HCV RNA	Aksiyon
Tedavi haftası 4: > 25 IU/mL	OLYSIO, peginterferon alfa ve ribavirini sonlandınn
Tedavi haftası 12: > 25 IU/mL¹	Peginterferon alfa ve ribavirini sonlandınn (OLYSIO ile tedavi 12. haftada tamamlanır)
Tedavi haftası 24: > 25 IU/mL¹	Peginterferon alfa ve ribavirini sonlandınn

HCV tedavisini sonlandırmadan önce HCV RNS seviyelerini doğrulamak için, daha önce saptanamayan HCV RNA’nm daha soma > 25 IU/mL seviyesinde olması halinde HCV RNA’nm yeniden değerlendirilmesi önerilir.

Sofosbuvir ile kullanım

Sofosbuvir ile OLYSIO kombinasyonu için geçerli olan hiçbir virolojik tedavi durdurma kuralı yoktur.

Dozun ayarlanması veya OLYSIO tedavisine ara verilmesi

Tedavi başarısızlığını önlemek için OLYSIO dozu azaltılmamak veya kesilmemelidir. OLYSIO ile tedavi advers reaksiyonlar ya da gözlemlenmiş virolojik yanıtın yetersiz olmasınedeniyle sonlandırıldığında, OLYSIO tedavisi yeniden başlatılmamalıdır.

KHC tedavisi için OLYSIO ile kombinasyon halinde kullanılan tıbbi ürünlerin dozunun ayarlanması veya bu ürünlere ara verilmesi

KHC tedavisi için OLYSIO ile kombinasyon halinde kullanılan tıbbi ürünlerle potansiyel olarak ilişkili advers reaksiyonlar dozajın ayarlanmasını veya tıbbi ürün(ler)e ara verilmesinigerektiriyorsa, bu tıbbi ürünlere yönelik ilgili Kısa Ürün Bilgisi’nde verilen talimatlarabakınız.

KHC tedavisi için OLYSIO ile kombinasyon halinde kullanılan diğer tıbbi ürünler herhangi bir nedenle kalıcı olarak sonlandırılırsa, OLYSIO da sonlandırılmalıdır. OLYSIO vesofosbuvir kombinasyonuna ribavirin eklenmişse ve ribavirinin kesilmesi gerekiyorsa,OLYSIO tedavisine tek başına sofosbuvir ile devam edilmesi değerlendirilebilir (bkz. Bölüm5.1).

Unutulan doz

Eğer bir OLYSIO dozu unutulursa ve hasta olağan dozlama süresinin 12 saati içerisinde bunu fark ederse, hasta unutulan OLYSIO dozunu mümkün olan en kısa zamanda yiyecekle almalıve bir sonraki OLYSIO dozunu planlanan normal zamanda almalıdır.

Eğer bir OLYSIO dozu olağan dozlama zamanından itibaren 12 saatten fazla süreyle unutulursa, hasta unutulan OLYSIO dozunu almamalı ve OLYSIO dozunu yiyecekle birlikteplanlanan normal zamanda almaya devam etmelidir.

Uygulama Yolu:

OLYSIO günde bir kez yiyecekle oral olarak alınmalıdır (bkz. Bölüm 5.2). Kapsül bütün olarak yutulmalıdır.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Böbrek yetmezliği:

Hafif veya orta şiddette böbrek yetmezliği olan hastalarda OLYSIO için hiçbir doz ayarlaması gerekli değildir. Şiddetli böbrek yetmezliği olan bireylerde simeprevire maruziyet derecesindeartış gözlenmiştir. OLYSIO, hemodiyaliz gerektiren hastalar dahil olmak üzere şiddetliböbrek yetmezliği (kreatinin klirensi 30 ml/dk altında) veya son dönem böbrek hastalığı olanHCV ile enfekte hastalarda çalışılmamıştır. Şiddetli böbrek yetmezliği olan ve HCV ileenfekte hastalarda maruziyet derecesi artabileceğinden, bu hastalara OLYSIO verirkendikkatli olunması önerilir (bkz. Bölüm 5.2). OLYSIO ile kombinasyon halinde kullanılan tıbbiürünlerin böbrek yetmezliği olan hastalarda nasıl kullanılmaları gerektiği konusunda ilgiliKısa Ürün Bilgisi’ne başvurunuz.

Karaciğer yetmezliği:

Hafif veya orta şiddette karaciğer yetmezliği (Child-Pugh A veya B) olan hastalarda OLYSIO için hiçbir doz ayarlaması gerekli değildir. Şiddetli karaciğer yetmezliği (Child-Pugh C Sınıfı)olan hastalarda simeprevire maruziyet derecesini anlamlı şekilde artmaktadır ve bu hastalariçin hiçbir doz önerisi verilemez (bkz. Bölüm 5.2). OLYSIO’nun güvenliliği ve etkililiği ortaşiddette veya şiddetli karaciğer yetmezliği (Child-Pugh B veya C sınıfı) olan HCV enfektehastalarda incelenmemiştir; bu nedenle, orta şiddette veya şiddetli karaciğer yetmezliği olanve HCV enfekte hastalara OLYSIO verirken özel dikkat gösterilmesi önerilir.

OLYSIO ile kombinasyon halinde kullanılan tıbbi ürünlerin dekompanse sirozu olan (Child-Pugh B veya C sınıfı) hastalarda nasıl kullanılmaları gerektiği konusunda ilgili Kısa Ürün Bilgisi’ne bakınız.

Pediatrik popülasyon:

18 yaş altındaki çocuklarda OLYSIO’nun güvenliliği ve etkililiği henüz kanıtlanmamıştır. Herhangi bir veri mevcut değildir.

Geriatrik popülasyon:

65 yaş üstündeki hastalarda OLYSIO’nun güvenliliği ve etkililiği ile ilgili veriler sınırlıdır. 75 yaş üstündeki hastalarda OLYSIO ile ilgili hiçbir güvenlilik ve etkililik verisi yoktur. Yaşlıhastalarda OLYSIO için doz ayarlaması gerekli değildir (bkz. Bölüm 5.2).

Irk:

Irka göre doz ayarlaması yapılması gerekli değildir.

HCV/Insan immün yetmezlik virüsü tip 1 (HIV-1) ko-enfeksiyonu

HCV/HIV-1 ko-enfekte hastalarda OLYSIO için doz ayarlaması gerekli değildir (bkz. Bölüm 4.8, 5.1 ve 5.2).

OLYSIO’nun peginterferon alfa ve ribavirin ile kombinasyonu: HCV/HIV-1 ile ko-enfekte hastalar, önceki HCV tedavisi geçmişi ne olursa olsun, OLYSIO, peginterferon alfa veribavirin ile 12 haftalık tedaviyi tamamladıktan sonra peginterferon alfa ve ribavirin ile 36haftalık tedavi alması gereken (toplam tedavi süresi 48 hafta) ko-enfekte siroz hastaları hariç,HCV mono-enfekte hastalarla aynı şekilde tedavi edilmelidir.

Antiretroviral ajanlarla ilgili etkileşimler için Bölüm 4.4 ve 4.5’e bakınız.

4.3. Kontrendikasyonlar

Etkin maddeye ya da Bölüm 6.1’de listelenen yardımcı maddelerden herhangi birine aşırı duyarlılık.

