5.FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Anjiyotensin II reseptör antagonistleri ve diüretikler ATC kodu: C09DA07

MİCATOR PLUS anjiyotensin II reseptör antagonisti olan telmisartan ve tiyazid grubu diüretik olan hidroklorotiyazidin bir kombinasyonudur. Bu maddelerin kombinasyonu additıf bir antihipertansif etki gösterir ve kan basıncında tek başlarına kullanıldıklarında oluşturduklarından daha fazla düşme sağlar. MİCATOR PLUS, terapötik doz aralığında, günde bir kez kullanıld ğında kan basıncında etkili ve yumuşak bir düşme sağlar.

Telmisartan, oral yolla, etkili ve spesifik bir anjiyotensin II reseptör alttip l(ATı) antagonistidir. Telmisartan anjiyotensin IFyi, anjiyotensin Il’nin bilinen etkilerinden sorumlu olan ATı reseptör alt grubundaki bağlanma yerinden çok yüksek bir afinite ile ayırır. Telmisartanın AT] reseptörleri üzerinde parsiyel agonistik etkisi yoktur. Telmisartan ATı reseptörüne selektif olarak bağlanır.

Bağlanma uzun sürelidir. Telmisartanın ATı ve daha az bilinen diğer reseptörler dahil

diğer

reseptörlere afinitesi yoktur. Bu reseptörlerin fonksiyonel rolleri bilinmemektedir. Ayrıca, telmisartanla düzeyleri artan anjiyotensin Il’nin bu reseptörler üzerindeki olası aşırı stimülasyonunun etkileri de bilinmemektedir. Plazma aldosteron düzeyleri telmisartan ile azalır. Telmisartan insanlarda plazma reninini inhibe etmez veya iyon kanallarını bloke etmez. Telmisartan, bradikininin de degradasyonunu sağlayan anjiyotensin dönüştürücü enzimi (kininase

II) inhibe etmez. Bu nedenle, bradikinin aracılığı ile ortaya çıkan advers etkileri arttırması beklenmez.

Sağlıklı gönüllülere uygulanan 80 mg telmisartan, anjiyotensin H’ye bağlı olarak oluş basıncı artışını hemen hemen tamamen inhibe eder. İnhibitör etki 24 saat boyunca devam 48 saate kadar ölçülebilir düzeydedir.

an kan eder ve

Telmisartanın ilk dozundan sonra 3 saat içinde antihipertansif etki giderek belirginleşir. Kan basıncında maksimum düşme genellikle tedaviye başladıktan sonra 4-8 hafta içinde ortaya «jıkar ve uzun süreli tedavi boyunca devam eder. Antihipertansif etki dozdan sonra 24 saat boyunca sürekli olarak devam eder ve ambulatuvar kan basıncı ölçümlerinde gösterildiği gibi, bir sonraki dözdan 4 saat öncesini de içine alır. Bu durum maksimum etki noktasında ve bir sonraki dozdan hemen önce (plasebo kontrollü çalışmalarda 40 ve 80 mg telmisartan kullanımından sonra, çukur-pik ekranları sürekli olarak %80’nin üzerindedir) yapılan ölçümlerle doğrulanmıştır.

Hipertansif hastalarda telmisartan nabız hızını etkilemeden hem sistolik hem diyastolik kan basıncını düşürür. Telmisartanın antihipertansif etkililiği, diğer antihipertansif ilaç sınıflarındaki ilaçlarla benzerdir (klinik çalışmalarda telmisartan ile amlodipin, atenolol, en^lapril, hidroklorotiyazid ve lizinopril karşılaştırılmıştır).

80 mg/12.5 mg kombinasyonuna cevap vermeyen hastalarda yürütülen, çift kör, kontrollü bir klinik çalışmada (n=687 hasta etkililik açısından değerlendirilmiştir), 80 mg/25 mg kombinasyonu ile, 80 mg/12.5 mg kombinasyonunu kullanmaya devam eden hastalara göre, kan basıncında 2.7/1.6 mmHg (SBP/DBP) değerinde aşamalı bir düşme gösterilmiştir (Başlangıç değerine göre uyarlanmış ortalama değişikliğin farkı). 80 mg/25 mg kombinasyonu ile yapılan bit) takip çalışmasında, kan basıncı daha da azalmıştır (genel azalma: 11.5/9.9 mmHg (SBP/DBP)).

