5.FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Moksifloksasinin in vitro aktivitesi, mikobakteriyel türlerin büyümelerini baskılayarak Mycobacterium kültür testleri ile etkileşebilir. Bu nedenle MOXİFLEX kullanmakta olanhastalardan alman kültürlerde yanlış negatif sonuçlar görülebilir.

Moksifloksasin de dahil olmak üzere, kinolon grubu antibiyotikleri kullanan hastalarda parestezi, hipoestezi, disestezi veya güçsüzlüğe neden olabilen duyusal veya duyusal-motorpolinöropati vakaları bildirilmiştir. MOXİFLEX tedavisi almakta olan hastaların ağrı, yanmaveya batma hissi, uyuşukluk veya güçsüzlük gibi nöropati semptomlarının ortaya çıkmasıdurumunda, tedaviye devam etmeden önce doktorlarını bilgilendirmeleri önerilmelidir (Bkz.Bölüm 4.8. İstenmeyen etkiler).

Moksifloksasin de dahil olmak üzere kinolon tedavisi uygulanan hastalarda psikiyatrik reaksiyonlar görülebilir. Bu durum ilk uygulama sonrasında bile ortaya çıkabilir. Çok nadirvakalarda, ortaya çıkan depresyon veya psikotik reaksiyonlar intihar düşüncesi ve intiharteşebbüsü gibi kendine zarar verme davranışına kadar ilerleyebilir (bkz. bölüm 4.8 İstenmeyenetkiler). Böyle bir reaksiyonun ortaya çıkması durumunda, MOXİFLEX tedavisine sonverilmeli ve uygun tedaviye başlanmalıdır. Psikozu olan hastalarda veya psikiyatrik hastalıkhikayesi olanlarda MOXİFLEX dikkatle kullanılmalıdır.

Bu tıbbi üıün her 250 mPde 34 mmol sodyum ihtiva eder. Bu durum kontrollü sodyum diyetinde olan hastalar için göz önünde bulundurulmalıdır.

4.5. Diğer tıbbi ürünlerle etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

MOXİFLEX ile aşağıdaki ilaçlar arasında QT aralık uzaması üzerinde ilave bir etki hariç tutulamaz;

- anti aritmi kİ er sınıf IA (örn; kinidin, hidrokinidin, disopiramid),

- antiaritmikler sınıf III (örn; amiodaron, sotalol, dofetilid, ibutilid),

- nöroleptikler (örn; fenotiyazinler, pimozid, sertindol, haloperidol, sultoprid),

- trisiklik antidepresan ilaçlar,

- bazı antimikrobiyaller (sparfloksasin, eritromisin IV, pentamidin, antimalaryallerözellikle halofantrin),

- bazı antihistaminikler (terfenadin, astemizol, mizolastin) ve

- diğerleri (sisaprid, vinkamin IV, bepridil, difemanil).

Bu etki özellikle torsade de pointes gibi yüksek ventriküler aritmi riskine yol açabilir. Bu nedenle bu ilaçlarla tedavi edilen hastalarda MOXİFLEX kontrendikedir (Bkz. Bölüm 4.3.Ko ntrend ikasyonl ar).

Antidiyabetik ilaçlar (örneğin; insülin, gliburid/glibenklamid):

Kinolonlar ve bir antidiyabetik ilacın eşzamanlı uygulandığı hastalarda hiperglisemi ve hipoglisemi gibi kan glukoz değerlerinde bozukluklar bildirilmiş olduğundan, bu ilaçlar ilebirlikte kullanıldığı zaman kan glukoz değerinin dikkatle izlenmesi önerilmektedir.

Aşağıdaki maddeler için, moksifloksasin ile klinik açıdan anlamlı bir etkileşimin söz konusu olmadığı kanıtlanmıştır; atenolol, ranitidin, kalsiyum içeren preparatlar, teofılin, oralkontraseptifler, glibenklamid, itrakonazol, digoksin, morfin, probenesid. Bu ilaçlar için dozayarlamasına gerek yoktur.

Varfarin:

Varfarin ile birlikte tedavi sırasında, protrombin zamanı ve diğer koagülasyon parametreleri üzerinde hiçbir etkileşim gözlenmemiştir.

INR (Uluslararası Normalize Oran) değişiklikleri:

Antibiyotikler (moksifloksasini de içeren) ile aynı anda antikoagülan alan hastalarda, antikoagülan aktivitenin arttığı vakalar rapor edilmiştir. Bulaşıcı hastalık (ve eşlik eden iltihabidurum), yaş ve hastanın genel durumu risk faktörleridir. Klinik çalışmalarda moksifloksasin vevarfarin arasında bir etkileşim görülmemesine rağmen, INR izlenmeli ve gerekirse oralantikoagülan dozu uygun şekilde ayarlanmalıdır.

