5.   FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Naproksen için;

Farmakoterapötik grup: Antiinflamatuvarlar ve Antiromatik Ürünler ATC kodu: M01AE02

Naproksen antiinflamatuvar ve analjezik aktiviteye sahip nonsteroidal bir antiinflamatuvardır. Diğer nonsteroidal analjezik antiinflamatuvar ilaçlar gibi Naproksen prostaglandinlerin oluşmasını katalize eden siklooksijenaz (COX-l ve COX-2) enzimlerini dolayısıyla prostaglandin sentezini inhibe ederek etki gösterir.

Naproksen bir santral sinir sistemi depresam değildir ve metabolizma enzimlerini aktive etmez.

Lansoprazol için;

Farmakoterapötik grup: Proton pompa inhibitörü ATC Kodu: A02BC03

5.2. Farmakokinetik özellikler

Genel özellikler

Naproksen için;

Emilim:

Napro-PAC içeriğindeki naproksen ağız yoluyla alındıktan sonra gastrointestinal kanaldan süratle ve tam olarak emilir. Doruk plazma düzeyine 2-4 saatte ulaşır ve normalde 4-5 dozdan sonra bu doruk düzey devamlı sabit hale gelir. Doruk plazma konsantrasyonuna ulaşım süresi besinlerle birlikte alımında uzayabilir. Tek doz olarak verilen naproksen ile doruk plazma düzeyine aç kamına verildiğinde 4 saatte besinle birlikte verildiğinde yaklaşık 12 saatte ulaşılmaktadır.

Dağılım:

Ortalama biyolojik yarı ömrü yaklaşık 13 saattir ve tedavi dozlarında % 99Man fazlası plazma proteinlerine bağlanır.

B ivotransformas yon:

Naproksen karaciğerde yaygm biçimde 6-0 dezmetil Naproksen’e metabolize olur. Eliminasyon:

Verilen dozun yaklaşık % 95’i Naproksen 6-0 dezmetil Naproksen veya konjugatlan şeklinde idrarla atılır. Atılım oranı, ilacın plazmadan kaybolma oranına aynen uymaktadır.

Doğrusallık/doğrusal olmayan durum:

Bildirilmemiştir.

Hastalardaki karakteristik özellikler:

Yaslılar:

Naproksen’in total plazma konsantrasyonu değişmemesine rağmen, yaşlılarda naproksen’in yalmzca bağlanmamış kısmı artmaktadır. Fakat bağlanmamış kısım total naproksen konsantrasyonun % T inden daha azdır. Serbest naproksen konsantrasyonun artışı, yaşlılarda yan etkilerde artışa yol açabilir.

Karaciğer yetmezliği:

Karaciğer yetmezliği olan hastalarda Naproksen farmakokinetiği tespit edilmemiştir.

Böbrek yetmezliği:

Böbrek yetmezliği olan hastalarda Naproksen’in farmakokinetik özellikleri tespit edilmemiştir. Naproksen verilince metabolit ve konjugatları primer olarak böbrekten atılır, renal yetmezliğin varlığında Naproksen metabolitlerinin birikme potansiyeli mevcuttur. Ciddi renal yetmezliği olan hastalarda Naproksen’in eliminasyonu azalır. Orta ve ciddi renal yetersizliği olan hastalarda (kreatinin klerensi 30 ml/dakikadan az olan) Naproksen içeren ürünlerin kullanılması önerilmemektedir.

Lansoprazol için;

Genel Özellikler

Emilim:

Lansoprazol kapsüller, lansoprazolün enterik kaplı granül formülasyonlannı içermektedir. Lansoprazol emilimi yalnızca granüller mideyi terk ettikten sonra başlamaktadır. Lansoprazol İyi absorbe edilir, yaklaşık %81 mutlak biyoyararlanım oranı mevcuttur. Emilimi hızlıdır, ortalama plazma doruk değerleri ilacın alımından yaklaşık 1.5 saat sonra gözlenmektedir. İlacın aç kamına alınması önemlidir zira yemekler ile beraber alındığında serum düzeyi %50 civarında düşmekte ve maksimum konsantrasyona ulaşımda 3,7 saat’e varan gecikmeler olmaktadır. 15 mg. lik doz sonrası yaklaşık C max değeri 1.059 mg/ml’dir.

Dağılım:

Lansoprazol’ün görünür dağılım hacmi yaklaşık olarak 0,39 L/kg’ dir. Temel olarak ekstraselüler sıvı içerisinde dağılır. Lansoprazol’ün serum proteinlerine, primer olarak albumine bağlanma oranı yaklaşık %98’ dir.