Birbirinin benzeri ve 8 hafta süreli 2 ayrı çift kör, plasebo kontrollü klinik çalışıtıa ile valsartan/hidroklorotiyazid 160 mg/25 mg (n=2121 hasta etkililik açısından değerlendir diniştir) kombinasyonunun karşılaştırmasının yapıldığı bir havuz analizinde, telmisartan/hidroklorotiyazid 80mg/25mg kombinasyonu ile kan basıncında anlamlı derecede daha fazla düşme (2.2/1.2 mmHg (SBP/DBP)) gösterilmiştir (sırasıyla, başlangıç değerine göre uyarlanmış ortalama değişikliğin farkı).

Telmisartan tedavisinin ani olarak kesilmesi halinde kan basıncı, rebound hipertansiyon belirtisi olmaksızın, birkaç günlük bir süreden sonra tedrici olarak tedavi öncesi değerlere geri döner.

İki antihipertansif tedaviyi doğrudan karşılaştıran klinik çalışmalarda, telmisartan ile tedavi edilen hastalarda kuru öksürük insidensinin, anjiyotensin dönüştürücü enzim inhibitörlerine göre, anlamlı derecede daha düşük olduğu gösterilmiştir.

"İkincil inmelerden efektif kaçınma için önleme rejimleri" (PRoFESS) çalışmasında 50 yaşında veya daha yaşlı, yakın zaman önce imne geçirmiş hastalarda, plasebo ile karşılaştırıldığında, telmisartan ile sepsis insidensi biraz daha yüksek bulunmuştur;%0.49’a karşılık %0.70 [RR 1.43 (%95 güvenlik aralığı 1.00 - 2.06)]. Fatal sepsis vakalarının insidensi telmisartan alan hastalar için plaseboya göre artmıştır ; %0.16’ya karşılık %0.33 [RR 2.07 (%95 güvenlik aralığı 1.14 - 3.76)]. Telmisartan kullanımı ile ilişkili olarak gözlenen sepsis insidensindeki artış tesadüfi olabilir veya henüz bilinmeyen bir mekanizmaya bağlı olarak ortaya çıkabilir.

Telmisartanın mortalite ve kardiyovasküler morbidite üzerindeki etkileri henüz bilinmeme

Hidroklorotiyazid tiyazid grubu bir diüretiktir. Tiyazid grubu diüretiklerin antihipertaıjısif etki mekanizması henüz tam olarak bilinmemektedir. Tiyazidler, elektrolit reabsorbsiyonunun renal tübüler mekanizmalarını etkileyerek, sodyum ve klorür atılımını hemen hemen eşit miktarlarda doğrudan arttırır. Hidroklorotiyazidin diüretik etkisi ile plazma hacmi azalır, plazma renin aktivitesi artar, aldosteron sekresyonu artar, sonuç olarak idrarla potasyum ve bikarbonat kaybı artar ve serum potasyum düzeyleri azalır. Telmisartan ile birlikte uygulanırken, muhtemelen renin-anjiyotensin-aldosteron sisteminin blokajı ile, bu diüretiklerin neden olduğu potasyum kaybı geri çevrilme eğilimindedir.

ktedir.

Hidroklorotiyazid ile diürez 2 saat içinde başlar ve pik etkisine 4 saat civarında ulaşır. Etki yaklaşık 6-12 saat devam eder.

Epidemiyolojik çalışmalar, hidroklorotiyazid ile yapılan uzun süreli tedavilerin kardiyoVpsküler mortalite ve morbiditeyi azalttığını göstermiştir.

