5.   FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Anti-parkinson grubu ilaçlar, Dopamin reseptör agonistleri, Rotigotin ATC kodu: N04BC09

Etki mekanizması:

Rotigotin, Parkinson hastalığının ve Huzursuz Bacak Sendromunun bulgu ve belirtilerinin tedavisinde kullanılan ergolinik olmayan dopamin agonistidir.

Çeşitli reseptör alt tiplerindeki fonksiyonel aktivitesi ve beyindeki dağılımı ile ilgili olarak, rotigotin; Dı, D4 ve D5 reseptörler üzerinde de etki gösteren bir D2 ve D3 reseptör agonisti olarak tanımlanır.

Dopaminerjik olmayan reseptörler arasında, rotigotin alpha2B’ de antagonizim ve 5HT1A reseptörlerde agonizim gösterir ki bu ayrıca in vivo olarak etkililik profiline de katkı sağlar. Rotigotinin 5HT2B reseptör üzerine aktivitesi yoktur.

Rotigotinin Parkinson hastalığı üzerine yararlı etkisini, beyinde kaudat-putamen D3, D2 ve D1 reseptörlerini aktive ederek gösterdiği düşünülmektedir.

Rotigotinin Huzursuz Bacak Sendromu (HBS) tedavisinde kesin etki mekanizması bilinmemektedir. HBS’nin hafif santral dopaminerjik disfonksiyona bağlı olarak oluştuğu dikkate alındığından, rotigotinin dopamin reseptörleri aracılığıyla etki gösterebileceği düşünülmektedir.

Klinik çalışmalar:

NEUPRO’ nun etkililiği idiyopatik Huzursuz Bacak Sendromu (HBS) olan 1,400 hastanın katıldığı 5 plasebo kontrollü çalışmada değerlendirilmiştir. Etkililik, kontrollü çalışmalarda, 29 haftaya kadar tedavi edilen hastalarda gösterilmiştir. Etki, 6 aylık bir süre boyunca korunmuştur.

Uluslararası HBS Çalışma Grubu Değerlendirme Ölçeği (IRLS) toplam puanında ve Klinik Global İzlenim (CGI) Madde 1 puanında (Hastalığın Şiddeti) başlangıca göre değişiklikler primer etkililik parametreleridir. Her iki primer etkililik parametresi için, plaseboya karşı 1 mg, 2 mg ve 3 mg dozları için istatistiksel açıdan anlamlı farklar gözlenmiştir. Orta ile ağır şiddetli HBS’ u olan hastalarda 6 aylık idame tedavisinin IRLS başlangıç puanı plasebo için 30.7’ den 20.7’ e, NEUPRO için ise 30.2’ den 13.8’ e düzelmiştir. Düzenlenen ortalama fark -6.5 nokta idi (GA%95 -8.7; -4.4, p<0.0001). CGI-I cevap verenlerin oranları (iyi derecede düzelmiş, çok iyi derecede düzelmiş olarak) plasebo ve NEUPRO için sırasıyla %43 ve %67.5’ dur (%24.5 fark GA%95: %14.2; %34.8, p<0.0001).

5.2. Farmakokinetik özellikler

Genel özellikler

Emilim:

Uygulamayı takiben rotigotin, transdermal flasterden sürekli olarak salınır ve deriden emilir. Flaster uygulamasından bir ile iki gün sonra kararlı durum konsantrasyonlarına ulaşılır ve flasterin 24 saat boyunca deri üzerinde kaldığı günde bir kez uygulamayla, stabil düzeyde kalır. Rotigotin plazma konsantrasyonları 1 mg ile 24 mg doz aralığında dozla orantılı olarak artar.

Flaster içindeki aktif maddenin yaklaşık %45’ i 24 saat içinde deriye salınmaktadır. Transdermal uygulamadan sonra mutlak biyoyararlanım yaklaşık %37’ dir.

Flaster uygulama bölgesinin yerinin değiştirilmesi plazma düzeylerinin günden güne değişmesi ile sonuçlanabilir.

Rotigotinin biyoyararlanımındaki farklılıklar %2’ den (lumbar dış kısımlara göre üst kol) %46’ e (uyluğa göre omuz) değişkenlik göstermiştir. Ancak, klinik sonuçlarda geçerli bir etki görülmemektedir.

Dağılım:

Rotigotinin plazma proteinlerine in vitro bağlanması yaklaşık %92’ dir. İnsanlarda görülen dağılım hacmi yaklaşık 84 L/kg’ dır.