Digoksin:

Digoksinin farmakokinetiği moksifloksasin ile ve moksifloksasinin farmakokinetiği digoksin ile anlamlı ölçüde etkilenmemektedir. Sağlıklı gönüllülerde tekrarlı dozlardan sonramoksifloksasin, digoksinin Cmaks’ını kararlı durumda, E AA ve vadi seviyelerinietkilemeksizin yaklaşık %30 oranında arttırmıştır.

Aktif kömür:

İlacın intravenöz olarak uygulanmasından sonra, aktif kömür sistemik ilaç temasını çok az azalttığından (yaklaşık %20), intravenöz doz aşımı durumunda kullanımı sınırlıdır.

4.6 Gebelik ve laktasyon

Genel tavsiye:

Gebelik kategorisi: C

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar / Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon):

Moksifloksasinin gebe kadınlarda kullanımına ilişkin yeterli veri mevcut değildir.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

). İnsanlara yönelik potansiyel riskbilinmemektedir.

Gebelik dönemi:

Moksifloksasinin gebe kadınlarda güvenli kullanımı saptanmamıştır. Geri dönüşümlü eklem hasarları kinolon alan çocuklarda görülmüştür, ancak bu etki ilaca maruz kalan fetuslardagörülür şeklinde rap orl anmam ıştır. Hayvan deneyleri üreme toksisitesi olduğunu göstermiştir.İnsanlar için potansiyel riskleri bilinmemektedir. Dolayısıyla MOXİFLEX’in hamileliksırasında kullanımı kontrendikedir.

Laktasyon dönemi:

Diğer kinolonlarda olduğu gibi, moksifloksasinin de immatüre hayvanların ağırlık taşıyıcı eklemlerinin kıkırdağında lezyonlara neden olduğu gösterilmiştir. Klinik öncesi bulgular, azmiktarda moksifloksasinin insan sütünde salgılanabileceğim göstermektedir. Emziren kadınlarailişkin herhangi bir veri mevcut değildir. Bu nedenle, MOXİFLEX’in emziren kadınlardakullanımı kontrendikedir.

Üreme yeteneği / Fertilite:

Sıçan, tavsan ve maymunlarda yapılan üreme araştırmaları, moksifloksasinin plasentadan geçtiğini göstermektedir. Sıçanlarda (oral ve i.v.) ve maymunlarda (oral) gerçekleştirilenaraştırmalar, moksifloksasin uygulamasından sonra teratojenite ya da fertilite bozukluğunailişkin herhangi bir bulgu ortaya koymamıştır. 20 mg/kg intravenöz doz ile tedavi edilentavşanlarda iskelet malformasyonu gözlenmiştir. Bu çalışmanın sonuçları kinolonların iskeletgelişimi üzerindeki etkileri ile tutarlıdır. Maymun ve tavşanlarda, insan terapötikkonsantrasyonlarında, düşük insidansında bir artış saptanmıştır. Sıçanlarda, insan terapötik dozaralığındaki plazma konsantrasyonları ile mg/kg bazında önerilen maksimum dozun 63 katıolan dozlarda fetüs ağırlığında azalma, prenatal kayıpta artış, gebelik süresinde hafif bir artış vebazı erkek ve dişi yavruların spontan aktivitesinde artış gözlenmiştir.

4.7 Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

Moksifloksasinin de aralarında bulunduğu florokinolon grubu antibiyotikler, MSS reaksiyonlarına bağlı olarak hastaların araç ya da makine kullanma becerilerinde düşüşe ve gözhastalıklarına neden olabilirler (Bkz. Bölüm 4.8. İstenmeyen etkiler)

4.8 İstenmeyen etkiler

400 mg moksifloksasin (oral ve ardışık [i.v./oral] / sadece i.v. uygulama) ile yapılan tüm klinik araştırmalara dayanan ve CIOMS III sıklık kategorileri ile sınıflandırılan (n = 4.583’üardışık/intravenöz tedavi çalışmasında olan toplam n = 17.951; statü: Mayıs 2010) advers ilaçreaksiyonları aşağıda sıralanmıştır. “Yaygın” başlığı altında listelenen advers ilaçreaksiyonlarının, bulantı ve diyare hariç görülme sıklıkları %3’ün altındadır.

Pazaralama sonrası raporlardan derlenen advers ilaç reaksiyonları (Mayıs 2010) italik olarak yazılmıştır.

Her bir sıklık grubundaki advers reaksiyonlar ciddiyetlerine göre azalacak şekilde sıralanmıştır. Sıklıklar aşağıdaki şekilde tanımlanmıştır:

Çok yaygın (>1/10); yaygın (>1/100 ila <1/10); yaygın olmayan (>1/1.000 ila <1/100); seyrek (>1/10.000 ila <1/1.000); çok seyrek (<1/10.000), bilinmiyor (eldeki verilerden hareketletahmin edilemiyor).

Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar

Mıkotik süperenfeksiyonlar

Yaygın:

Kan ve lenf sistemi hastalıkları

Yaygın olmayan: Anemi, lökopeni(ler), nötropeni, trombositopeni, trombositemi, protrombin zamanında uzama / INR artışı

Seyrek: Anormal tromboplastin seviyesi

Çok seyrek: Protrombin seviyesinde artış / INR azalması, anormal protrombin seviyesi/

anormal INR

Bağışıklık sistemi hastalıkları

Yaygın olmayan: Alerjik reaksiyonlar, kaşıntı, döküntü, ürtiker, kanda eozinofıli

Seyrek: Anafılaktik / anafılaktoid reaksiyonlar, alerjik ödem/anjiödem (potansiyel

olarak hayatı tehdit edici larenjiyal ödem dahil)

Çok seyrek: Anafılaktik / anafılaktoid şok (potansiyel olarak hayatı tehdit edici)

Metabolizma ve beslenme hastalıkları

Yaygın olmayan: Hiperlipidemi

Seyrek: Hiperglisemi, hiperürisemi

Psikiyatrik hastalıklar

Yaygın olmayan: Anksiyete reaksiyonları, psikomotor hiperaktivite / ajitasyon

Seyrek: Duygusal kararsızlık, depresyon (çok ender durumlarda intihar fikri /

düşüncesi ya da intihar girişimi gibi potansiyel olarak kendine zarar verme ile sonuçlanabilecek),halüsinasyonlar

Çok seyrek: Kişinin gerçeklerden uzaklaşması, psikotik reaksiyonlar (intihar fikri /

düşüncesi ya da intihar girişimi gibi potansiyel olarak kendine zarar verme ile sonuçlanabilecek)

Sinir sistemi hastalıkları

Yaygın: Baş ağrısı, baş dönmesi

Yaygın olmayan: Parestezi/Disestezi, tat bozuklukları (çok nadir vakalarda tat alma hissinin kaybı da dahil), konfüzyon ve oryantasyon bozukluğu, uyku bozuklukları,titreme, vertigo, uyku hali

Seyrek: Hipoestezi, koku bozuklukları (koku alma hissinin kaybı da dahil), anormal

rüyalar, koordinasyon bozukluğu (Özellikle baş dönmesi veya vertigodan kaynaklanan yürüyüş bozuklukları dahil; çok nadir bazı vakalardayaralanmaya neden olabilecek düşmelere yol açabilir-özellikle yaşlılarda),çeşitli klinik görünümlerde nöbetler (grand mal konvülsiyonlar da dahil),dikkat bozukluğu, konuşma bozuklukları, amnezi, periferik nöropati vepolinöropati

Çok seyrek:

Hiperestezi

Göz hastalıkları

Yaygın olmayan: Görsel bozukluklar (özellikle MSS reaksiyonları esnasında)

Çok seyrek: Geçici görme kaybı (özellikle MSS reaksiyonları esnasında)

Kulak ve iç kulak hastalıkları

Seyrek: Kulak çınlaması, sağırlık da dahil olmak üzere duyma bozuklukları

(genellikle geri dönüşlüdür)

Kardiyak ve vasküler hastalıklar

Yaygın: Hipokalemili hastalarda QT uzaması

Yaygın olmayan: QT uzaması, palpitasyon, tasikardi, vazodilatasyon

Seyrek: Ventriküler taşiaritmiler, senkop, hipertansiyon, hipotansiyon

Çok seyrek: Spesifik olmayan aritmiler, Torsade de Pointes*, Kardiyak arrest*

(*özellikle klinik olarak anlamlı bradikardi veya akut miyokard iskemisi gibi altta yatan ciddi proaritmik durumları olan hastalarda)

Solunum, göğüs ve mediastinal hastalıklar

Yaygın olmayan: Dispne (astımla ilgili durumlar dahil)

Gastrointestinal hastalıklar

Yaygın: Bulantı, kusma, gastrointestinal ve abdominal ağrılar, diyare

Yaygın olmayan: İştah ve yemek yemenin azalması, konstipasyon, dispepsi, gaz şişkinliği, gastroenterit (erozif gastroenterit hariç), amilaz artışı

Seyrek: Disfaji, stomatit, antibiyotik ilişkili kolit (çok nadir vakalarda hayatı tehdit

eden komplikasyonlar eşliğinde)