5.2. Farmakokinetik özellikler

Hidroklorotiyazid ile telmisartanın birlikte kullanımı sağlıklı kişilerde her bir etkin ma|ddenin farmakokinetiğini etkilemez.

Genel özellikler

Emilim:

Telmisartanın oral uygulanması sonrası pik konsantrasyonlarına 0.5-1.5 saat sonra ulaşılır. 40 mg ve 160 mg telmisartanın mutlak biyoyararlanımı sırası ile %42 ve %58’dir. Yiyecekler, 40 mg ve 160 mg telmisartan için plazma konsantrasyon zaman eğrisi altında kalan alanı sırası ile %6 ve %19 oranında azaltarak biyoyararlanımını hafif oranda düşürür. İster aç kamına isterse yiyecekle birlikte alınmış olsun, plazma konsantrasyonları uygulamadan 3 saat sonra benzer düzeylerdedir. Eğri altındaki alanda oluşan küçük azalmanın terapötik etkililikte azalmaya neden olması beklenmez. Oral uygulanan telmisartanın farmakokinetiği, 20-160 mg dozlarda lineer deği dir ve artan dozlarda plazma konsantrasyonlarındaki (Cmaks ve AUC) orantısal artıştan büyüktür. Telmisartan tekrarlanan uygulamalarda plazmada önemli oranda birikmez.

Hidroklorotiyazid: Oral Telmisartan/Hidroklorotiyazid uygulamasından sonra hidroklorotjiyazid pik konsantrasyonlarına yaklaşık 1.0-3.0 saatte ulaşır. Hidroklorotiyazidin kümülatif] renal atılımına dayanılarak mutlak biyoyararlanımı %60 kadardır.

Dağılım:

Telmisartan plazma proteinlerine, başlıca albümin ve alfa-1 asit glikoprotein olmak üzere, yüksek oranda bağlanır (>%99.5). Telmisartanın görünür dağılım hacmi, ek doku bağlanmasını gösterecek şekilde, yaklaşık 500 litredir.

Hidroklorotiyazidin plazma proteinlerine bağlanma oranı % 68’dir ve görünür dağılım 0.83-1.14 1/kg’dır.

tıacmı

Biyotransformasvon ve eliminasyon:

Telmisartan: 14C işaretli telmisartanı dozun çoğu (%97) safra yolu ile feçesle atılmıştır. İdrarda çok az miktarda bulunmuştur.

Telmisartan: 14C işaretli telmisartanın intravenöz veya oral uygulanmasını takiben, uygdlanan

Telmisartan, konjugasyon ile metabolize edilir ve farmakolojik olarak inaktif bir metabolit olan açilglukuronide dönüşür. İnsanlarda tanımlanan tek metabolit, ana maddenin glukuronididir. Tek doz 14C-işaretli telmisartan verilmesinden sonra, plazmada ölçülen radyoaktivitenin yaklaşık %11’ni glukuronid oluşturur. Sitokrom P450 izoenzimleri telmisartan metabolizmasında rol oynamaz. Oral uygulama sonrasında telmisartanın total plazma klerensi >1500 ml/dk’dır. Terminal eliminasyon yarılanma ömrü >20 saattir.

Hidroklorotiyazid: insanlarda metabolize olmaz ve tamamına yakını, değişmeden idrarla atılır. Oral dozun yaklaşık %60’ı 48 saat içinde değişmeden atılır. Renal klerens yaklaşık 250 - 300 ml/dk’dır. Terminal eliminasyon yarılanma ömrü 10-15 saattir.

Hastalardaki karakteristik özellikler:

Yaslı hastalar:

Telmisartanın farmakokinetiği yaşlı ve 65 yaşından genç hastalarda birbirinden farklı deği

dir.

Cinsiyet:

Telmisartanın plazma konsantrasyonları, genellikle, kadınlarda erkeklere göre 2-3 ki t daha fazladır. Bununla birlikte klinik çalışmalarda, kadınlarda, kan basıncı cevabında veya oriostotik hipotansiyon insidensinde bir artış tesbit edilmemiştir. Bir doz ayarlaması gerekli değildir. Hidroklorotiyazidin kadınlarda erkeklere göre daha yüksek plazma konsantrasyonlarına ulaşma eğilimi vardır. Bu durumun klinik olarak anlamlı olmadığı düşünülmektedir.