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

OLYSIO’nun etkililiği HCV genotip 2, 3, 5 veya 6 ile enfekte hastalarda araştırılmamıştır; bu nedenle, OLYSIO bu hastalarda kullanılmamalıdır (bkz. Bölüm 5.1).

OLYSIO monoterapi olarak uygulanmamalı, KHC tedavisine yönelik diğer tıbbi ürünlerle kombinasyon halinde verilmelidir.

OLYSIO ile tedaviye başlamadan önce, birlikte verilen tıbbi ürünlerin Kısa Ürün Bilgisi’ne bakınız. Bu tıbbi ürünlerle ilgili uyanlar ve önlemler OLYSIO kombinasyon tedavisindekikullanımlan için de geçerlidir.

HCV NS3-4A proteaz inhibitörü bazlı bir tedavide başan elde edilememiş ve yeniden tedavi görecek hastalarda OLYSIO kullanımıyla ilgili hiçbir klinik veri mevcut değildir (bkz. Bölüm5.1 ve 5.3).

Karaciğer dekompanzasyonu ve karaciğer yetmezliği

Pazarlama sonrası çalışmalarda, OLYSIO’nun sofosbuvir ve peginterferon alfa / ribavirin kombine kullanımı sonucu, ölümcül vakalar dâhil olmak üzere, karaciğer dekompanzasyonuve karaciğer yetmezliği rapor edilmiştir. Neden sonuç ilişkisi oluşturmak arka planda bulunanileri karaciğer yetmezliği nedeniyle zor olsa da, potansiyel bir risk hariç tutulamamaktadır.

Bu yüzden OLYSIO ile kombine tedavi alan, karaciğer dekompanzasyonu ve yetmezliği riski yüksek olan hastalarda karaciğer fonksiyon testleri tedavi öncesinde ve tedavi sırasındaizlenmelidir.

Ciddi bradikardi ve kalp durması

OLYSIO nun sofosbuvir ve amidaron ile birlikte kullanımında bradikardinin gözlemlendiği rapor edilmiştir. Bunun mekanizması saptanamamıştır.

Vakalar hayati tehlike içerdiğinden, amidaron sofosbuvir ile kombine OLYSIO kullanan hastalarda, yalnıza alternatif antiaritmik tedaviler tolere edilmediğinde ya da kontraendikeolduğunda kullanılmalıdır.

Birlikte amiodaron kullanılması gerekli görüldüğünde, OLYSIO ile sofosbuvir kombinasyon tedavisi başlanırken hastaların yakından takibi önerilmektedir. Yüksek bradikardi riskitaşıdığı belirlenen hastalar uygun kilinik şartlarda 48 saat boyunca sürekli kontrol edilmelidir.Amidaronun eliminasyon yarı ömrünün uzun olmasından dolayı, son bir kaç ay içerisindeamidaron kullanıp bırakan ve OLYSIO’nun sofosbuvir ile kombine tedavisine başlayacakolan hastalar için de uygun takip işlemleri yürütülmelidir.

OLYSIO sofosbuvir kombinasyon tedavisi ile birlikte amidaron kullanan tüm hastalar, kalp ritmini azaltan herhangi başka bir ilaç alsa da almasa da, bradikardi ve kalp drumasısemptomlarına karşı uyarılmalı ve bu etkiler görüldüğünde derhal medikal bir tavsiye almasıönerilmelidir.

HCV genotip la ile enfekte hastalarda OLYSIO kullanımı

Peginterferon alfa ve ribavirin ile kombinasyon halinde kullanılan OLYSIO’nun etkililiği, Q80K polimorfizmi olmaksızın hepatit C genotip la ile enfekte hastalara kıyasla başlangıçtaNS3 Q80K polimorfizmi ile birlikte hepatit C genotip la ile enfekte hastalarda önemli ölçüdeazalır (bkz. Bölüm 5.1). Peginterferon alfa ve ribavirin ile kombinasyon halinde OLYSIOtedavisi düşünüldüğünde, HCV genotip la ile enfekte hastalarda Q80K polimorfızmininsaptanmasına yönelik test yapılması şiddetle önerilir. Q80K polimorfizmi olup HCV genotipla ile enfekte hastalar için, ya da test yapılması mümkün olmayan durumlarda, alternatiftedavi düşünülmelidir.

OLYSIO HCV’ye karşı doğrudan etki eden diğer antiviral ajanlarla kombinasyon halinde kullanıldığında, HCV genotip la ile enfekte hastalarda Q80K polimorfizmi varlığınınsimeprevir etkililiğini azaltıp azaltmadığını değerlendirmek için eldeki veriler çok sınırlıdır(bkz. Bölüm 5.1). Doğrulayıcı veriler elverişli hale gelene kadar, HCV genotip la ile enfektehastalarda sofosbuvirle kombinasyon halinde OLYSIO başlatılmadan önce Q80Kpolimorfizmi varlığının test edilmesi düşünülmelidir.

İnterferonsuz tedavi

İnterferonsuz tedavi için optimum rejim ve tedavi süresi belirlenmemiştir.

HCV’ye karşı doğrudan etki eden diğer antiviral ajanlarla birlikte uygulama OLYSIO’nun diğer doğrudan etki eden antiviral tıbbi ürünlerle birlikte uygulanması, ancakmevcut verilere göre faydalar risklerden fazlaysa yapılmalıdır. OLYSIO’nun telaprevir ya daboseprevirin birlikte uygulanmasını destekleyen hiçbir veri mevcut değildir. Bu HCV proteazinhibitörlerinin çapraz-dirençli olması beklenir ve birlikte uygulanmaları önerilmez (bkz.Bölüm 4.5).

OLYSIO’nun peginterferon alfa-2b ile kombine kullanımı

Klinik çalışmalarda, peginterferon alfa-2b ve ribavirin ile kombinasyon halinde simeprevir almak üzere randomize edilen hastalar, peginterferon alfa-2a ve ribavirin ile kombinasyonhalinde simeprevirle tedavi edilen hastalara kıyasla sayısal olarak daha düşük SVR12 oranlanelde etmiş ve daha fazla sıklıkla viral alevlenme ve viral nüks yaşamıştır (bkz. Bölüm 5.1).

Gebelik ve doğum kontrolü gereksinimleri

OLYSIO gebelikte veya çocuk doğurma potansiyeline sahip kadınlarda, ancak elde edilecek fayda riski gerekçelendiriyorsa kullanılmalıdır. Çocuk doğurma potansiyeline sahip kadınhastalar etkili bir doğum kontrol yöntemi kullanmalıdır (bkz. Bölüm 4.6).

Birlikte uygulanan tıbbi ürünler için geçerli gebelik ve doğum kontrol gerekliliklerine ilişkin kontrendikasyonlar ve uyarılar, bu ürünlerin OLYSIO kombinasyon tedavisindekullanılmaları halinde de geçerlidir.

Ribavirin maruz kalan fetusta doğum defektlerine ve/veya ölüme neden olabilir. Bu nedenle, kadın hastalarda ve erkek hastaların kadın partnerlerinde gebeliğin önlenmesi için büyükitina gösterilmelidir (bkz. Bölüm 4.6).

