5.   FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: anti paratiroid ajanlar. ATC kodu: H05BX01
Etki mekanizması:

Paratiroid bezdeki esas hücrelerin yüzeyindeki kalsiyum algılayan reseptör PTH sekresyonunun temel düzenleyicisidir.. Sinakalset, kalsiyum algılayan reseptörün ekstraselüler kalsiyuma duyarlılığını artırarak, PTH düzeyini doğrudan azaltan kalsimimetik bir ajandır. PTH düzeyinde azalma beraberinde serum kalsiyum düzeylerinde azalmaya yol açar.

PTH düzeylerindeki azalma sinakalset konsantrasyonları ile ilişkilidir. Doz uygulamasından kısa süre sonra PTH azalmaya başlar ve sinakalsetin en yüksek konsantrasyonunun (Cmax) oluştuğu yaklaşık 2-6 saat sonra en düşük düzeyine ulaşır. O noktadan itibaren sinakalset düzeyleri düşmeye başlayınca dozdan sonraki 12. saate kadar PTH düzeyleri artar ve sonrasında PTH süpresyonu günde tek dozluk uygulama aralığının sonuna kadar yaklaşık olarak sabit kalır. PTH düzeyleri MİMPARA klinik çalışmalarında doz aralığının sonunda ölçülmüştür.

Kararlı duruma ulaşıldıktan sonra serum kalsiyum düzeyleri doz aralığı boyunca sabit kalmaktadır.

Sekonder hiperparatiroidizm

3 adet 6 aylık çift-kör, plasebo kontrollü klinik çalışma, diyaliz alan kontrol altında olmayan sekonder hiperparatiroidisi bulunan 1136 son dönem böbrek hastalığı (SDBH) hastasında gerçekleştirilmiştir. Demografik ve çalışmaya başlangıç anındaki karakteristikler, sekonder hiperparatiroidisi olan diyaliz hasta popülasyonuna uygundu. 3 çalışmadaki ortalama başlangıç iPTH konsantrasyonları sinakalset ve plasebo grupları için sırasıyla 733 ve 683 pg/ml idi. Çalışma başlangıcında, hastaların % 66’sı vitamin D sterolleri, % 90’dan fazlası ise fosfat bağlayıcıları kullanıyordu. Standart bakım alan plasebo uygulanmış hastalarla kıyaslandığında, sinakalset ile tedavi edilen hastalarda iPTH, serum kalsiyum-fosfor çarpımı, kalsiyum ve fosforda anlamlı azalmalar sağlandığı gözlenmiştir ve sonuçlar her üç çalışmada da birbiriyle uyumlu çıkmıştır. Her bir çalışmada, primer sonlanma noktasına ulaşan (iPTH <250 mg olan hastaların oranı) sinakalset hastalarının oranı sırasıyla % 41, % 46 ve % 35 iken bu oran plasebo alan hastalarda % 4, % 7 ve % 6 olmuştur. Sinakalset ile tedavi edilen hastaların yaklaşık % 60’ında iPTH düzeylerinde > % 30 azalma sağlanmıştır ve etki farklı iPTH düzeylerinde düzenli olarak görülmüştür. Serum CaxP, kalsiyum ve fosforda sırasıyla ortalama % 14, % 7 ve % 8 azalmalar sağlanmıştır.

iPTH ve CaxP azalmaları tedavi süresinde 12 aya kadar korunmuştur. Başlangıç iPTH ya da CaxP düzeyleri, diyaliz şekli (HD ya da PD), diyaliz süresi, vitamin D sterollerinin uygulanıp uygulanmamasından bağımsız olarak sinakalset iPTH, CaxP ve fosfor düzeylerini azaltmıştır.

PTH’daki azalmalar, kemik metabolizması göstergelerindeki (kemik spesifik alkalin fosfataz, N-telopeptid, kemik yapım-yıkımı ve kemik fibrozisi) anlamlı olmayan düşüşlerle ilişkilidir.

6 ve 12 aylık klinik çalışmalardan elde edilen verilerin post-hoc analizinde, Kaplan-Meier

değerlendirmesiyle kontrol grubuna göre kıyaslandığında kemik kırıkları ve paratiroidektomi sinakalset grubunda daha düşüktür.