Hepatobiliyer hastalıklar

Yaygın: Transaminazlarda artış

Yaygın olmayan: Hepatik fonksiyon bozukluğu (LDH artışı dahil), bilirubin artışı, gamma-glutamil-transferaz artışı, kanda alkali fosfataz artışı

Seyrek: Sarılık, hepatit (ağırlıklı olarak kolestatik)

Çok seyrek: Hayati tehlike arz eden karaciğer yetmezliğine sebep olabilecek fulminan

hepatit (ölümcül vakalar dahil)

Deri ve derialtı dokusu hastalıkları

Yaygın olmayan: Kaşıntı, döküntü, ürtiker, ciltte kuruma

Çok seyrek: Stevens-Johnson-Sendromu veya toksik epidermal nekroliz (hayati tehlikeye

sebep olabilecek) gibi büllöz deri reaksiyonları

Kas-iskelet bozuklukları, bağ dokusu ve kemik hastalıkları

Yaygın olmayan: Artralji, miyalji

Seyrek: Tendinit, kas tonusunda artış ve kramp, kas güçsüzlüğü

Çok seyrek: Tendon rüptürü,artrit, yürüyüş bozukluğu (kas, tendon veya eklem

semptomlarından kaynaklanan), Myasthenia gravis şiddetlenmesi

Böbrek ve idrar yolu hastalıkları

Yaygın olmayan: Dehidrasyon (diyare ya da sıvı alımında azalma sonucunda)

Seyrek: Böbrek bozukluğu, böbrek yetmezliği (özellikle önceden böbrek bozukluğu

olan yaşlılarda dehidrasyon sonucunda)

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar

Yaygın: Enjeksiyon ve infıizyon yeri reaksiyonları

Yaygın olmayan: Hasta hissetme, spesifik olmayan ağrı, terleme,infuzyonyerinde(trombo-)

flebit

Seyrek: Ödem

Aşağıdaki istenmeyen etkiler İv/oral ardışık tedavi gören hastaların alt grubunda daha sık görülmektedir:

Yaygın: Gama-glutamil transferaz artışı

Yaygın olmayan: Ventriküler taşiaritmiler, hipotansiyon, ödem,antibiyotikilişkilikolit(çok

nadir vakalarda hayatı tehdit eden komplikasyonlar eşliğinde), çeşitli klinik görünümlerde nöbetler (grand mal konvülsiyonlar da dahil),halüsinasyonlar, böbrek bozukluğu ve böbrek yetmezliği (özellikle öncedenböbrek bozukluğu olan yaşlılarda dehidrasyon sonucunda).

Diğer florokino 1 onlar ile tedaviyi takiben çok seyrek olarak görülebilen, moksifloksasin ile tedavi sırasında da meydana gelme olasılığı olan aşağıdaki yan etkiler rapor edilmiştir: geçicigörme kaybı, hipernatremi, hiperkalsemi, hemoliz, rabdomiyoliz, ışığa duyarlılık reaksiyonları.

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesineolanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu TürkiyeFarmakovijilans Merkezi (TÜFAM)’ne bildirilmesi gerekmektedir (www.titck.gov.tr: e-posta:tufam@titck.gov.tr: tel: O 800 314 00 08; faks: 0 312 218 35 99).

4.9. Doz aşımı ve tedavisi

Doz aşımına ilişkin yalnızca sınırlı veri mevcuttur. Sağlıklı gönüllülere, herhangi bir anlamlı istenmeyen etki görülmeksizin, 10 gün süreyle 1200 mg’a varan tek dozlar ve 600 mgTıktekrarlı moksifloksasin dozları uygulanmıştır. Doz aşımı durumunda, EKG ölçümleriylebirlikte, hastanın klinik durumunun gerektirdiği uygun destekleyici tedavinin uygulanmasıönerilmektedir.

5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Kinolon antibakteriyeller, florokinolonlar ATC kodu: J01MA14Etki mekanizması

Moksifloksasin, geniş spektrumlu ve bakterisid aktiviteye sahip, 8-metoksi-fluorokinolon türevi bir antibiyotiktir. Moksifloksasin, geniş bir aralıkta yer alan gram-pozitif ve gram-negatiforganizmalar, anaeroblar, aside dirençli bakteriler ve Chlamydia spp., Mycopiasma spp.veLegionella spp.gibi atipik organizmalara karşı in-vitroaktiviteye sahiptir.

Bakterisid etkisi topoizomeraz II ve IV’ün aktivitesini inhibe etmesi sonucu görülür. Topoizomerazlar, DNA topolojisini kontrol eden ve DNA replikasyonu, onarımı vetranskripsiyonuna yardım eden çok önemli enzimlerdir.