Fotosensitivite

OLYSIO kombinasyon tedavisiyle fotosensitivite reaksiyonları gözlenmiştir (bkz. Bölüm 4.8). Hastalar OLYSIO tedavisi sırasında fotosensitivite riski ve uygun güneşten korunmaönlemleri uygulamanın önemi hakkında bilgilendirilmelidir. OLYSIO tedavisi sırasındagüneşe aşırı maruz kalmaktan ve bronzlaştırıcı aygıtlar kullanmaktan kaçınılmalıdır. Eğerfotosensitivite reaksiyonları meydana gelirse, OLYSIO’nun sonlandırılması düşünülmeli vehastalar reaksiyon düzelene kadar izlenmelidir.

Döküntü

OLYSIO kombinasyon tedavisiyle döküntü gözlenmiştir (bkz. Bölüm 4.8). Hafif veya orta şiddette döküntüleri olan hastalar, mukozal belirtiler veya sistemik semptomların gelişmesidahil olmak üzere olası döküntüler için izlenmelidir. Şiddetli döküntü meydana gelmesihalinde, OLYSIO ve KHC tedavisine yönelik diğer birlikte uygulanan tıbbi ürünler kesilmelive hastalar semptomlar düzelinceye kadar izlenmelidir.

Karaciğer yetmezliği

Simeprevir plazma maruziyet derecesi karaciğer yetmezliği olan (Child-Pugh C sınıfı) HCV ile enfekte hastalarda anlamlı oranda artar. OLYSIO’nun güvenliliği ve etkililiği, orta şiddetteveya şiddetli karaciğer yetmezliği olan (Child-Pugh B veya C sınıfı) hastalarda veyadekompanse hastalarda araştırılmamıştır; bu nedenle, bu hastalara OLYSIO verirken özeldikkat gösterilmesi önerilir (bkz. Bölüm 4.2 ve 5.2).

OLYSIO, peginterferon alfa ve ribavirin ile tedavi sırasında laboratuvar testi HCV RNA seviyeleri 4. ve 12. haftalarda ve klinik endikasyon olduğunda izlenmelidir (ayrıca,tedavi süresi ve durdurma kurallarına yönelik kılavuzlara; Bölüm 4.2’ye bakınız). Tedavisırasında HCV RNA seviyelerinin izlenmesi için duyarlı kantitatif HCV RNA analizikullanılması önerilir.

Hematoloji, biyokimya (hepatik enzimler ve bilirubin dahil) ve gebelik testi gereklilikleri dahil olmak üzere başlangıç, tedavi ve tedavi sonrası laboratuvar testleri için peginterferon alfa veribavirinin Kısa Ürün Bilgisi’ne başvurunuz.

İlaç etkileşimleri

OLYSIO’nun sitokrom P450 3A’yı (CYP3A4) orta güçte veya güçlü şekilde indükleyen ya da inhibe eder maddelerle birlikte uygulanması, simeprevire sırasıyla anlamlı oranda daha düşükveya daha yüksek maruziyete yol açabileceğinden, önerilmez.

Lütfen tıbbi ürünlerle etkileşimle ilgili bilgi için Bölüm 4.5’e bakınız.

HBV (hepatit B virüsü) ko-enfeksiyonu

HBV ile ko-enfekte hastalarda HCV enfeksiyonu tedavisi için OLYSIO’nun güvenliliği ve etkililiği araştırılmamıştır.

Organ transplant hastaları

HCV ile enfekte hastalarda karaciğer nakli sonrasını araştıran devam etmekte olan bir faz 2 çalışmasının ara verilerine göre, anlamlı derecede daha yüksek simeprevir maruziyetine nedenolduğu için, OLYSIO’nun siklosporin ile birlikte uygulanması önerilmez (bkz. Bölüm 4.5).

OLYSIO’nun bazı yardımcı maddeleri hakkında önemli bilgiler

OLYSIO kapsülleri laktoz monohidrat içerir. Galaktoz intoleransı, Lapp laktaz yetmezliği ya da glukoz-galaktoz malabsorbsiyonuyla ilgili nadir kalıtımsal problemleri olan hastalar bu ilacıalmamalıdır.

Bu tıbbi ürünün her bir tableti 23 mg’dan daha az sodyum ihtiva eder. Bu durum, kontrollü sodyum diyetinde olan hastalar için gözönünde bulundurulmalıdır.

4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Simeprevire maruziyet derecesini etkileyen tıbbi ürünler

Simeprevirin biyotransformasyonunda rol oynayan birincil enzim CYP3A4’tür (bkz. Bölüm 5.2) ve diğer tıbbi ürünlerin CYP3A4 aracılığıyla simeprevir farmakokinetiği üzerinde klinikolarak anlamlı etkiler meydana gelebilir. OLYSIO’nun orta güçte veya güçlü CYP3A4inhibitörleriyle birlikte uygulanması simeprevir plazma maruziyeti derecesini anlamlı ölçüdeartırabilirken, orta güçte veya güçlü CYP3A4 indükleyicileriyle birlikte uygulanmasısimeprevir plazma maruziyeti derecesini anlamlı ölçüde azaltabilir ve etkililik kaybına yolaçabilir (bkz. Tablo 3). Bu nedenle, OLYSIO’nun CYP3A4’yi orta güçte veya güçlü şekildeinhibe eden veya indükleyen maddelerle birlikte uygulanması önerilmez.

Simeprevirin hepatik alımına OATP1B1/3 aracılık eder. Eltrombopag ya da gemfıbrozil gibi OATP1B1/3 inhibitörleri, simeprevir plazma konsantrasyonlarında hafif artışlara nedenolabilir.

Simeprevir kullanımından etkilenen tıbbi ürünler

Simeprevir, CYP1A2 aktivitesini ve intestinal CYP3A4 aktivitesini hafifçe inhibe ederken, hepatik CYP3A4 aktivitesini etkilemez. OLYSIO’nun birincil olarak CYP3A4 ile metabolizeedilen tıbbi ürünlerle birlikte uygulanması, bu tür tıbbi ürünlerin plazma konsantrasyonlarındaartışa neden olabilir (bkz. Tablo 3). Simeprevir CYP2C9, CYP2C19 ya da CYP2D6’yı in vivoolarak etkilemez. Simeprevir OATP1B1/3, P-gp ve BCRP taşıyıcılarını inhibe eder.OLYSIO’nun OATP1B1/3 P-gp ve BCRP taşıyıcılarına yönelik substratlar olan tıbbiürünlerle birlikte uygulanması, bu tür tıbbi ürünlerin plazma konsantrasyonlarında artışaneden olabilir (bkz. Tablo 3).

Etkileşim tablosu

Simeprevir ile bazı tıbbi ürünler arasındaki kanıtlanmış ve teorik etkileşimler Tablo 3’te listelenmektedir (%90 güven aralıklarıyla (%90 CI) en küçük kareler ortalama oranlansunulmuştur; artış “i”, azalma “j”, değişiklik olmaması “<-»” olarak belirtilmiştir). Aksibelirtilmediği takdirde günde bir kere 150 mg olarak önerilen simeprevir dozu ile sağlıklıyetişkinlerde etkileşim çalışmalan gerçekleştirilmiştir.

