İstenmeyen etkiler

Faktör VIII inhibisyonu

Hemofili A hastalarının tedavisinde faktör VlII’e karşı nötralize edici antikorların (inhibitör) gelişmesi bilinen bir durumdur. Bütün koagülasyon faktörü VIII ürünlerinde olduğu gibi hastalar, Bethesda tayininin Nijmegen modifikasyonu kullanılarak Bethesda Birimi (BU) şeklinde ölçülen inhibitörlerin gelişimi açısından takip edilmelidir. Eğer bu inhibitörler gelişirse klinik yanıtta yetersizlik izlenebilir. Bu durumlarda hemofili ile ilgili bir merkeze başvurulması önerilir.

Önceden tedavi edilmiş hastalarda ReFacto AF ile yapılan bir klinik çalışmada primer güvenlilik sonlanım noktası, faktör VIII inhibitörlerinin insidansıydı. İlaca maruz kalma medyan süresi 76 gün olan 94 hastada (ED=maruz kalınan günler, aralık 1-92 gün) klinik olarak sessiz, düşük-titreli, geçici iki inhibitör gelişimi gözlemlenmiştir; en az 50 ED’ye sahip 89 hastada oran %2.2’dir. ReFacto AF ile yapılan destekleyici bir diğer çalışmadaki 110 hastada 1 de novo ve iki yineleyen inhibitör gelişimi (tümü düşük titreli, merkezi bir laboratuarda belirlenmiştir) gözlemlenmiştir; medyan maruz kalma süresi 58 ED’dir (aralık 5-140) ve 98 hastada ReFacto AF’e maruz kalma süresi en az 50 ED’dir. Bu 110 hastanm doksan sekizi (98) ikinci bir destekleyici çalışmada tedaviye devam etmiş olup ReFacto AF’e karşı uzatılmış maruz kalma medyan süresi 169 ek ED’dir (aralık 9-425). Düşük titreli ek bir de novo inhibitör gözlemlenmiştir. Bu çalışmalarda gözlemlenen inhibitörlerin sıklığı, beklenilen aralıklar dahilindedir.

Cerrahi müdahale yapılan, önceden tedavi edilmiş Hemofili A hastaları (faktör VII:C< %2) ile yürütülen bir klinik çalışmada, ReFacto AF ile tedavi edilmiş 30 hastanm bir tanesinde inhibitör geliştiği gözlenmiştir.

Önceden tedavi edilmiş hastalarda ReFacto ile yapılan bir klinik çalışmada 113 hastada 1 inhibitör gelişimi gözlemlenmiştir. Bunun yanısıra, önceden tedavi edilmiş hastalarda yüksek-titreli inhibitörlere ilişkin pazarlama-sonrası döneme ait spontan bildirimler de söz konusudur.

Önceden tedavi edilmemiş hastalarda ReFacto AF’e ilişkin hiçbir klinik veri bulunmamaktadır. Buna karşılık, önceden tedavi edilmemiş hastalarda ReFacto AF kullanımı ile ilgili klinik çalışmalar devam etmektedir. Bir klinik çalışmada, ReFacto AF ile tedavi edilen, daha önce tedavi uygulanmamış 101 hastadan 32’sinde (% 32) inhibitör gelişimi gözlenmiştir: 101 hastadan 16’sınm titresi (% 16) >5 BU ve 101 hastadan 16’sının titresi (% 16) <5 BU’du.

Bu hastalarda inhibitörlerin ortaya çıkmasına kadar olan medyan maruz kalma süresi 12 gün (3-49 gün)’dür. Yüksek değer gözlenenlö hastanm 15’i immün tolerans (IT) tedavisi gördü. IT tedavisine düşük titreli 16 hastanm 10’unda başlandı. Yüksek titreli hastalarda IT tedavisinin etkinliği % 73, düşük titreli hastalarda % 90 oldu. İnhibitör gelişiminden bağımsız olarak tedavi uygulanan 101 daha önceden tedavi uygulanmamış hastanm tamamında medyan maruziyet sayısı 197 gündür (1-1299 gün).Ayrıca, daha önce tedavi gören hastaları da kapsayan, pazarlama sonrası spontan olarak bildirilen yüksek titrede inhibitör raporları da bulunmaktadır.

İstenmeyen etkiler aşağıdaki kategorilere göre listelenmiştir:

Çok yaygm: >1/10

Yaygm: >1/100 ila <1/10

Yaygm olmayan: >1/1000 ila <1/100

Seyrek: >1/10000 ila <1/1000

Çok Seyrek: <1/10000

Bilinmiyor: Eldeki verilerden tahmin edilemiyor.

