın iki komponenti ile yapıldı.

17p-estradiol ve noretisteron, sırasıyla; estradiol valerat ve noretisteron enantattan ester ayrılması ile serbestlenir. Bu yüzden, estradiol, noretisteron ve yine ayrılabilir bir ester olannoretisteron asetat ile preparatın toksisite profilinin değerlendirilmesinde kullanılabilir.

Akut toksisite çalışmaları insanda kullanıldığında akut yan etki oluşma riskine işaret etmez. Sıçanlara (40 günlük - 90 haftalık), köpeklere (52 - 65 haftalık) tekrarlanan estradiol valerat,ve farelere (78 haftalık), sıçanlara (2 yaşında), köpeklere (9 aylık - 7 yaşında) ve maymunlara(3 aylık - 10 yaşında) noretisteron enantat uygulamalarından sonra, yapılan sistemik toleransçalışmalarında, insanda beklenmeyen bir riske dair hiçbir etki gözlenmemiştir.

Hayvan türleri üzerinde yapılan uzun süreli çalışmalar, MESIGYNA’nın insanda terapötik kullanımında bir tümorijenik potansiyele işaret etmemiştir.

Estradiol, noretisteron, noetisteron enantat, ve noretisteron asetat ile Ames testi, ve noretisteron ile UDS testi yapılmıştır. Bu çalışmalarda, bileşiklerin mutajenik veya genotoksikpotansiyeline dair bir belirti bulunmamıştır.

Estradiol valeratın sıçanlar, tavşanlar ve maymunlar üzerinde yapılan embriyotoksisite ve teratojenisite çalışmalarında, insanda hamilelik süresince karar kullanımından sonra bir yanetki riski bulunmamıştır.

Noretisteron asetatın sıçanlar, tavşanlar ve maymunlarda uygulanmasından sonra genel teratojenik etkinlik incelenmemiştir. Noretisteron enantat ve noretisteron asetatın yüksekdozlarda uygulanmasından sonra dış genital bölgenin gelişimi sırasında, erkek fetüslerde(sadece sıçanlarda) kadınsı özellikler ve dişi fetüslerde (sıçan ve maymunlarda) erkeksiözellikler ortaya çıkmıştır.

MESIGYNA’nın yağ bazlı (hint yağı ve benzil benzoat) formülasyonunun, lokal toleransı ile ilgili tavşanlarda yapılan çalışmada, taşıyıcı maddenin hafif iritasyon potansiyeli olduğugörülmüştür.