Tablo 3: Diğer tıbbi ürünlerle etkileşimler ve doz önerileri

Terapötik alanlara göre tıbbi ürünler	İlaç düzeyleri üzerindeki etkiler En Küçük Kareler OrtalamaOran (%90 CI)	Bir arada uygulamayla ilgili öneriler
ANALEPTİK
Kafein 150 mg	kafein EAA 1.26 (1.21-1.32) \| kafein C_maks1.12 (1.06-1.19) <->kafein C_mi_naraştınlmamıştır	Hiçbir doz ayarlaması gerekli değildir.
ANTİARİTMİKLER
Digoksin 0.25 mg	digoksin EAA 1.39(1.16-1.67) \| digoksin C_maks 1.31(1.14-1.51)1digoksin C_min araştınlmamıştır (P-gp taşıyıcısı inhibisyonu)	Digoksin konsantrasyonlan izlenmeli ve istenen kliniketkiyi elde etmek amacıyladigoksin dozu titrasyonuiçin kullanılmalıdır.
Amiodaron	Araştınlmamıştır. Amiodaron oral yolla uygulandığında, amiodaronunkonsantrasyonlannda hafif artışlarbeklenebilir. (intestinal CYP3A4 enzimi inhibisyonu) CYP3 A4’ün amiodaron tarafından inhibisyonu nedeniyle, simeprevirkonsantrasyonlannda hafif artışlarmeydana gelebilir.	Sofosbuvir içermeven tedavi reümi Dikkat edilmesi gereklidir ve oral yolla uygulandığında amiodaron için terapötik ilaç izlemesive/veya klinik izleme(EKG, vb.) önerilir.Sofosbuvir içeren tedavireümi Sadece başka bir alternatif olmadığında kullanınız. Butıbbi ürün sofosbuvir ilekombine OLYSIO ilekullanıldığında yakındanizleme önerlir (bkz: Bölüm4.4).

Disopramid FlekainidMeksiletinPropafenonKini din	Araştırılmamıştır. Bu tıbbi ürünler oral yolla uygulandığında, buanti aritmiklerin konsantrasyonlarında hafif artışlar beklenebilir. (intestinal CYP3A4 enzimi inhibisyonu)	Dikkat edilmesi gereklidir ve oral yollauygulandığında buantiaritmikler için terapötikilaç izlemesi ve/veya klinikizleme (EKG, vb.) önerilir.
ANTİKOAGÜLANLAR
Varfarin 10 mg	S-varfarin E AA 1.04 (1.00-1.07) <-> S-varfarin C_mak_s1.00 (0.94-1.06)<->-S-varfarin C_min araştırılmamıştır	Hiçbir doz ayarlaması gerekli değildir. Ancak,uluslararası normalizeoranın (INR) izlenmesiönerilir.
ANTİKON VÜL SANLAR
Karbamazepin Okskarbazepin Fenobarbital Fenitoin	Araştırılmamıştır. Simeprevirin plazma konsantrasyonlarındaanlamlı azalma beklenir. (güçlü CYP3A4 indüksiyonu)	OLYSIO’nun bu antikonvülsanlarla birlikteuygulanması önerilmez,çünkü bunların birlikteuygulanması OLYSIO’nunterapötik etki kaybına yolaçabilir.
ANTİDEPRESANLAR
Essitalopram Günde bir kere 10 mg	essitalopram E AA 1.00 (0.97-1.03) <-> essitalopram C_maks 1.03 (0.99-1.07) ~ essitalopram C_mi„ 1.00 (0.95-1.05) <->	Hiçbir doz ayarlaması gerekli değildir.
	simeprevir EAA 0.75 (0.68-0.83) j simeprevir C_mak_s0.80 (0.71-0.89) jsimeprevir C_mi_n0.68 (0.59-0.79) j
ANTİHİSTAMİNLER
Astemizol Terfenadin	Araştırılmamıştır. Astemizol ve terfenadin, kardiyak aritmiler içinpotansiyele sahiptir. Buantihistaminlerin konsantrasyonlarında hafif artışlar beklenebilir.	OLYSIO’nun astemizol veya terfenadin ile birlikteuygulanması önerilmez.
	(intestinal CYP3A4 enzimi inhibisyonu)

ANTİ-İNFEKTİFLER
Antibiyotikler - makrolidler (sistemik uygulama)
Azitromisin	Araştırılmamıştır. Azitromisinin eliminasyon yolağı esasalındığında, azitromisin ilesimeprevir arasında hiçbir ilaçetkileşimi beklenmez.	Hiçbir doz ayarlaması gerekli değildir.
Eritromisin Günde üç kere 500 mg	eritromisin EAA 1.90 (1.53-2.36) i eritromisin C_maks 1.59(1.23-2.05)1eritromisin C_mi„ 3.08 (2.54-3.73) \|	OLYSIO ile sistemik eritromi sinin birlikteuygulanması önerilmez.
	simeprevir EAA 7.47 (6.41-8.70)1 simeprevir C_maks4.53 (3.91-5.25)1 simeprevir C_mi„ 12.74 (10.19-15.93)1
	(CYP3A4 enzimleri ve P-gp taşıyıcısının eritromisin vesimeprevir tarafından inhibisyonu)
Klaritromisin Telitromisin	Araştırılmamıştır. Simeprevirin plazma konsantrasyonlarında artışbeklenir.	OLYSIO ile klaritromisin veya telitromi sinin birlikteuygulanması önerilmez.
	(güçlü CYP3A4 enzim inhibisyonu)
Antifungaller (sistemik uygulama)
İtrakonazol Ketokonazol* Posakonazol	Araştırılmamıştır. Simeprevirin plazma konsantrasyonlarındaanlamlı artışlar beklenir. (güçlü CYP3A4 enzim inhibisyonu)	OLYSIO ile sistemik itrakonazol, ketokonazolveya posakonazolün birlikteuygulanması önerilmez.
Flukonazol Vorikonazol	Araştırılmamıştır. Simeprevirin plazma konsantrasyonlarındaanlamlı artışlar beklenir. (hafif ila orta güçte CYP3 A4 enzim inhibisyonu)	OLYSIO ile sistemik flukonazol veyavorikonazolün birlikteuygulanması önerilmez.
Antimikobakteriyeller
Bedakuilin	Araştırılmamıştır. Klinik olarak anlamlı hiçbir ilaç-ilaç etkileşimibeklenmez.	Hiçbir doz ayarlaması gerekli değildir.

Rifampisin¹

Günde bir kere 600 mg

rifampisin

E AA 1.00 (0.93-1.08) <-> rifampisin

C_maks 0.92 (0.80-1.07) rifampisin

Cmin araştırılmamıştır

25-desasetil-rifampisin E AA 1.24 (1.13-1.36) |

25- desasetil -rifampisin Cmaks 1.08 (0.98-1.19) ~

25- desasetil -rifampisin Cmin araştırılmamıştır

simeprevir EAA 0.52 (0.41-0.67) j simeprevir Cmaks 1.31 (1.03-1.66) |simeprevir C_min 0.08 (0.06-0.11) j

(CYP3A4 enzim indüksiyonu)

OLYSIO ile rifampisinin birlikte uygulanmasıönerilmez, çünkü bunlarınbirlikte uygulanmasıOLYSIO’nun terapötik etkikaybına neden olabilir.

Rifabutin

Rifapentin

Araştırılmamıştır. Simeprevirin plazma konsantrasyonlarındaanlamlı azalmalarbeklenir.

(CYP3A4 enzim indüksiyonu)

OLYSIO ile rifabutin veya rifapentinin birlikteuygulanması önerilmez,çünkü bunların birlikteuygulanması OLYSIO’nunterapötik etki kaybına nedenolabilir.

