5.   FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Vinka alkaloitleri ve analogları ATC Kodu: L01C A04

Vinorelbin vinka alkaloitleri ailesinden bir antineoplastik ilaç olmakla birlikte, diğer tüm vinka alkaloitlerinden farklı olarak vinorelbinin katarantin kısmı yapısal olarak değiştirilmiştir. Etkisini, moleküler düzeyde, hücrenin mikrotübül aygıtında dinamik tübülin dengesi üzerinde gösterir. Tübülin polimerizasyonunu inhibe eder ve tercihen mitotik mikrotübüllere bağlanır, aksonal mikrotübülleri yalnızca yüksek konsantrasyonlarda etkiler. Tübülin spiralizasyonunu indüksiyonu vinkristine göre daha azdır.

5.2. Farmakokinetik özellikler

Emilim:

Farmasötik formu ve uygulama yeri açısından ilaç direkt kana karışır. Dağılım:

Kararlı durumdaki dağılım hacmi ortalama 21.2 l/kg (7.5-39.71/kg) olup, yaygın doku dağılımı gösterir.

Plazma proteinlerine bağlanması zayıftır (%13.5); vinorelbin kan hücrelerine, özellikle de trombositlere kuvvetli bağlanır (%78).

Vinorelbinin akciğer tarafından alınması önemli düzeydedir; pulmoner cerrahi biyopsiler vinorelbin konsantrasyonunun serum konsantrasyonunun 300 katı olduğunu gösterir. Vinorelbin merkezi sinir sisteminde bulunmaz.

Biyotransformasyon:

Vinorelbin esas olarak karaciğer sitokrom P450’nin CYP 3A4 izoenzimi tarafından metabolize edilir. Tüm metabolitleri tanımlanmış olup, muhtemelen karboksil esteraz ile oluşan kandaki ana metaboliti 4-0-deasetil vinorelbin dışında bu metabolitlerden hiçbiri aktif değildir.

Sülfat ya da glukuronat konjugatı bulunmaz. Eliminasyon:

Vinorelbinin terminal yarı ömrü yaklaşık 40 saattir. Kan klirensi yüksek olup, karaciğer kan akımına yakındır ve ortalama 0.72 l/saat/kg’dır (0.32-1.26 l/saat/kg1).

Böbreklerden atılımı azdır (intravenöz olarak uygulanan dozun <%20) ve çoğunlukla ana bileşik halinde atılır. Safra ile atılım, hem metabolitlerinin hem de tekrar elde edilen temel bileşik olan değişmemiş vinorelbinin esas atılım yoludur.

Özel hasta grupları

Böbrek ve karaciğer yetmezliği:

Böbrek fonksiyon bozukluğunun vinorelbin farmakokinetiği üzerindeki etkileri çalışılmamıştır. Bununla birlikte, böbrek fonksiyonlarının azalması durumunda, renal atılımın düşük düzeyde olması nedeniyle vinorelbin dozunun azaltılması gerekli değildir.

Vinorelbin farmakokinetiği üzerinde karaciğer yetmezliğinin etkisini araştıran ilk çalışma bildirilmiştir. Bu çalışma meme kanseri olup karaciğer metastazı bulunan hastalarda yürütülmüş ve vinorelbinin ortalama klirensinde değişim yalnızca karaciğerin tutulma oranı %75 üzerinde olduğunda saptanmıştır. Karaciğer işlev bozukluğu olan kanser hastalarında bir Faz I farmakokinetik doz ayarlama çalışması yürütülmüştür: orta derecede yetmezliği olan (Bilirubin <2 x UNL ve Transaminazlar <5 x UNL) 6 hasta 25 mg/m2 ve ciddi karaciğer yetmezliği olan (Bilirubin > 2 x UNL ve/veya Transaminazlar > 5 x UNL) 8 hasta 20 mg/m2 doza dek tedavi edilmiştir. Bu iki hasta alt grubunda ortalama toplam klirens normal hepatik işlevleri olan hastalarla benzer bulunmuştur. Bu nedenle vinorelbin farmakokinetiği orta ve ciddi karaciğer yetmezliği olan hastalarda değişmez. Bununla birlikte, önlem olarak ciddi karaciğer yetmezliği olan hastalarda dozun 20 mg/m2 ’ye düşürülmesi ve hematolojik parametrelerin yakın izlemi önerilir (bkz bölüm 4.4 ve 5.2).

Yaşlı hastalar :

NSCLC hastası yaşlılarda (>70 yaş) yürütülen oral vinorelbin çalışmasında yaşın vinorelbinin farmakokinetiği üzerinde bir etkisi olmadığı gösterilmiştir. Bununla birlikte, yaşlı hastalar duyarlı olduğundan NAVELBINE dozu artırılırken dikkatli olunmalıdır.

Farmakokinetik/Farmakodinamik ilişkisi

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Vinorelbin kromozom hasarına yol açmıştır, fakat Ames testinde mutajenik bulunmamıştır. Vinorelbinin insanda mutajenik etkilere sebep olabileceği düşünülmektedir (anöploidi ve poliploidi indüksiyonu).

Vinorelbin, hayvanlarda yapılan üreme çalışmalarında, embriyo-feto-letal ve teratojenik bulunmuştur.

Tolere edilebilen en yüksek dozda vinorelbin alan köpeklerde, hemodinamik etkilere rastlanmamıştır; test edilen diğer vinka alkaloitlerinde olduğu gibi, yalnızca bazı minör ve anlamlı olmayan repolarizasyon bozuklukları gözlenmiştir.

39 hafta süreyle tekrarlayan dozlarda vinorelbin alan memelilerde kardiyovasküler sistem üzerinde herhangi bir etki gözlenmemiştir.