Her sıklık grubunda istenmeyen etkiler azalan ciddiyet sırasına göre sunulmuştur.

Kan ve lenf sistemi hastalıkları

Çok yaygm: Faktör VIII inhibitörleri - daha önce tedavi uygulanmamış hastalar.

Yaygm: Faktör VIII inhibitörleri - önceden tedavi görmüş hastalar.

Bağışıklık sistemi hastalıkları

Yaygm olmayan: Anaflaktoid reaksiyon

Metabolizma ve beslenme hastalıkları

Yaygm olmayan: Anoreksi.

Sinir sistemi hastalıkları

Yaygm: Başağnsı.

Yaygm olmayan: Nöropati, başdönmesi, somnolans, tat alma bozukluğu.

Kardiyak hastalıkları

Yaygm olmayan: Anjina, taşikardi, palpitasyon.

Vasküler hastalıkları

Yaygm: Hemoraj i/hematom.

Yaygm olmayan: Hipotansiyon, tromboflebit, vazodilatasyon, ateş basması.

Solunum, göğüs bozuklukları ve mediastinal hastalıkları

Yaygm olmayan: Dispne, öksürük.

Gastrointestinal hastalıkları

Çok yaygm: Kusma.

Yaygm: Bulantı.

Yaygm olmayan: Kann ağnsı, diyare.

Deri ve deri altı doku hastalıkları

Yaygın olmayan: Ürtiker, kaşıntı, döküntü, aşırı terleme.

Kas-iskelet bozukluklar, bağ doku ve kemik hastalıkları

Yaygm: Artralji.

Yaygm olmayan: Miyalji.

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıkları

Yaygm: Asteni, pireksi, kalıcı venöz kateter komplikasyonları da dahil olmak

üzere vasküler erişim komplikasyonları Yaygm olmayan: Ürperti hissi/üşüme, enjeksiyon bölgesinde inflamasyon, enjeksiyon

bölgesinde reaksiyon, enjeksiyon bölgesinde ağn.

Araştırmalar

Çok yaygm: CHO (Chinese hamster över) proteini antikorunda artış, FVIII

antikorunda artış

Yaygm olmayan: Aspartat aminotransferaz, alanin aminotransferaz, kan bilirubini ve kan

kreatin fosfokinaz seviyelerinde yükselme.

ReFacto için bildirilen diğer istenmeyen etkiler; parestezi, halsizlik, bulanık görme, akne, gastrit, gastroenterit ve ağrı’dır.

ReFacto için aşın duyarlık reaksiyonlan ya da aleıjik reaksiyonların (anjiyoödem, infüzyon bölgesinde yanma ve sızı, ürperti, ani ateş basması, yaygm ürtiker, başağnsı, ürtiker, hipotensiyon, uyuklama hali, bulantı, huzursuzluk, taşikardi, göğüste daralma, karıncalanma, kusma, hırıltılı solunum) görülme sıklığı seyrektir ve bazı durumlarda ağır anafılaksi gelişebilir (şok dahil) (bkz., Bölüm 4.4).

ReFacto AF eser miktarda hamster proteini içerir. Çok seyrek olarak hamster proteinine karşı antikor gelişebilir ancak bununla ilgili klinik bir sonuç bulunamamıştır. ReFacto ile yapılan bir çalışmada önceden tedavi görmüş 113 hastanm yirmisinde anti-CHO antikoru titresinde artış saptanmış ancak bunun klinik olarak bir karşılığı izlenmemiştir.

ReFacto AF uygulaması ile ilişkilendirilebilecek herhangi bir reaksiyon meydana gelirse hastadan alınacak yanıta göre infüzyon hızı azaltılmalı ya da durdurulmalıdır.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler Pediyatrik popülasyon:

ReFacto AF tedavisi ile muhtemelen ilişkili olduğu düşünülen 11 yaşında bir hastada kist ve 13 yaşında bir hastada konfüzyon tablosu rapor edilmiştir.

Yaşlan 12-16 arasında değişen 18 hastalık bir çalışmada ve yaşlan 7-16 arasında değişen 49 hastalık destekleyici bir çalışmada, önceden tedavi edilmiş çocuklarda ve gençlerde ReFacto AF’nin güvenilirliği değerlendirilmiştir. Çalışmaya alınan çocukların sayısı kısıtlıysa da 7-16 yaş arasındaki çocuklarda advers olaylann sıklığı, erişkinlere kıyasla daha yüksek olma eğilimi göstermektedir. 6 yaşından küçük çocuklarda moroktokog alfa (AF-CC) kullanımını değerlendiren bir klinik çalışma halen devam etmektedir.