ANTİTUSSİF

Dekstrometorfan

(DXM)

30 mg

DXM EAA 1.08 (0.87-1.35) | DXM Cmaks 1.21 (0.93-1.57)1DXM Cmin araştırılmamıştır.

dekstrorfan

EAA 1.09 (1.03-1.15) <-> dekstrorfan

Cmaks 1.03 (0.93-1.15) ~ dekstrorfan C_min araştırılmamıştır.

Hiçbir doz ayarlaması gerekli değildir.

KALSİYUM KANAL BLOKERLERİ (oral yolla uygulama
Amlodipin Bepridil Diltiazem Felodipin Nikardipin Nifedipin Nisoldipin Verapamil	Araştırılmamıştır. Oral yolla uygulanan kalsiyum kanalblokerlerinin plazmakonsantrasyonlarında artışbeklenir. (intestinal CYP3 A4 enzimi ve P-gp taşıyıcı inhibisyonu) CYP3 A4’ün amlodipin tarafından hafif inhibisyonu ve CYP3 A4’ündiltiazem ve verapamil tarafındanorta güçte inhibisyonu nedeniylesimeprevir konsantrasyonlarındaartış meydana gelebilir.	Bu kalsiyum kanal blokerleri oral yollaverildiğinde dikkat edilmesigereklidir ve hastalarınklinik olarak izlenmesiönerilir.
GLUKOKORTİKOİDLER
Deksametazon (sistemik)	Araştırılmamıştır. Simeprevirin plazma konsantrasyonlarındaazalma beklenir. (orta güçte CYP3 A4 enzim indüksiyonu)	OLYSIO ile sistemik deksametazonun birlikteuygulanması önerilmez,çünkü bunların birlikteuygulanması OLYSIO’nunterapötik etki kaybına nedenolabilir.
Budesonid Flutikason Metilprednisolon Prednison	Araştırılmamıştır. Klinik olarak anlamlı hiçbir ilaç-ilaç etkileşimibeklenmez.	Hiçbir doz ayarlaması gerekli değildir.
GASTROİNTESTİNAL ÜRÜNLER
Antasit
Örneğin, Alüminyum veya Magnezyumhidroksit, Kalsiyumkarbonat	Araştırılmamıştır. Klinik olarak anlamlı hiçbir ilaç-ilaç etkileşimibeklenmez.	Hiçbir doz ayarlaması gerekli değildir.
H2-reseptör antagonistleri
Örneğin, Simetidin, Nizatidin, Ranitidin	Araştırılmamıştır. Klinik olarak anlamlı hiçbir ilaç-ilaç etkileşimibeklenmez.	Hiçbir doz ayarlaması gerekli değildir.
Propulsif
Sisaprid	Araştırılmamıştır. Sisaprid kardiyak aritmilere neden olmapotansiyeline sahiptir. Sisapridkonsantrasyonlarında artışmeydana gelebilir. (intestinal CYP3A4 enzim inhibisyonu)	OLYSIO ile sisapridin birlikte uygulanmasıönerilmez.

Proton pompası inhibitörleri
Omeprazol 40 mg	omeprazol EAA 1.21 (1.00-1.46) \ omeprazol C_maks E14 (0.93-1.39) \|omeprazol C_mi_naraştırılmamıştır	Hiçbir doz ayarlaması gerekli değildir.
Dekslansoprazol Esomeprazol Lansoprazol Pantoprazol Rabeprazol	Araştırılmamıştır. Klinik olarak anlamlı hiçbir ilaç-ilaç etkileşimibeklenmez.	Hiçbir doz ayarlaması gerekli değildir.
HCV ÜRÜNLERİ
Antiviral
Daklatasvir Günde bir kere 60 mg	daclatasvir EAA 1.96 (1.84-2.10) \| daclatasvir C_maks 1.50 (1.39-1.62) \|daclatasvir Cmin 2.68 (2.42-2.98) \|simeprevir EAA 1.44 (1.32-1.56) \simeprevir C_maks 1.39 (1.27-1.52) \|simeprevir C_min 1.49 (1.33-1.67) \|	Daklatasvir veya OLYSIO için hiçbir doz ayarlamasıgerekli değildir.
Ledipasvir Günde bir kere 30 mg	ledipasvir EAA 1.92 (1.77-2.07) \ ledipasvir Cmaks 1.81 (1.69-2.94) \|ledipasvir C_min araştırılmamıştırsimeprevir EAA 2.69 (2.44-2.96) \simeprevir Cmaks 2.61 (2.34-2.86) \|simeprevir C_min araştırılmamıştır	Ledipasvir ile birlikte simeprevir uygulandığında,ledipasvirin ve simeprevirinkonsantrasyonlarıyükselmiştir. Birlikteuygulama önerilmez.
Sofosbuvir Günde bir kere 400 mg	sofosbuvir EAA 3.16 (2.25-4.44) \ sofosbuvir Cmaks 1.91 (1.26-2.90)1 sofosbuvir C_min araştırılmamıştır GS-331007 EAA 1.09 (0.87-1.37) <-> GS-331007 Cmaks 0.69 (0.52-0.93) j GS-331007 Cmin araştırılmamıştır simeprevir EAA 0.94 (0.67-1.33) <-> simeprevir Cmaks 0.96 (0.71-1.30) ~ simeprevir C_min araştırılmamıştır.	Farmakokinetik alt çalışmasında gözlenensofosbuvir maruziyetseviyesindeki artış klinikolarak anlamlı değildir.
BİTKİSEL ÜRÜNLER
Meryem ana dikeni (Silybum marianum)	Araştırılmamıştır. Simeprevirin plazma konsantrasyonlarında artışbeklenir. (CYP3A4 enzim inhibisyonu)	OLYSIO ile meryem ana dikeninin birlikteuygulanması önerilmez.

Sarı kantaron (Hypericum perforatum)	Araştırılmamıştır. Simeprevirin plazma konsantrasyonlarındaanlamlı azalma beklenir. (CYP3A4 enzim indüksiyonu)	OLYSIO ile sarı kantaron içeren ürünlerin birlikteuygulanması önerilmez,çünkü bunların birlikteuygulanması OLYSIO’nunterapötik etki kaybına nedenolabilir.
HIV ÜRÜNLERİ
Antiretroviral - CCR5 antagonisti
Maravirok	Araştırılmamıştır. Klinik olarak anlamlı hiçbir ilaç-ilaç etkileşimibeklenmez.	OLYSIO maravirok ile birlikte uygulandığında ikiilaç için de hiçbir dozayarlanması gereklideğildir.
Antiretroviral - integraz inhibitörü
Raltegravir Günde iki kere 400 mg	raltegravir E AA 1.08 (0.85-1.38) \| raltegravir C_maks 1.03 (0.78-1.36) ~ raltegravir C_mın 1.14 (0.97-1.36)1 simeprevir EAA0.89 (0.81-0.98) ~ simeprevir Cmaks 0.93 (0.85-1.02) ~ simeprevir C_mi„0.86 (0.75-0.98)1	Hiçbir doz ayarlaması gerekli değildir.
Dolutegravir	Araştırılmamıştır. Klinik olarak anlamlı hiçbir ilaç-ilaç etkileşimibeklenmez.	Hiçbir doz ayarlaması gerekli değildir.
Antiretroviral - non-nü	deosit revers transkriptaz inhibitör	eri (NNRTIs)
Efavirenz Günde bir kere 600 mg	efavirenz EAA 0.90 (0.85-0.95) <-> efavirenz C_maks0.97 (0.89-1.06) <-»efavirenz C_mi_n0.87 (0.81-0.93) <-»simeprevir EAA 0.29 (0.26-0.33) jsimeprevir C_maks 0.49 (0.44-0.54) jsimeprevir C_mi_n0.09 (0.08-0.12) j (CYP3A4 enzim indüksiyonu)	OLYSIO ile efavirenzin birlikte uygulanmasıönerilmez, çünkübunların birlikteuygulanması OLYSIO’nunterapötik etki kaybına nedenolabilir.
Rilpivirin Günde bir kere 25 mg	rilpivirin EAA 1.12 (1.05-1.19) <-> rilpivirin C_maks 1.04 (0.95-1.13) rilpivirin Cmi„ 1-25 (1.16-1.35)1 simeprevir	Hiçbir doz ayarlaması gerekli değildir.