Moksifloksasin, konsantrasyona bağlı bakterisid etkinlik göstermektedir. Minimum bakterisid konsantrasyonlar genellikle minimum inhibe edici konsantrasyonlar ile benzerdir.Moksifloksasin B-laktam ve makrolide dirençli bakterilere karşı etkilidir. Hayvan enfeksiyonmodellerinde gerçekleştirilen araştırmalar, yüksek in-vivo aktivitesini kanıtlamıştır.

Direnç

Penisilinler, sefalosporinler, aminoglikozidler, makrolidler ve tetrasiklinleri inaktive eden direnç mekanizmaları moksifloksasinin antibakteriy el aktivitesini etkilememektedir.Moksifloksasin ile bu ajanlar arasında çapraz direnç yoktur. Plazmid kaynaklı direnç bugünedeğin gözlenmemiştir.

C-8’deki metoksi grubu C~8’deki hidrojen grubuna kıyasla, gram (+) bakterilerdeki dirençli mutantlara karşı aktivite artışına ve bu mikroorganizmaların daha düşük oranda selekteedilmesine katkıda bulunmaktadır. C-7’ye bağlı olan büyük bisikloamin sübstitüentinin varlığı,florokinolon direncinin bir mekanizması olan aktif dışarı akışı önler.

in-vitro araştırmalar, moksifloksasine karşı direncin çok aşamalı mutasyonlarla, yavaşça geliştiğini göstermiştir. Genel direnç sıklığının çok düşük olduğu (10"⁷ - İÖ’¹⁰) ortayakonulmuştur. Organizmaların moksifloksasin MIK konsantrasyonları altındaki birkonsantrasyona maruz bırakılmaları, moksifloksasinin MIK değerlerinde yalnızca küçük birartış göstermiştir.

Kinolonlar arasında çapraz direnç gözlenmiştir. Ancak, diğer kinolonlara dirençli olan bazı gram-pozitif ve anaerobik organizmalar moksifloksasine duyarlıdır.

İnsanlarda barsak florası üzerindeki etki

Gönüllüler üzerinde yapılan iki araştırmada, oral moksifloksasin doz uygulamasından sonra barsak florasında aşağıdaki değişiklikler görülmüştür: E. coii, Bacilius spp., Bacteroidesvulgatus, Enterococcive Klebsiellaspp.’nin yanı sıra, anaeroblar Bifıdobacterium,

Eubacteriumve Pepiostreptococcusda azalmıştır. Bu değişiklikler iki hafta içinde normale dönmüştür. Clostridium difficiletoksini saptanmamıştır.

in-vitroduyarlılık verileri

*/** Onaylanmış klinik endikasyonlarda duyarlı suşlar üzerinde klinik etkinliği gösterilmiştir.

+ MOXİFLEX metisiline dirençli S. aureus(MRSA) enfeksiyonlarının tedavisinde önerilmez. MRSA’nın etken olduğu veya etken olmasından şüphelenildiği enfeksiyonlarda tedaviye uygunbir antibiyotikle başlanmalıdır.

*/** Onaylanmış klinik endikasyonlarda duyarlı suşlar üzerinde klinik etkinliği gösterilmiştir.

*/** Onaylanmış klinik endikasyonlarda duyarlı suşlar üzerinde klinik etkinliği gösterilmiştir.

*/** Onaylanmış klinik endikasyonlarda duyarlı suşlar üzerinde klinik etkinliği gösterilmiştir.

Edinilmiş direncin sıklığı belirli bazı türler için coğrafi olarak ve zamanla değişebilmektedir. Özellikle ağır enfeksiyonları tedavi ederken, organizmaların dirençleri hakkında yerel bilgigereklidir. Yukarıdaki bilgiler, bir organizmanın moksifloksasine duyarlı olma olasılığınailişkin bir kılavuz olarak verilmektedir.

Tek doz 400 mg moksifloksasinin intravenöz ve oral uygulamalarında, farmakokinetik ve farmakodinamik temsil parametrelerinin karşılaştırması:

Hastane tedavisi gerektiren hastalarda EAA/MIK90 parametrelerinin 125’ten daha büyük ve Cmaks/MIK9o = 8-10 olması, klinik iyileşmenin öngörücüsüdür. Ayaktan tedavi olan hastalarda,bu yedek parametreler genellikle daha küçüktür, örn. E AA /MIK90 > 30-40.

Aşağıdaki tablo, 400 mg moksifloksasinin intravenöz ve oral uygulaması için tek doz verilerinden hesaplanan ilgili farmakokinetik/farmakodinamik yedek parametrelerigöstermektedir:

^L\ ’ — ^a 1 saatlik infıizyon

5.2. Farmakokinetik özellikler

Emilim ve bivovararlanım:

400 mg tek dozun intravenöz olarak bir saatlik infuzyonundan sonra, plazmada oral uygulamaya göre yaklaşık %26 ortalama artışa tekabül eden, 4.1 mg/Elik pikkonsantrasyonlarına ulaşılır. Yaklaşık 39 mg*saat/l olan EAA (Eğri altındaki alan "AUC")değerine göre, ilaca maruz kalma, yaklaşık %91 oranındaki mutlak biyoyararlanıma uygunolarak, oral uygulamadan (35 mg*saat/l) sonraki ilaca maruz kalma ile karşılaştırıldığında çokaz yüksektir.