Diyaliz almayan kronik böbrek hastalığı olan ve sekonder hiperparatiroidili hastalarda yapılan araştırmaya yönelik çalışmalar, sinakalsetin, serum PTH düzeylerini, diyaliz alan, son dönem böbrek rahatsızlığı (ESRD) olan ve sekonder hiperparatiroidili hastalardakine benzer bir düzeye kadar azalttığını göstermektedir. Ancak, böbrek yetmezliği olan prediyaliz hastalarında etkinlik, güvenilirlik, optimum doz ve tedavi hedefleri belirlenmemiştir. Bu çalışmalar, sinakalsetle tedavi edilen, diyaliz almayan Kronik Böbrek Rahatsızlığı hastalarında hipokalsemi riskinin, diyaliz alan son dönem böbrek rahatsızlığı hastalarına kıyasla daha yüksek olduğunu göstermiştir, ki bu da başlangıç kalsiyum düzeylerinin daha düşük olmasına ve/veya rezidüel böbrek fonksiyonuna bağlı olabilir.

Paratiroid Karsinomu ve Primer Hiperparatiroidizm

5.2. Farmakokinetik özellikler

Emilim:

MİMPARA oral yoldan uygulandıktan sonra maksimum sinakalset konsantrasyonları yaklaşık 2-6 saat sonra elde edilir.

Çalışmalar arasındaki karşılaştırmalara dayanarak aç bireylerde sinakalsetin biyoyararlanımının yaklaşık olarak % 20-25 olduğu tahmin edilmektedir. MİMPARA’nın besinle birlikte verilmesi sinakalset biyoyararlanımında % 50-80 artışa neden olmaktadır.
Plazma sinakalset düzeylerindeki artış besinlerdeki yağ içeriğinden bağımsız olarak benzer bulunmuştur.

Emilimden sonra, sinakalset konsantrasyonları, ilk yarılanma ömrü yaklaşık 6 saat ve terminal yarılanma ömrü 30-40 saat olmak üzere bifazik düşüş gösterir. Kararlı ilaç düzeylerine minumum birikim ile 7 gün içinde ulaşılır.

Dağılım:

Dağılım hacmi, aşırı dağılımı gösterir şekilde yüksektir (yaklaşık 1000 litre). Sinakalset yaklaşık olarak % 97 oranında proteine bağlıdır ve kırmızı kan hücrelerine minimum dağılır.

Biyotransformasyon:

Sinakalset esas olarak CYP3A4 ve CYP1A2 olmak üzere birçok enzim tarafından metabolize edilir (CYP1A2’nin katkısı klinik olarak karakterize edilmemiştir). Dolaşımdaki ana metabolitleri inaktiftir.

In vitro verilere dayanarak, sinakalset CYP2D6’nıngüçlü bir inhibitörüdür ancak klinik olarak elde edilen konsantrasyonlarda CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 ve CYP3A4 dahil olmak üzere diğer CYP enzimlerinin inhibitörü değildir aynı zamanda CYP1A2, CYP2C19 ve CYP3A4’ün indüktörü de değildir.

Sağlıklı gönüllülere 75 mg radyoaktif işaretlenmiş doz uygulandıktan sonra sinakalset önce oksidasyon takiben konjugasyon ile yoğun bir şekilde metabolize edilmiştir.

Eliminasyon:

Metabolitlerin renal atılımı radyoaktivite eliminasyonunun esas yolu olmuştur. Dozun yaklaşık % 80’i idrarda, % 15’i ise feçeste toparlanmıştır.

Doğrusallık/Doğrusal olmayan durum:

Sinakalsetin EAA ve C
max değerleri günde tek doz 30 ile 180 mg doz aralığında lineer olarak artmıştır. 200 mg üzerindeki dozlarda muhtemelen çözünme yetersizliğine bağlı olarak emilim doygunluğa ulaşmaktadır. Sinakalsetin farmakokinetiği zamanla değişmez.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Yaşlılar:

Sinakalsetin farmakokinetiğinde yaşa bağlı klinik açıdan anlamlı farklılıklar yoktur.

Böbrek yetersizliği:

Sinakalsetin hafif, orta ve şiddetli böbrek yetersizliği olan hastalarda ve hemodiyaliz ya da periton diyalizi olanlardaki farmakokinetik profili sağlıklı gönüllülerdeki ile karşılaştırılabilir durumdadır.