Böbrek fonksiyon bozukluğu olan hastalar:

Renal eliminasyon telmisartan klerensine katkıda bulunmaz. Hafif-orta dereceli (kreatinin klerensi 30-60 ml/dk, ortalama yaklaşık 50 ml/dk) böbrek yetmezliği olan hastalarda yapılan çalışmalardan elde edilen sınırlı deneyimlere dayanarak, renal fonksiyonları azalmış hastalarda bir doz ayarlaması gerekmez.Telmisartan dolaşımdan hemodiyaliz ile uzaklaştırılamaz. Renal fonksiyonları bozuk hastalarda, hidroklorotiyazid eliminasyon hızı azalmıştır. Ortalama kreatinin klerensi 90 ml/dk olan hastalarda yapılan tipik bir çalışmada, hidroklorotiyazidin eliminasyon yarılanma ömrü uzamıştır. Fonksiyonel olarak anefrik olan hastalarda eliminasyon yarılanma ömrü yaklaşık 34 saattir.

Hepatik bozukluğu olan hastalar:

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

80 mg/25 mg sabit doz kombinasyonu ile ek bir preklinik çalışma gerçekleştirilmemiştir. Normotansif sıçan ve köpeklerde telmisartan ve hidroklorotiyazidin birlikte verilmesi ile yürütülen ve klinik terapötik dozlarla elde edilen maruziyet düzeyleri ile benzer dozların uygulandığ önceki preklinik güvenlilik çalışmalarında, her bir maddenin tek başına uygulanması ile gözl olan etkilerin dışında bir etki gözlenmemiştir. Gözlenen toksikolojik bulguların insanlardaki terapötik kullanım ile bir ilişkisi yoktur.

daha

nmiş

Anjiyotensin dönüştürücü enzim inhibitörleri ve anjiyotensin II reseptör antagonistleri ile yapılan preklinik çalışmalardan da çok iyi bilinen toksikolojik bulgular şunlardır: kırmızı hücre parametrelerinde (eritrosit, hemoglobin, hematokrit) azalma, renal hemodinamik değenlerde değişmeler (kan üre azotu ve kreatinin düzeyinde artma), plazma renin aktivitesinde artma, jukstaglomeruler hücrelerde hipertrofi/hiperplazi, gastrik mukozal hasar. Gastrik lezyoıılar oral şalin desteği ve hayvanların grup içinde bulundurulması ile önlenebilir/azaltılabilir. Köpeklerde renal tübüler dilatasyon ve atrofi gözlenmiştir. Bu bulguların telmisartanın farmakolojik aktivitesine bağlı olduğu düşünülmektedir.

Teratojenite ile ilgili açık bir kanıt gözlenmemiştir, bununla birlikte telmisartanın toksik doz düzeylerinde yavruların postnatal gelişimi üzerinde, daha düşük vücut ağırlığı ve gözlerin açılmasında gecikme gibi etkiler görülmüştür.

İn vitro çalışmalarda telmisartan mutajenik ve ilgili klastojenik aktivite göstermemiştir. Sıçan ve farelerde yapılan çalışmalarda karsinojenite ile ilgili bir kanıt yoktur. Hidroklorotiyazid ile yapılan çalışmalar bazı deney modellerinde genotoksik ve karsinojenik etki ile ilgili şüpheli kanıtlar göstermiştir. Bununla birlikte hidroklorotiyazidin insanlarda kullanımı ile elde edilen kapsamlı deneyimler, hidroklorotiyazid kullanımı ile neoplazmlarda artış arasında bir ilişki göstermemiştir.

Telmisartan/hidroklorotiyazid kombinasyonunun fetotoksik potansiyeli ile ilgili olarak 4.6’ya bakınız.

bölüm