Tekrarlı intravenöz doz uygulamasını (bir saatlik infüzyon) takiben, kararlı durumda tepe ve vadi plazma konsantrasyonları (günde bir defa 400 mg) sırasıyla 4.1 - 5.9 ve 0.43 - 0.84 mg/1arasındadır. Kararlı durumda, doz uygulama aralığında ilaca maruz kalma, ilk dozdan sonrakideğerden yaklaşık %30 daha fazladır. Bir saatlik infüzyonun sonunda, hastalarda, 4.4 mg/1düzeyinde ortalama kararlı durum konsantrasyonları gözlenmiştir.

Dağılım:

Moksifloksasin ekstravasküler alanlara son derece hızlı bir dağılım göstermektedir. EAA (EAA_norm = 6 kg*saat/l) ile ifade edilen ilaca maruz kalma düzeyi yüksektir; sabit durumdadağılım hacmi (Vss) yaklaşık 2 L/kg’a varır. Tükürükte, plazmadakinden daha yüksek pikkonsantrasyonlara ulaşılabilir. in-vitro ve ex-vivo deneylerde, 0.02 - 2 mg/1 aralığındakiproteine bağlanma oranı, ilacın konsantrasyonundan bağımsız olarak yaklaşık %45’tir.Moksifloksasin esas olarak serum albüminine bağlanmaktadır. Bu değerin düşük olmasındandolayı, yüksek serbest pik konsantrasyonları > 10xMIK görülür.

Moksifloksasin akciğerde (epitel sıvısı, alveolar makrofajlar, biyotik doku), sinüslerde (maksiİler ve etmoid sinüs, nazal polip) ve enflamasyonlu lezyonlarda (blister sıvısı) yüksekkonsantrasyonlara ulaşır; buralarda plazma konsantrasyonlarını aşan konsantrasyonlar oluşur.İnterstisyel vücut sıvılarında (tükrük, intramüsküler, subkutan) yüksek serbest ilaçkonsantrasyonları görülür. Ayrıca, abdominal doku ve sıvılarda ve kadın genital kanalında dayüksek ilaç konsantrasyonları tespit edilmiştir.

400 mg tek dozun intravenöz uygulamasını takiben insan dokularında bulunan pik konsantrasyonları (geometrik ortalama):

Doku KonsantrasyonPlazma oranı

¹ Uygulamadan 10 saat sonra Bağlanmamış konsantrasyon

³ Dozdan sonra 3 saatten 36 saate kadar

⁴ İnfuzyonun sonundaUygulamadan 2 saat sonra

⁶ Uygulamadan 3 saat sonra

Tek doz 400 mg moksifloksasinin her iki uygulama şeklinden sonra, çeşitli hedef dokulardaki pik konsantrasyonları ve bölge plazma konsantrasyon oranları karşılaştırılabilir sonuçlarvermiştir.

Bivotransformasyon:

Moksifloksasin Faz II biyo trans formasyon a uğrar ve değişmemiş ilaç ve bir sülfo-bileşiği (Mİ) ve bir glukuronid (M2) formunda böbrek ve safra/feçes yollarıyla atılır. Mİ ve M2 insanlardailgili tek metabolitler olup, her ikisi de mikrobiyolojik olarak inaktiftir.

Ne in-vitro, ne de faz I klinik çalışmalarında, sitokrom P-450 enzimlerini kapsayan faz I biyotransformasyona uğrayan diğer ilaçlarla herhangi bir metabolik farmakokinetik etkileşimgözlenmemiştir.

Uygulama yolundan bağımsız olarak, Mİ ve M2 metabolitlerinin plazma konsantrasyonları ana ilaçtan daha düşüktür. Preklinik çalışmalarda her iki metabolit de ele alınmış, böyleliklegüvenlilik ve tolerabiliteye yönelik potansiyel etkileşimler ekarte edilmiştir.

Eliminasvon:

Moksifloksasinin eliminasyonu, yaklaşık 12 saatlik bir ortalama terminal yarılanma ömrü ile plazmadan gerçekleşmektedir. 400 mg’lık tek dozu takiben ortalama görünür toplam vücutklerensi 179 - 246 ml/dakika arasında değişmektedir. Renal klerens yaklaşık 24 - 53 ml/dakikaolup, ilacın böbreklerden kısmi tübüler reabsorpsiyonunu düşündürmektedir. Ranİtidin veprobenesid ile birlikte uygulama ilacın renal klerensini değiştirmemiştir.