Karaciğer yetersizliği:

Hafif karaciğer bozukluğu sinakalset farmakokinetiğini farkedilir şekilde etkilemez. Normal karaciğer fonksiyonu olan bireylerle karşılaştırıldığında, sinakalsetin ortalama EAA değerleri orta derecede karaciğer bozukluğu olanlarda yaklaşık 2 kat daha yüksek, şiddetli bozukluğu olanlarda ise yaklaşık 4 kat daha yüksektir. Sinakalsetin ortalama yarılanma ömrü, orta derecede ve şiddetli karaciğer bozukluğu olanlara sırasıyla % 33 ve % 70 oranında uzamıştır.
Sinakalsetin protein bağlanması karaciğer fonksiyon bozukluğundan etkilenmez. Doz titrasyonu her bir bireyde güvenilirlik ve etkinlik parametrelerine dayanarak yapıldığından karaciğer bozukluğu olanlarda ilave doz ayarlamasına gerek yoktur (bakınız bölüm 4.2 ve

4.4).

Cinsiyet:

Kadınlarda sinakalsetin klirensi erkeklerden daha düşük olabilir. Dozlar herbir birey için titre edildiğinden cinsiyete dayanarak ilave doz ayarlamasına gerek yoktur.

Pediyatrik popülasyon:

Sinakalsetin farmakokinetiği, diyaliz alan, kronik böbrek rahatsızlığı olan 12 pediyatrik hastada (6-17 yaş) 15 miligramlık tek bir oral dozu takiben çalışılmıştır. Ortalama AUC ve C
max değerleri (sırasıyla, 23.5 (7.22 ile 77.2 aralığında) ng*hr/ml ve 7.26 (1.80 ve 17.4 aralığında) ng/ml), sağlıklı yetişkinler üzerinde yapılan tek bir çalışmada 30 miligramlık tek bir dozun uygulanmasını takiben elde edilen ortalama AUC ve C
max değerlerinin yaklaşık olarak %30’u içerisinde olmuştur (sırasıyla, 33.6 (4.75 ile 66.9 aralığında) ng*hr/ml ve 5.42

(1.41 ile 12.7 aralığında) ng/ml). Pediyatrik hastalara ait verilerin sınırlı düzeyde olması nedeniyle, uygulanan belirli bir doz sinakalset için, daha hafif/ daha genç hastaların, daha ağır/ daha yaşlı pediyatrik hastalara kıyasla daha fazla maruz kalma potansiyeli bertaraf edilmemelidir. Pediyatrik hastalarda, çoklu dozlardan sonraki farmakokinetik araştırılmamıştır.

Sigara içmek:

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Sinakalset EAA değerlerine dayanarak sekonder HPT’deki maksimum insan dozunun (180 mg/gün) 0.4 katı olarak verildiğinde tavşanlarda teratojenik değildi. Sıçanlardaki non teratojenik doz EAA değerlerine dayanarak sekonder HPT için maksimum dozun 4.4 katı idi.
180 mg/gün olan insan dozunun 4 katına maruz kalan erkek ve dişilerde fertilite üzerine etki olmamıştır (günde 360 mg’lık maksimum klinik dozun uygulandığı küçük hasta popülasyonunda güvenlik aralığı yukarıda verilenin yaklaşık olarak yarısı olacaktır).

Gebe sıçanlarda, en yüksek dozlarda vücut ağırlığı ve besin tüketiminde hafif azalma olmuştur. Şiddetli hipokalsemi oluşturan dozlarda sıçanlarda fötal ağırlığın azaldığı görülmüştür. Sinakalsetin tavşanlarda plasenta bariyerini geçtiği gösterilmiştir.

Sinakalset herhangi bir genotoksik ya da karsinojenik potansiyel göstermemiştir. Hayvan çalışmalarında gözlenen hipokalsemiye bağlı doz sınırlaması nedeniyle toksikoloji çalışmalarındaki güvenlik sınırları küçüktür. Katarakt ve lens opasitesi rodentlerde yapılan mükerrer doz toksikoloji ve karsinojenite çalışmalarında gözlenmiştir ama köpekler ve maymunlar ya da katarakt oluşumunun takip edildiği klinik çalışmalarda bu durum gözlenmemiştir. Rodentlerde kataraktın hipokalseminin sonucu olduğu bilinmektedir.

In vitro çalışmalarda, serotonin taşıyıcıları ve K
ATP kanallları için IC50
değerleri aynı deneysel koşullarda kalsiyum algılayan reseptörlerin EC50
değerlerinden sırasıyla 7 ve 12 kat daha yüksektir. Klinik önemi bilinmemekle birlikte sinakalsetin bu ikincil hedefler üzerinde etkime potansiyeli tümüyle dışlanamaz.