Biyotransformasyon:

Rotigotin, büyük oranda karaciğerde metabolize olur. Rotigotin, N-dealkilasyon ile birlikte doğrudan ve sekonder konjugasyon ile metabolize olur. İn vitro sonuçlar, farklı CYP izoformlarının rotigotinin N-dealkilasyonunu katalize edebileceğini göstermiştir. Ana metabolitler, biyolojik olarak inaktif olan N-desalkil-metabolitler yanında ana bileşiğin sülfat ve glukuronid konjugatlarıdır. Metabolitler üzerine bilgi tam değildir.

Eliminasyon:

Rotigotin dozunun yaklaşık %71’ i idrarla ve %23’ ü dışkı ile atılır.

Rotigotinin transdermal uygulamadan sonraki klerensi yaklaşık olarak 10 L/dak’ dır ve toplam eliminasyon yarı ömrü 5 ila 7 saattir. Farmakokinetik profil, yaklaşık 2-3 saatlik bir başlangıç yarılanma ömrü ile bifazik bir eliminasyon gösterir.

Flaster transdermal olarak uygulandığından, gıda ve gastrointestinal koşullardan etkilenmesi beklenemez.

Doğrusallık/doğrusal olmayan durum:

Rotigotin plazma konsantrasyonları 1 mg ile 24 mg doz aralığında dozla orantılı olarak artar.
Hastalardaki karakteristik özellikler:

NEUPRO ile tedavi düşük dozda başlatıldığından ve optimum terapötik etkiyi elde etmek için, klinik toleransa göre, kademeli olarak titre edildiğinden, cinsiyet, ağırlık veya yaşa göre doz ayarlaması yapılmasına gerek yoktur.

Karaciğer/Böbrek yetmezliği:

Orta şiddetli karaciğer yetmezliği veya hafif ila ağır böbrek yetmezliği olan deneklerde rotigotinin plazma düzeylerinde anlamlı artış gözlenmemiştir. NEUPRO, ağır karaciğer yetmezliği olan hastalarda araştırılmamıştır.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Yinelenen doz ve uzun süreli toksisite çalışmalarında, başlıca etkiler dopamin agonisti ile ilişkili farmakodinamik etkiler ve buna bağlı prolaktin salgılanmasında azalma ile ilişkilidir.

Pigmentli sıçan ve maymunlarda, rotigotinin tek doz uygulanmasını takiben melanin içeren dokulara (Örn: gözler) bağlanma görülmüştür, fakat 14 günlük gözlem döneminde yavaşça kaybolmuştur.

Albino sıçanlarda yapılan 3 aylık bir çalışmada, mg/m bazında önerilen maksimum insan dozunun 2.8 katına eşdeğer bir dozda transmisyon mikroskopisi ile retina dejenerasyonu gözlenmiştir. Etkiler dişi sıçanlarda daha belirgindir. Spesifik patolojiyi daha iyi değerlendirmek için ek çalışmalar yapılmamıştır. Toksikoloji çalışmasında kullanılan türlerde yapılan rutin göz histopatolojik değerlendirmesinde retina dejenerasyonu hiçbir türde, hiçbir çalışmada gözlenmemiştir. Bu bulguların insanlarda geçerliliği bilinmemektedir.

Karsinojenisite çalışmasında erkek sıçanlarda Leydig hücreli tümörler ve hiperplazi gelişmiştir. Malign tümörler çoğunlukla orta ve yüksek doz alan dişilerin uterusunda bildirilmiştir. Sıçanlarda yaşam boyu tedavinin ardından görülen bu değişiklikler dopamin agonistlerinin iyi bilinen etkileridir ve insanlarla ilişkili olmadığı yönünde değerlendirilir.

Rotigotinin üreme üzerine etkileri sıçanlarda, tavşanlarda ve farelerde araştırılmıştır. Rotigotin üç türde de teratojenik değildir, fakat sıçanlarda ve farelerde materno-toksik dozlarda embriyotoksiktir. Rotigotin sıçanlarda erkek üretkenliğini etkilememiş fakat özellikle kemirgenlerde prolaktin düzeylerine anlamlı etkileri nedeniyle, sıçanlarda ve farelerde dişilerin doğurganlığını belirgin bir şekilde azaltmıştır.

Farelerde rotigotin Ames testinde gen mutasyonlarını indüklememiştir, ancak metabolik aktivasyon ile in vitro Lenfoma Tayininde etkilerini göstermiştir, metabolik aktivasyon olmadan ise daha zayıf bir etki göstermiştir. Bu mutajenik etki, rotigotinin klastojenik etkisine atfedilebilir. Bu etki in vivo olarak Fare Mikronükleus Testinde ve Sıçan Programlanmamış DNA Sentezi (UDS) testinde doğrulanmamıştır. Azalan bağıl toplam hücre gelişimi ile az çok paralel çalıştığından bileşenin sitotoksik etkisi ile ilişkili olabilir. Bu nedenle, bir tane pozitif in vitro mutajenisite testinin geçerliliği bilinmemektedir.