	E AA 1.06 (0.94-1.19) <-> simeprevir C_maks 1.10 (0.97-1.26) \| simeprevir C_min 0.96 (0.83-1.1l)<->-
Diğer NNRTTler (Delavirdin, Etravirin,Nevirapin)	Araştırılmamıştır. Simeprevirin plazma konsantrasyonlarınındeğişmesi beklenir. (CYP3A4 enzim indüksiyonu [etravirin veya nevirapin] veyainhibisyonu [delavirdin])	OLYSIO ile delavirdin, etravirin veya nevirapininbirlikte uygulanmasıönerilmez.
Antiretroviral - nükleosit veya nükleotit revers transkriptaz inhibitörleri (N(t)RTTler)
Tenofovir disoproksil fumarat Günde bir kere 300 mg	tenofovir EAA 1.18 (1.13-1.24) tenofovir Cmaks 1.19(1.10-1.30) \|tenofovir Cmin 1.24 (1.15-1.33) \|simeprevir EAA 0.86 (0.76-0.98) J,simeprevir C_maks 0.85 (0.73-0.99) J,simeprevir Cmin 0.93 (0.78-1.11) J,	Hiçbir doz ayarlaması gerekli değildir.
Diğer NRTTler (Abasavir, Didanosin,Emtrisitabin,Lamivudin, Stavudin,Zidovudin)	Araştırılmamıştır. Klinik olarak anlamlı hiçbir ilaç-ilaç etkileşimibeklenmez.	Hiçbir doz ayarlaması gerekli değildir.
Antiretroviral - proteaz inhibitörleri (Pl’ler)
Darun avi r/ri ton avi r^!Günde bir kere 800/ 100mg	darunavirEAA 1.18 (1.11-1.25) i darunavir C_maks 1 04 (0.99-1.10) <-»darunavir C_min 1.31 (1.13-1.52) \|ritonavir EAA 1.32 (1.25-1.40) \|ritonavir Cmaks 1.23 (1.14-1.32) \|ritonavir Cmin 1.44 (1.30-1.61) \|simeprevir EAA 2.59 (2.15-3.11) \|* simeprevir Cmaks 1.79 (1.55-2.06) f * simeprevir Cmi„ 4.58 (3.54-5.92) t* * Tek başına 150 mg simeprevire kıyasla darunavir/ ritonavir + 50mg simeprevir. (güçlü CYP3A4 enzim inhibisyonu)	OLYSIO ile darunavir/ ritonavirin birlikteuygulanması önerilmez.
Ritonavir¹ Günde iki kere 100 mg	simeprevir EAA 7.18 (5.63-9.15) \| simeprevir Cmaks 4.70 (3.84-5.76)1 simeprevir Cmin 14.35 (10.29-20.01) t	OLYSIO ile ritonavirin birlikte uygulanmasıönerilmez.

	(güçlü CYP3A4 enzim inhibisyonu)
Ritonavirle güçlendirilmiş veyagüçlendirilmemiş diğerHIV Pl’ler (Örneğin, Atazanavir, (Fos)amprenavir,Lopinavir, İndinavir,Nelfınavir, Sakuinavir,Tipranavir)	Araştırılmamıştır. Simeprevirin plazma konsantrasyonlarınındeğişmesi beklenir. (CYP3 A4 enzim indüksiyonu veya inhibisyonu)	OLYSIO ile herhangi bir HIV Pl’nin, ritonavirle veyaritonavirsiz, birlikteuygulanması önerilmez.
Kobisistat içeren tıbbi ürünler	Araştırılmamıştır. Simeprevirin plazma konsantrasyonlarındaanlamlı artış beklenir. (güçlü CYP3A4 enzim inhibisyonu)	OLYSIO ile kobisistat içeren tıbbi ürünlerinbirlikte uygulanmasıönerilmez.
HMG CO-A REDÜKTAZ İNHİBİTÖRLERİ
Rosuvastatin 10 mg	rosuvastatin EAA2.81 (2.34-3.37) \| rosuvastatin C_maks 3.17 (2.57-3.91) t rosuvastatin C_mi_n araştırılmamıştır (OATP1B1/3 taşıyıcısı inhibisyonu)	OLYSIO ile birlikte uygulandığında rosuvastatindozunu dikkatlice titre edinve güvenlilik için izlerkengereken en düşük dozukullanın.
Pitavastatin Pravastatin	Araştırılmamıştır. Pitavastatin ve pravastatin plazmakonsantrasyonlarında artışbeklenir. (OATP1B1 taşıyıcısıinhibisyonu)	OLYSIO ile birlikte uygulandığında pitavastatinve pravastatin dozunudikkatlice titre edin vegüvenlilik için izlerkengereken en düşük dozukullanın.

Atorvastatin 40 mg	atorvastatin EAA2.12 (1.72-2.62) \| atorvastatin C_maks 1.70(1.42-2.04)1 atorvastatin C_mi_n araştırılmamıştır 2-OH-atorvastatin E AA 2.29 (2.08-2.52) \|2-OH-atorvastatinC_maks 1.98 (1.70-2.31) t2-OH-atorvastatinCmin araştırılmamıştır (OATP1B1/3 taşıyıcısı ve/veya CYP3A4 enzimi inhibisyonu) OATPlBl/3’in atorvastatin tarafından inhibisyonu nedeniylesimeprevir konsantrasyonlarındaartış meydana gelebilir.	OLYSIO ile birlikte uygulandığında atorvastatindozunu dikkatlice titre edinve güvenlilik için izlerkengereken en düşük dozukullanın.
Simvastatin40 mg	simvastatin E AA 1.51 (1.32-1.73) \| simvastatin C_maks 1.46(1.17-1.82)1 simvastatin C_mi_n araştırılmamıştır simvastatin asit E AA 1.88 (1.63-2.17) \|simvastatin asitC_maks 3.03 (2.49-3.69)1simvastatin asit Cminaraştırılmamıştır (OATP1B1 taşıyıcısı ve/veya CYP3A4 enzimi inhibisyonu)	OLYSIO ile birlikte uygulandığında simvastatindozunu dikkatlice titre edinve güvenlilik için izlerkengereken en düşük dozukullanın.
Lovastatin	Araştırılmamıştır. Lovastatin plazma konsantrasyonlarında artışbeklenir. (OATP1B1 taşıyıcısı ve/veya CYP3A4 enzimi inhibisyonu)	OLYSIO ile birlikte uygulandığında lovastatindozunu dikkatlice titre edinve güvenlilik için izlerkengereken en düşük dozukullanın.
Fluvastatin	Araştırılmamıştır. Klinik olarak anlamlı hiçbir ilaç-ilaç etkileşimibeklenmez.	Hiçbir doz ayarlaması gerekli değildir.

