5.FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Diyabet tedavisinde kullanılan ilaçlar. Hızlı etkililer ile kombine orta etkili insülinler ve analogları, enjektabl.

ATC kodu: A10AD05.

NovoMix 30, % 30 çözünür insülin aspart (hızlı etkili insülin analogu) ve % 70 protamin-kristalize insülin aspartın (orta etkili insülin analogu) bifazik süspansiyonudur.

Etki mekanizması

insülin aspartın kan şekerini düşürücü etkisi, insülinin kas ve yağ hücrelerindeki reseptörlere bağlanarak glukozun hücre içine girişini kolaylaştıracak molekülleri harekete geçirmesi ileortaya çıkar ve eş zamanlı olarak karaciğerden glukoz açığa çıkmasını da inhibe eder.

NovoMix 30, %30 çözünür insülin aspart içeren bir bifazik insülindir. Çözünür insan insülinine göre etki başlangıcı hızlıdır, bu nedenle yemeğe yakın bir zamanda verilebilir (yemeğin ilk 010 dakikası içinde). Kristal fazı (%70) etki profili insan NPH insülinine benzeyen aktif profilesahip protamin-kristalize insülin aspart içermektedir.(Şekil 1)

NovoMix 30’un etkisi subkutan enjeksiyonunu takiben 10-20 dakika içinde başlar. Maksimum etki, enjeksiyondan sonra 1-4 saat içinde elde edilir. Etki süresi 24 saat kadardır.

Şekil 1: Sağlıklı bireylerde NovoMix 30’urı (-) ve bifazik insan insülini 30’un (——) aktivite

profili

Tip 1 ve tip 2 diyabetli hastalarda yapılan 3 aylık bir çalışmada NovoMix 30 bifazik insan insülini 30 ile kıyasla eşit glikolize hemoglobin kontrolü sağlamıştır. Molar bazda insülinaspart insan insülinine eşdeğer etkinliktedir. Bifazik insan insülini 30 ile kıyaslandığında,NovoMix 30’un kahvaltıdan ve akşam yemeğinden önce uygulanması, her iki yemekten(kahvaltı ve akşam yemeği) sonra da yemek sonrası (postprandiyal) kan şekerini düşürmüştür.

Tip 1 ve tip 2 diyabetli hastalarda gerçekleştirilen dokuz çalışmayı içeren bir meta-analizi açlık kan glukozunun NovoMix 30 ile tedavi edilen hastalarda bifazik insan insülini 30’a göre dahayüksek olduğunu göstermiştir.

Bir çalışmada tip 2 diyabetli 341 hasta tek başına ya da metforminle birlikte NovoMix 30 ya da metforminle birlikte sülfonilüre ile tedavi edilmek üzere randomize edilmiştir. 16 haftalıktedavi sonrasında birincil etkinlik değişkeni olan HbAı_c’de metforminle kombine NovoMix 30kullanan hastalar ile metforminle kombine sülfonilüre kullananlar arasında fark olmamıştır. Buçalışmada hastaların %57’sinde başlangıçtaki HbAı_c %9’un üstündeydi; bu hastalardametforminle NovoMix kombinasyonu tedavisi metforminle sülfonilüre kombinasyonuna göreanlamlı oranda daha düşük HbAı_c ile sonuçlandı.

Bir çalışmada oral hipoglisemik ajanlar ile kontrol altına alınamayan tip 2 diyabetli hastalar günde iki kez NovoMix 30 (117 hasta) veya günde bir kez glaıjin (116 hasta) ile tedavi almaküzere randomize edildi. 28 haftalık tedavi sonrasında bölüm 4.2’deki doz rehberi izlendiğindeNovoMix 30 ile ortalama HbAı_c düşüşü %2.8 (başlangıçtaki ortalama HbAı_c = %9.7) oldu.NovoMix 30 ile hastaların %66 ve %42’sinin HbAı_c’si sırasıyla %7 ve %6.5’un altına indi veortalama APG (açlık plazma glukozu) yaklaşık 7 mmol/L azaldı (başlangıç düzeyi olan 14.0mmol/L’ den 7.1 mmol/L’e).

Tip 2 diyabetli hastalarda bir meta analizi toplam noktümal hipoglisemik ataklar ve majör hipoglisemi riskinin bifazik insan insülini 30’a göre daha düşük olduğunu göstermiştir. Günlüktoplam hipoglisemik atak riski, NovoMix 30 ile tedavi edilen hastalarda artmıştır.