Ana bileşiğin kütle dengesi ve moksifloksasinin faz II metabolitleri, uygulama yolundan bağımsız olarak, oksidatif metabolizma verileri bulunmaksızın, yaklaşık %96-98Tikreabsorpsiyon göstermektedir. Eliminasyon yollarına göre (renal, renal olmayan, metabolik,metabolik olmayan gibi) kütle dengesinin detaylı incelenmesi ve uygulama yolu aşağıdakitabloda verilmiştir:

400 mg’lık tek dozun reabsorpsiyonu (aritmetik ortalama ± standart sapma (SD))

Doğrusallık / doğrusal olmayan durum:

50 - 1200 mg arasında tek dozdan sonra ve 10 gün süreyle günlük 600 mg’a kadar dozlarda farmakokinetik doğrusaldır.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Etnik gruplar arasında farklılıklar:

Beyaz, Japon, siyah ve diğer etnik gruplarda olası etnik farklılıklar incelenmiştir. Farmakokinetik açıdan klinik olarak anlamlı herhangi bir etnik farklılık saptanamamıştır.

Cinsiyet:

Moksifloksasinin farmakokinetiğinde (E A A ve C_mak_S) erkek ve kadın denekler arasında %33 farklılık vardır. İlacın absorpsiyonu cinsiyetten etkilenmemiştir. EAA and C_maks’daki bufarklılıklar, cinsiyete değil vücut ağırlığındaki farka bağlanmıştır. Bunlar klinik açıdan anlamlıbulunmamıştır.

Karaciğer yetmezliği olan hastalar:

Şimdiye kadar gerçekleştirilmiş olan farmakokinetik çalışmaların temelinde, karaciğer bozukluğu (Child Pugh A, B) olan hastalarda, sağlıklı hastalar ile karşılaştırıldığında herhangibir farklılık olup olmadığını saptamak mümkün değildir. Karaciğer fonksiyon bozukluğu,plazmada maruz kalınan daha yüksek sülfo-bileşiği (Mİ) ile ilişkilendirilirken, maruz kalınanana ilaç sağlıklı gönüllüler ile karşılaştırılabilirdir. Karaciğer fonksiyon bozukluğu olanhastalarda moksifloksasinin klinik kullanım deneyimi yetersizdir.

Böbrek yetmezliği olan hastalar:

Moksifloksasin farmakokinetiği böbrek bozukluğu (kreatinin klerensi < 30ml/dakika/1.73m² dahil) ile ve hemodiyaliz ve sürekli ayakta periton diyalizi gibi kronik diyaliz hastalarındaanlamlı olarak değişmemektedir.

Yaslılar:

Moksifloksasinin farmakokinetiği yaştan etkilenmemektedir.

Pediyatrik hastalar:

Moksifloksasin farmakokinetiği pediyatrik hastalarda araştırılmamıştır.

5.3 Klinik öncesi güvenlilik verileri

Diğer kinolonlarda olduğu gibi, moksifloksasin için de başlıca toksikolojik hedef organlar hematopoetik sistem (köpek ve maymunlarda kemik iliğinin hiposelülaritesi), merkezi sinirsistemi (maymunlarda konvülsiyonlar) ve karaciğer (sıçan, köpek ve maymunlarda yüksekkaraciğer enzimleri, tek hücre nekrozu) olmuştur. Bu değişiklikler sıklıkla, yalnızca yüksekmoksifloksasin dozlarından sonra ya da uzun süren tedaviden sonra görülmüştür.

Köpeklerde yapılan bir lokal tolerabilite çalışmasında, moksifloksasin intravenöz olarak uygulandığında lokal intolerabilite işaretleri görülmemiştir. İntraarteriyel enjeksiyondan sonra,periarteriyel yumuşak dokuyu kapsayan inflamatuvar değişiklikler gözlenmiştir ki bu damoksifloksasinin intraarteriyel olarak uygulanmasından kaçınılması gerektiğinidüşündürmektedir.