HORMONAL KONTRASEPTİFLER
Etinilöstradiol ve noretindron günde bir kere 0.035 mg günde bir kere 1 mg	etinilöstradiol E AA 1.12 (1.05-1.20) <-> etinilöstradiol C_maks 1.18 (1.09-1.27)1 etinilöstradiol C_mi„ 1.00 (0.89-1.13) <-> noretindron E AA 1.15 (1.08-1.22) <-> noretindron C_maks1.06 (0.99-1.14) ~ nortindron C_mi_n1.24 (1.13-1.35) f	Hiçbir doz ayarlaması gerekli değildir.
İMMÜN O SUPRE SANLAR
Siklosporin 100 mg bireyselleştirilmiş doz⁴	siklosporin EAA 1.19 (1.13-1.26) i siklosporin C_maks1.16 (1.07-1.26) \|siklosporin C_min araştırılmamıştırsimeprevir EAA 5.81 (3.56-9.48) \|⁵simeprevir C_maks 4.74 (3.12-7.18) \|⁵simeprevir C_mi_naraştırılmamıştır⁵ (siklosporin tarafından OATP1B1/3, P-gp ve CYP3 A inhibisyonu)	OLYSIO’nun siklosporinin ile birlikte uygulanmasıönerilmez.
Takrolimus 2 mg bireyselleştirilmiş doz⁴	takrolimus EAA 0.83 (0.59-1.16) j takrolimus C_maks0.76 (0.65-0.90) jtakrolimus C_mi_naraştırılmamıştırsimeprevir EAA 1.85 (1.18-2.91) \|⁶simeprevir C_maks1.79 (1.22-2.62) \|⁶simeprevir C_mi_naraştırılmamıştır⁶ (takrolimus tarafından OATP1B1 inhibisyonu)	OLYSIO ile birlikte uygulandığında builaçlardan herhangi biri içindoz ayarlaması gereklideğildir. Takrolimusun kankonsantrasyonlarınınizlenmesi önerilir.
Sirolimus	Araştırılmamıştır. Sirolimus plazma konsantrasyonlarında hafifartış veya azalma meydanagelebilir.	Sirolimusun kan konsantrasyonlarınınizlenmesi önerilir.
NARKOTİK ANALJEZİKLER
Metadon⁷ Günde bir kere 30-150 mg, bireyselleştirilmişdoz	R(-) metadon EAA 0.99 (0.91-1.09) ~ R(-) metadon C_maks 1.03 (0.97-1.09) ~ R(-) metadon C_mi„ 1.02 (0.93-1.12) ~	Hiçbir doz ayarlaması gerekli değildir.
Buprenorfın Nalokson	Araştırılmamıştır. Klinik olarak anlamlı hiçbir ilaç-ilaç etkileşimibeklenmez.	Hiçbir doz ayarlaması gerekli değildir.

FOSFODİESTERAZ TİP 5 İNHİBİTÖRLERİ
Sildenafıl	Araştırılmamıştır. PDE-5	OLYSIO, erektil
Tadalafıl	inhibitörleri konsantrasyonlarında	disfonksiyon tedavisi için
Vardenafıl	hafif artışlar beklenebilir.	endike olan sildenafıl, vardenafıl, ya da tadalafıl
	(intestinal CYP3A4 enzim	ile birlikte uygulandığında
	inhibisyonu)	hiçbir doz ayarlaması gerekli değildir.
	OATPIBl’in sildenafıl tarafından inhibisyonu nedeniyle simeprevir	OLYSIO, pulmoner
	konsantrasyonlarında hafif artışlar	arteriyel hipertansiyon
	meydana gelebilir.	tedavisi için kullanılan dozlarda kronik olarakuygulanan sildenafıl veyatadalafıl ile birlikteuygulandığında PDE-5inhibitörü için dozayarlaması gerekli olabilir.En düşük dozda PDE-5inhibitörü ile başlamayıdüşünün ve uygun olduğuşekilde izleyerek gerektiğişekilde artırın.
SEDATİFLER/ANKSİYOLİTİKLER
Midazolam	Oral:	Midazolamın plazma
Oral: 0.075 mg/kg	midazolam	konsantrasyonları
İntravenöz:	E AA 1.45 (1.35-1.57) \|	intravenöz olarak
0.025 mg/kg	midazolam	uygulandığında
	C_maks 1.31 (1.19-1.45)1	etkilenmedi, çünkü
	midazolam C_mi_naraştırılmamıştır	simeprevir hepatik CYP3 A4’ü inhibe etmez.
	İntravenöz:	Dar terapötik indekse sahip
	midazolam EAA 1.10 (0.95-1.26) i	bu tıbbi ürün oral yolla
	midazolam C_maks 0.78 (0.52-1.17)	OLYSIO ile birlikte
	l midazolam C_min araştırılmamıştır	uygulandığında dikkat edilmelidir.
	(hafif intestinal CYP3A4 enzim inhibisyonu)
Triazolam (oral)	Araştırılmamıştır. Triazolam	Dar terapötik indekse sahip
	konsantrasyonlarında hafif artışlar	bu tıbbi ürün oral yolla
	beklenebilir.	OLYSIO ile birlikte uygulandığında dikkat
	(intestinal CYP3A4 enzim inhibisyonu)	edilmelidir.
STİMÜLANLAR
Metilfenidat	Araştırılmamıştır. Klinik olarak	Hiçbir doz ayarlaması
	anlamlı hiçbir ilaç-ilaç etkileşimi beklenmez.	gerekli değildir.

Her bir farmakokinetik parametre için okun yönü (f=artış, J=azalma, =değişiklik yok), 0.80 - 1.25 aralığı dâhilinde (<->), altında (j) ya da üstünde (|) olmak üzere geometrik ortalama oranın %90 güven aralığma dayanır.

¹ Bu etkileşim çalışması, birlikte uygulanan ilaç üzerindeki maksimal etkiyi değerlendirerek, simeprevir için önerilendozdan daha yüksek bir dozla gerçekleştirilmiştir. Dozaj önerisi, günde bir kere uygulanan simeprevir 150 mg doz içingeç erlidir.

Historik kontrollere dayanan karşılaştırma. Simeprevir ile tıbbi ürün arasındaki etkileşim, HCV ile enfekte 22 hastada bir faz 2 çalışması kapsamındaki bir farmakokinetik alt çalışmasında değerlendirilmiştir. Sofosbuvir ile kombinasyonhalinde uygulanan simeprevirin güvenliliği ve etkililiği bir faz 3 çalışmasmda ortaya konmamıştır.

Bu etkileşim çalışmasında simeprevir dozu, tek başma simeprevir tedavi grubundaki 150 mg’ye kıyasla darunavir/ritonavir ile kombinasyon halinde uygulandığında 50 mg’ydi.

⁴ Yerel klinik uygulamaya göre hekim karanyla hasta bazmda bireyselleştirilmiş doz.

⁵ Historik kontrollere dayanan karşılaştırma. Ara veriler HCV ile enfekte karaciğer nakli yapılmış 9 hastanın yer aldığı birfaz 2 çalışmasına aittir.

