5.FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grubu: Hematopoietik büyüme faktörü/ Sitokinler ATC kodu: L03AA13 Etki mekanizması

İnsan granülosit koloni stimülan faktörü (G-CSF) kemik iliğinde nötrofıl oluşumu ve salıverilmesini düzenleyen bir glikoproteindir. Pegfilgrastim rekombinant G-CSF’nin (r-metHuG-CSF) tek 20 kDa polietilen glikol (PEG) moleküllü kovalent bileşiğidir. Pegfilgrastim azalmış renal klerens nedeniyle fılgrastimin uzun etki süreli bir formudur.

Lökosit sayımındaki artış (Lökositoz), pegfilgrastim uygulamasının beklenen bir sonucudur. Doğrudan lökositozla ilişkilendirilebilecek bir advers olay bildirilmemiştir. Lökosit sayımındaki artış geçicidir ve pegfılgrastimin farmakodinamik etkileriyle tutarlıdır.

Pegfilgrastim ve fılgrastimin, monositler ve/veya lenfositlerde minör yükselmelerle birlikte periferik kan nötrofıl sayılarında 24 saat içinde belirgin bir artışa neden olan, aynı etki tarzına sahip oldukları gösterilmiştir. Kemotaktik ve fagositik fonksiyon testleri ile gösterildiği üzere, pegfılgrastime yanıt olarak üretilen nötrofıller, fılgrastime benzer şekilde normal veya artmış fonksiyon göstermektedir. Diğer hematopoietik büyüme faktörleri ile olduğu gibi, G-CSF’nin insan endotelyel hücreleri üzerine in vitro stimülan özellikleri gösterilmiştir.

Doksorubisin ve dosetakselden oluşan miyelosupresif kemoterapi uygulanmakta olan yüksek riskli evre II-IV meme kanserli hastalarda gerçekleştirilen iki randomize, çift-kör pivotal çalışmada her kür başına tek doz olarak pegfilgrastim kullanılması, günlük fılgrastim uygulamaları (Ortanca değeri olarak 11 günlük uygulama) ile gözlenene benzer şekilde, nötropeni süresini ve febril nötropeni görülme sıklığını düşürmüştür. Büyüme faktörü desteği verilmediğinde, bu rejimin ortalama 5 ile 7 gün arasında evre 4 nötropeni süresine ve % 30-40 febril nötropeni görülme sıklığına neden olduğu bildirilmiştir.

6 mg sabit doz pegfilgrastim kullanılan ilk çalışmada (n= 157), evre 4 nötropeni ortalama süresi pegfilgrastim grubunda 1.8 gün olurken, fılgrastim grubunda 1.6 gün olmuştur (Fark

0.23 gün, %95 GA -0.15, 0.63). Tüm çalışma boyunca febril nötropeni oranı pegfılgrastimle tedavi edilen hastalarda % 13 olurken, fılgrastimle tedavi edilen hastalarda % 20 olmuştur (Fark - %7, %95 GA -%19, %5).

Vücut ağırlığına göre ayarlanmış (100 mikrogram/kg) doz kullanılan ikinci bir çalışmada (n= 310), evre 4 nötropeni ortalama süresi pegfilgrastim grubunda 1.7 gün, fılgrastim grubunda 1.8 gün olmuştur (Fark 0.03 gün, %95 GA -0.36, 0.30). Genel febril nötropeni oranı pegfılgrastimle tedavi edilen hastalarda % 9 ve fılgrastimle tedavi edilen hastalarda % 18 olmuştur (fark - %9, %95 GA -%16.8, -%1.1).

Plasebo kontrollü bir çalışmada pegfılgrastimin febril nötropeni sıklığı üzerindeki etkisi, %10-20’lik bir febril nötropeni oranıyla ilişkili olduğu bildirilen bir kemoterapi rejiminin (4 kür boyunca her 3 haftada bir 100mg/m2 dosetaksel) uygulanmasından sonra değerlendirilmiştir. Bu çalışmada 928 hasta her siklusta kemoterapiden yaklaşık 24 saat (Yani Gün 2’de) sonra tek bir doz pegfilgrastim veya plasebo almak üzere randomize edilmiştir. Febril nötropeni sıklığı, plaseboyla karşılaştırıldığında pegfilgrastim almak üzere randomize edilen hastalarda önemli ölçüde düşüktür (Sırasıyla %17’ye karşılık %1, p<0.001). Febril nötropeni klinik tanısıyla ilişkili hastaneye yatma ve IV anti-infektif kullanımı sıklığı, pegfilgrastim grubunda plasebo grubuyla karşılaştırıldığında önemli ölçüde düşüktür (Sırasıyla %1’e karşılık %14, p<0.001 ve %2’ye karşılık %10, p<0.001).