Biyotransformasyon:

Lansoprazol karaciğer sitokrom P450 (CYP) sistemi ile geniş ölçüde metabolize edilir. Ana metabolik yol CYP2C19 ile olmakta ve aktif sülfonamid metabolitlerine dönüşüm gerçekleşmektedir. Plazmada, ölçülebilir miktarda iki metabolit tanımlanmıştır (lansoprazolün hidroksiİlenmiş sülfınil ile sülfon türevleri).

Eliminasyon:

Lansoprazol metabolitlerinin antisekretuvar etkileri ya düşüktür ya da bulunmamaktadır. Renal klerens ortalama 517 mL/min ve renal atılım %14-25 civarındadır. %V den daha azı idrarla değişmemiş ilaç şeklinde atılır. Verilen dozun yaklaşık 2/3’ü gayta ile 1/3’ü idrarla atılmaktadır. Lansoprazolün plazma eliminasyon yarı-ömrü gastrik asit sekresyonunu baskılama süresini yansıtmamaktadır. Bu bağlamda plazma eliminasyon yan ömrü 2 saatten daha kısa olmasına rağmen asit baskılayıcı etkisi 24 saatten fazla süreyle devam etmektedir.

Doğrusallık / Doğrusal Olmayan Durum:

Yeterli veri yoktur.

Hastalardaki karakteristik özellikler:

Geriyatrik:

Yaşlılarda ürünün klerensi azalmaktadır ve eliminasyon yarı ömrü %50-100 civarlarında artış gösterebilmektedir. Pik plazma seviyesi ise değişmemektedir.

Böbrek Yetmezliği:

Şiddetli böbrek yetmezliği olan hastalarda plazma protein bağlama düzeyi, 60 mg lansoprazol uygulamasının ardından %1.0 -1.5 oranında düşüş göstermektedir. Böbrek yetmezliği olan hastalarda eliminasyon yan-ömrü kısalmıştır, toplam EAA düzeyi (serbest ve bağlı olmak üzere) düşmüştür. Buna karşın plazmadaki serbest lansoprazolle ilişkili EAA, böbrek yetmezliğinin derecesiyle İlintili değildir; Cmax ile Tmax sağlıklı bireylerde elde edilenlerden farklılık göstermemektedir.

Karaciğer Yetmezliği:

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Naproksen için:

Karsinojenite

Naproksen, Sprague-Dawley farelerine yiyecekler ile beraber 24 aylık bir dönemde
8, 16 ve 24 mg/kg/gün dozlarında uygulanmıştır. Naproksen, radar’da karsinojenik görülmemiştir.

Mutajenite

Salmonella typhimurium (5 hücre serisi), Sachromyces cerevisisae (1 hücre serisi) suşlarında ve fare lenfoma testlerinde mutajenite gözlenmemiştir.

Fertilite

Oral olarak 30 mg/kg/gün dozunda erkek ve 20 mg/kg/gün dozunda dişi ratlara uygulama sonrası naproksen gebeliği etkilememiştir.

Teratojenite

Ratlarda ve tavşanlarda organogenezis safhasında oral olarak 20 mg/kg/gün dozunda uygulama Naproksen için teratojenik değildir.

Diğer

Perinatal/Postnatal Üreme

Hamile ve 3. Trimestrdeki ratlara 2, 10 ve 20 mg/kg/gün dozundaki oral Naproksen uygulaması zorlu doğum ile sonuçlanmıştır. Bu, bu çeşit bileşimlerin bilinen bir etkisidir ve hamile radarda aspirin ve indometazin ile de gösterilmiştir.

Akut oral toksisite LD50: 248 mg/kg (radarda)

Oral LD50 :500 mg/kg (radarda)

Oral LD50 :120Ü mg/kg ( farelerde)

Oral LD50 :4000 mg/kg (hamster)

Oral LD50 > 1000 mg/kg (köpeklerde)

Hayvan çalışmalarında, fetal hasar oluşumuna ilişkin kanıtlar mevcuttur ancak insanlarda bu şekilde bulgular kesin değildir.

Enterokromofin benzeri etki (ECL) yaratan hücre hiperplazisi ve gastrik karsinoid tümör hayvan deneylerinde gözlenmiştir. Ancak insanlarda yapılan gastrik biyopsi örneklerinde buna ait bulgulara rastlanmamıştır.

Sprague-Dawley ratlannda retinal atrofıye rastlanmış ancak bu olay fare, köpek, maymun ve insanlarda gözlenmemiştir.

Geleneksel güvenlilik farmakolojisi, tekrarlanan doz toksisitesi, genotoksisite, karsinojenik potansiyel ve üreme toksisitesi çalışmalarına dayalı olan insanlara yönelik özel bir tehlike ortaya koymamaktadır.