Pediyatrik popülasyon

10 ila 18 yaşlan arasında 167 hastada yemek öncesi NovoMix 30 ile yemek öncesi insan insülini/bifazik insan insülini 30 ve gece yatarken uygulanan NPH insülinin postprandiyalglisemik kontrollerini karşılaştıran 16 haftalık bir klinik çalışma yapıldı. Her iki tedavigrubunda da tedavi boyunca ortalama HbAı_c benzer düzeyde kaldı ve NovoMix 30 veyabifazik insan insülini 30 ile görülen hipoglisemi oranları arasında fark yoktu.

Daha küçük (54 hasta) ve daha genç yaştaki (yaş aralığı 6 ila 12) bir popülasyonda yapılan çift-kör, çaprazlamalı (her bir tedavi 12 hafta sürmek üzere) çalışmada NovoMix 30kullananlarda hipoglisemik atakların oranı ve postprandiyal glukoz yükselmelerinin oranıbifazik insan insülini 30 kullananlara kıyasla belirgin biçimde daha düşüktü. Bifazik insaninsülini 30 alan grupta çalışma sonu HbAı_c, NovoMix 30 alan gruba göre belirgin biçimde dahadüşüktü.

5.2. Farmakokinetik özellikler

Genel özellikler

Çözünür insan insülini ile kıyaslandığı zaman, insülin aspart’ta B28 pozisyonundaki aspartik asit ile prolin amino asidinin yer değiştirmesi, NovoMix 30’un çözünür parçasındaki hekzameroluşturma eğilimini azaltmaktadır.

Emilim:

NovoMix 30’un çözünür fazı olan insülin aspart, total insülinin %30’unu oluşturmaktadır. İnsülin aspart, deri altı dokusundan bifazik insan insülininin çözünür insülin komponentindendaha hızlı emilir. Geri kalan %70’lik kısmı kristal form olan protamin-kristalize insülinasparttan oluşur. İnsülin aspart protamin insan NPH insülinine benzer uzamış emilim profilinesahiptir.

NovoMix 30 ile maksimum serum insülin konsantrasyonu bifazik insan insülini 30’a göre ortalamada %50 daha yüksektir. Maksimum konsantrasyona ulaşma süresi ortalamada bifazikinsan insülini 30’un ortalama yarısıdır.

Dağılım:

Sağlıklı gönüllülerde subkutan uygulanan 0.20 U/kg (vücut ağırlığı) dozdan yaklaşık 60 dakika sonra 140±32 pmol/l’lik bir ortalama maksimum serum konsantrasyonuna ulaşılır.

Bivotransformasyon:

insülin aspartm bozunması insan insülinine benzer, oluşan tüm metabolitleri inaktiftir. Eliminasyon:

NovoMix 30’un protamine bağlı kısmının emilim hızını gösteren ortalama yarılanma ömrü yaklaşık 8-9 saattir. Subkutan dozdan 15-18 saat sonra serum insülin düzeyleri başlangıçtakideğerlerine döner. Tip 2 diyabetli hastalarda dozdan yaklaşık 95 dakika sonra maksimumkonsantrasyona ulaşılır ve uygulanan dozdan sonra en az 14 saat sonra sıfırın üstündekonsantrasyonlar ölçülmüştür.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Pediyatrik popülasyon:

NovoMix 30’un farmakokinetiği çocuklarda veya adolesanlarda araştırılmamıştır. Ancak çözünür insülin aspartm farmakodinamik ve farmakokinetik özellikleri Tip 1 diyabetliçocuklarda (6-12 yaş) ve adolesanlarda (13-17 yaş) araştırılmıştır. İnsülin aspart her iki yaşgrubunda da erişkinlerdeki t_maks’a benzer şekilde hızla emilmiştir. Ancak, C_maks insülin aspartmbireysel titrasyonunun önemini işaret edecek şekilde yaş grupları arasında farklılıklargöstermiştir.

NovoMix 30’un farmakokinetiği yaşlılarda veya böbrek veya karaciğer fonksiyon bozukluğu olan hastalarda araştırılmamıştır.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

İnsülin aspart ile ilgili konvansiyonel güvenlilik farmakolojisi, tekrarlayan doz toksisitesi, üreme üzerine genotoksisite ve toksisite çalışmalarına dayanan klinik olmayan veriler insanlariçin hiçbir özel zarar göstermemektedir.

İnsülin ve IGF-1 reseptör bölgelerine bağlanma ve hücre büyümesi üzerine olan etkileri de dahil olmak üzere in vitro testlerde insülin aspartm insan insülinine benzer bir şekilde davranış

gösterdiği belirlenmiştir. Çalışmalar aynı zamanda, insülin aspartın insülin reseptörüne bağlanmasındaki ayrılığın insan insülinine eşdeğer olduğunu göstermiştir.