Karsinoienite, Mutajenite

Her ne kadar moksifloksasinin karsinojenik potansiyelini belirlemeye yönelik konvansiyonel uzun süreli araştırmalar yapılmamışsa da, ilaç bir dizi in-vitro ve ın-vivo genotoksisite testinetabi tutulmuştur. Ayrıca, sıçanlarda insan karsinogenezi için hızlandırılmış bir biyolojik tayin(başlatma/ilerletme testi) yapılmıştır. Ames testinin 4 suşunda, Çin hamsteri överhücrelerindeki HPRT mutasyon testinde ve sıçan primer hepatositlerindeki UDS testindenegatif sonuçlar elde edilmiştir. Diğer kinolonlarla olduğu gibi, TA 102 ile Ames testi pozitifolmuş ve Çin hamsteri v79 hücrelerindeki in-vitro test yüksek konsantrasyonlarda (300mcg/ml) kromozom anormallikleri göstermiştir. Bununla birlikte, farelerde yapılan in-vivomikronükleus tayini negatif olmuştur. Bir diğer in vivo test, farelerdeki dominant letal testi denegatif olmuştur. Negatif in-vivo sonuçların genotoksisite açısından in-vivo durumu yansıttığısonucuna varılmıştır. Sıçanlarda yapılan bir başlatma/ilerletme testinde herhangi birkarsinojenite kanıtı bulunmamıştır.

Fototoksisite

Moksifloksasin son derece fotostabil olup, çok düşük bir fotogenotoksisite potansiyeline sahiptir. İn-vitro ve hayvan modellerinde moksifloksasinin, fototoksisite ve fotogenotoksisiteindükleme yönüyle, tüm diğer kinolonlardan daha düşük potens gösterdiği düşünülmektedir.Bazı kinolonların ultraviyole ışığa maruz bırakılmış farelere eş zamanlı olarakuygulandıklarında UV-A kaynaklı fotokarsinojenite etkisini arttırdığı gösterilmiştir.Moksifloksasin ile herhangi bir fotokarsinojenite araştırması yapılmamıştır. Fototoksikpotansiyelin bulunmaması, gönüllülerde yapılan bir Faz I araştırmada doğrulanmıştır.

EKG

Yüksek konsantrasyonlarda, moksifloksasin kalbin gecikmiş rektifıye edici potasyum akımını inhibe eder ve dolayısıyla QT aralığının uzamasına yol açabilir. Köpeklerde >16 mg/1 plazmakonsantrasyonlarına yol açan > 90 mg/kg’hk oral dozlar kullanılarak yapılan toksikolojiaraştırmalarında QT uzamaları saptanmış ancak aritmi saptanmamıştır. Ancak insan dozunun50 kat üzerinde (> 300 mg/kg) olan ve > 200 mg/Tlik plazma konsantrasyonlarına (intravenözuygulamadan sonra terapötik düzeyin 30 katından fazla) yol açan çok yüksek kümülatifintravenöz uygulamadan sonra geri dönüşümlü, ölümcül olmayan ventrikül aritmilerigörülmüştür.

Okülotoksisite

Sıçanlarda ve maymunlarda yapılan toksisite çalışmalarında (6 aya kadar tekrarlı dozlar ile) okülotoksık riske ilişkin herhangi bir belirti görülmemiştir. Köpeklerde, >20 mg/1 plazmakonsantrasyonları oluşturan yüksek dozlarda (> 60 mg/kg) elektroretinogramda değişiklikler veizole vakalarda retinanın atrofısi görülmüştür.

Artro toksisite

Kinolonların immatür hayvanlarda majör diartoidal eklemlerin kıkırdağında lezyonlara neden olduğu bilinmektedir. Moksifloksasinin juvenil köpeklerde eklem toksisitesine neden olan endüşük dozu, mg/kg bazında, önerilen maksimum terapötik dozun dört katı (400 mg/50 kg kişi)ve plazma konsantrasyonları Önerilen terapötik dozdakinden iki ila üç kat daha yüksekbulunmuştur.

Üreme toksi sitesi

Sıçan, tavşan ve maymunlarda yapılan üreme araştırmaları, moksifloksasinin plasentadan geçtiğini göstermektedir. Sıçanlarda (oral ve i.v.) ve maymunlarda (oral) gerçekleştirilenaraştırmalar, moksifloksasin uygulamasından sonra teratojenite ya da fertikte bozukluğunailişkin herhangi bir bulgu ortaya koymamıştır. 20 mg/kg intravenöz doz ile tedavi edilentavşanlarda iskelet malformasyonu gözlenmiştir. Bu çalışmanın sonuçları kinolonların iskeletgelişimi üzerindeki etkileri ile tutarlıdır (bkz. bölüm 4.6 Gebelik ve laktasyon). Maymun vetavşanlarda, insan terapötik konsantrasyonlarında, düşük insidansında bir artış saptanmıştır.Sıçanlarda, insan terapötik doz aralığındaki plazma konsantrasyonları ile mg/kg bazındaönerilen maksimum dozun 63 katı olan dozlarda fetüs ağırlığında azalma, prenatal kayıpta artış,gebelik süresinde hafif bir artış ve bazı erkek ve dişi yavruların spontan aktivitesinde artışgözlenmiştir.