5.2. Farmakokinetik özellikler

Genel özellikler

Emilim:

Tek bir deri altı pegfilgrastim dozu sonrasında, pegfilgrastim doruk serum konsantrasyonu doz uygulamasının 16 ile 120 saat sonrasında ortaya çıkar.

Dağılım:

Pegfilgrastim serum konsantrasyonları miyelosupresif kemoterapi sonrasındaki nötropeni dönemi boyunca korunur. Pegfilgrastim dağılımı plazma kompartmanı ile sınırlıdır.

Biyotransformasyon:

Veri yoktur.

Eliminasyon:

Pegfilgrastimin eliminasyonu doz açısından non-lineerdir: pegfılgrastimin serum klerensi doz arttıkça düşer. Pegfilgrastim başlıca olarak, yüksek dozlarda doyuma ulaşan, nötrofıl aracılı klerens ile (> %99) atılmaktadır. Kendini-düzenleyici bir klerens mekanizması ile tutarlı olarak, pegfilgrastim serum konsantrasyonu nötrofıl tablosunda düzelmenin ortaya çıkması ile birlikte hızla düşer (Bkz. Şekil 1).

Doğrusallık/ Doğrusal Olmayan Durum:

Pegfılgrastimin eliminasyonu doz açısından non-lineerdir.

Şekil 1. Kemoterapi ile tedavi edilen hastalarda tek 6 mg enjeksiyonu sonrasında ortanca pegfilgrastim serum konsantrasyonu ve mutlak nötrofil sayısı (MNS)
profili

r 100

7 10

7 1

L 0.1

Çalışma Günü

CO

Z

c75

S

t

o

Hastalardaki karakteristik özellikler

Böbrek/Karaciğer yetmezliği:

Nötrofıl aracılı klerens mekanizmasına bağlı olarak, pegfılgrastimin farmakokinetiğinin böbrek veya karaciğer bozukluğu tarafından etkilenmesi beklenmez.

Pediyatrik popülasyon:

NEULASTİM’in güvenliliği ve farmakokinetiği sarkoma hastası olan 37 pediyatrik hastada çalışılmıştır. NEULASTIM’in 100 mikrogram/kg subkutan uygulaması sonrasında elde edilen sistemik maruziyet (EAAo-mf, ortalama ± Standart Sapma) 6-11 yaş grubunda (n=10) 22.0 (±13.1) mikrogram.saat/mL, 12-21 yaş grubunda (n=13) 29.3 (±23.2) mikrogram.saat/mL ve en genç yaş grubunda (0-5 yaş, n=ll) 47.9 (±22.5) mikrogram.saat/mL olmuştur. İlgili yaş gruplarına karşılık gelen terminal yanlanma ömrü sırasıyla 20.2 (±11.3), 21.2 (±16.0) ve 30.1 (±38.2) saat olmuştur. En yaygın advers olay yetişkinlerde olduğu gibi kemik ağrısı olmuştur (Bkz. bölüm 4.8 ve bölüm 4.5).

Geriyatrik popülasyon:

Sınırlı veriler, yaşlı hastalardaki (>65 yaş) pegfilgrastim farmakokinetiğinin erişkinlerdeki ile benzer olduğunu göstermiştir.

Karsinoj eni site:

Belli malign hücrelerin, granülosit koloni uyarıcı faktör (G-CSF) reseptörlerini ifade ettiği gösterilmiştir. Pegfılgrastimin herhangi bir tümör tipi için büyüme faktörü olarak etki etme olasılığı göz ardı edilemez.

Pegfılgrastimin karsinoj enitik potansiyeli uzun süreli hayvan çalışmalarında değerlendirilmemiştir.

Haftada bir 1000 mcg/kg’a (İnsan için önerilen dozdan yaklaşık 23 kat fazla) kadar pegfılgrastimden oluşan subkutan enjeksiyon verilen sıçanlarda yapılan 6 aylık bir toksisite çalışmasında, prekanseröz veya kanseröz lezyon görülmemiştir.

Mutaj eni site:

Mutajenisite çalışmaları yapılmamıştır.

Teratoj eni site:

Subkutan olarak pegfilgrastim verilen gebe sıçanların yavrularında advers etki gözlenmemiştir ancak tavşanlarda pegfılgrastimin düşük subkutan dozlarda embriyo/fetal toksisiteye (Embriyo kaybı) yol açtığı gösterilmiştir. Sıçanlarla yapılan çalışmalarda pegfılgrastimin plasentayı geçebileceği gösterilmiştir. Bu bulguların insanlar açısından ilgisi bilinmemektedir.

Diğer:

Tekrarlayan doz toksisitesiyle ilgili geleneksel çalışmalardan alınan preklinik veriler, lökosit sayımında artışlar, kemik iliğinde miyeloid hiperplazi, ekstramedüler hematopoez ve dalak büyümesi dahil beklenen farmakolojik etkiler göstermiştir.