⁶ Geçmiş dönemdeki kontrollere dayanan karşılaştırma. Ara veriler HCV ile enfekte karaciğer nakli yapılmış 11 hastanınyer aldığı bir faz 2 çalışmasma aittir.

Simeprevir ile tıbbi ürün arasındaki etkileşim, stabil metadon idame tedavisi alan opioid-bağımlı yetişkinlerde yürütülen bir farmakokinetik çalışmada değerlendirildi.

* Ketokonazol: ATC sınıflandırması için bekliyor.

4.6. Gebelik ve laktasyonGenel tavsiye:

Gebelik kategorisi;

Simeprevir: C

Simeprevir’in, ribavirin ile kombine tedavisi: X

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (kontrasepsiyon)

Çocuk doğurma potansiyeline sahip kadın hastalar etkili bir doğum kontrol yöntemi kullanmalıdır.

OLYSIO diğer tıbbi ürünlerle birlikte kullanılmak zorunda olduğundan, KHC tedavisi için, bu tıbbi ürünler için geçerli olan kontraendikasyonlar ve uyanlar OLYSIO ile kombinasyontedavisinde bu ürünlerin kullanımı için de geçerlidir (bkz. Bölüm 4.3).

Ribavirine maruz kalan tüm hayvan türlerinde anlamlı teratojenik ve/veya embriyosidal etkiler ortaya konmuştur. Kadın hastalarda ve erkek hastaların kadın partnerlerinde gebeliğinönlenmesi için büyük itina gösterilmelidir. Çocuk doğurma potansiyeline sahip kadın hastalarve çocuk doğurma potansiyeline sahip kadın partnerleri olan erkek hastalar, ribavirinle tedavisırasında ve ribavirin tedavisi tamamlandıktan sonra ribavirine yönelik Kısa Ürün Bilgisi’ndebelirtilen süre boyunca etkili bir doğum kontrol yöntemi kullanmalıdır.

Gebelik dönemi

Gebe kadınlarda simeprevirle yürütülen yeterli ve iyi-kontrollü çalışmalar yoktur. OLYSIO gebelik sırasında ya da çocuk doğurma potansiyeline sahip kadınlarda ancak fayda riskigerekçelendiriyorsa kullanılmalıdır. Hayvanlar üzerinde yapılan çalışmalar üreme yeteneğineolan etkilerini göstermiştir (bkz. Bölüm 5.3). İnsanlara yönelik potansiyel riskbilinmemektedir.

Laktasyon dönemi

Simeprevir ya da metabolitlerinin insan sütüne geçip geçmediği bilinmemektedir. Emziren sıçanlara uygulandığında, muhtemelen simeprevirin süte geçmesi nedeniyle süt emensıçanların plazmalarında simeprevir saptanmıştır (bkz. Bölüm 5.3). Yenidoğan / bebek içinvar olan risk göz ardı edilemez. Emzirmenin bebeğe faydası ve tedavinin anneye faydası gözönüne alınarak, emzirmeyi sonlandırma ya da OLYSIO tedavisini sonlandırma/tedavidenkaçınma kararı alınmalıdır.

Üreme yeteneği / fertilite

Simeprevirin insan fertilitesi üzerindeki etkilerine ilişkin hiçbir veri yoktur. Hayvan çalışmalarında fertilite üzerinde hiçbir etki gözlenmemiştir (bkz. Bölüm 5.3).

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

OLYSIO’nun araç ya da makine kullanma becerileri üzerine etkisi ya hiç bulunmaz ya da ihmal edilebilecek düzeydedir. OLYSIO ile KHC tedavisine yönelik diğer tıbbi ürünlerinkombinasyon tedavisi, hastanın araç ya da makine kullanma becerilerini etkileyebilir. Araç yada makine kullanma becerileri üzerindeki potansiyel etkilere ilişkin olarak, bir aradauygulanan bu tıbbi ürünler için Kısa Ürün Bilgisi’ne bakınız.

4.8. İstenmeyen etkiler

Güvenlilik profili özeti

Peginterferon alfa ve ribavirin ile kullanım

HCV genotip 1 ile enfekte olan, hiç tedavi almamış ya da daha önce ribavirinli veya ribavirinsiz interferon tedavisi başarısız olmuş hastalarda peginterferon alfa ve ribavirin ilekombinasyon halinde kullanılan simeprevirin genel güvenlilik profili, 2 klinik faz 2 çalışması(C205 ve C206 çalışmaları) ve 3 klinik faz 3 çalışmasından (C208, C216 ve HPC3007çalışmaları) elde edilen bir araya getirilmiş verilere dayanmaktadır. Bu faz 2 ve faz 3çalışmalarından elde edilen bir araya getirilmiş veriler, peginterferon alfa ve ribavirin ilekombinasyon halinde simeprevir alan 1,486 hastayı (bu hastalardan 924’ü 12 hafta süreylegünde bir kere simeprevir 150 mg alacaktı) ve peginterferon alfa ve ribavirin ile birlikteplasebo alan 540 hastayı kapsıyordu.

Bir araya getirilmiş faz 3 güvenlilik verilerinde, simeprevir ile 12 haftalık tedavi sırasında bildirilen advers reaksiyonların çoğunluğu evre 1 veya 2 şiddetindeydi. Evre 3 veya 4 adversreaksiyonlar, peginterferon alfa ve ribavirin ile birlikte simeprevir alan hastaların %3.Tindeve peginterferon alfa ve ribavirin ile birlikte plasebo alan hastaların %0.5’inde bildirildi.Ciddi advers reaksiyonlar, simeprevirle tedavi edilen hastaların %0.3’ünde (hastaneye yatışgerektiren iki fotosensitivite olayı) bildirilirken, peginterferon alfa ve ribavirin ile birlikteplasebo alan hastaların hiçbirinde bildirilmemiştir.

Tedavinin ilk 12 haftası sırasında, en sıklıkla bildirilen advers reaksiyonlar (insidans > %5) mide bulantısı, döküntü, prürit, dispne, kan bilirubin düzeyinde artış ve fotosensitivitereaksiyonu idi (bkz. Bölüm 4.4).

Peginterferon alfa ve ribavirin ile birlikte simeprevir alan hastaların %0.9’unda advers reaksiyonlar nedeniyle simeprevir sonlandırıldı.

Simeprevirin güvenlilik profili, HCV genotip 4 enfeksiyonu ve genotip 1 enfeksiyonu olan hastalar arasında benzerdir.

Advers reaksiyonların tablolastırılmış listesi

Advers ilaç reaksiyonları Tablo 4’te raporlanmaktadır. Advers İlaç Reaksiyonları, sistem organ sınıfı ve sıklığına (SOC) göre listelenmektedir: Çok yaygın (>1/10), yaygın (>1/100 ila<1/10), yaygın olmayan (>1/1,000 ila <1/100), seyrek (>1/10,000 ila <1/1,000); çok seyrek(<1/10,000), bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor).

Tablo 4: HCV genotip 1 ile enfekte yetişkin hastalarda bildirilen (bir araya getirilmiş faz 3 çalışmaları C208, C216 ve HPC3007; tedavilerin ilk 12 haftası; Intent-To-Treat analiz seti)peginterferon alfa ve ribavirin ile kombinasyon halinde kullanılan simeprevirin adversreaksiyonları

Sistem Organ Sınıfı	Sıklık Kategorisi	Simeprevir + peginterferon alfa + ribavirin N=781
Solunum, torasik ve mediastinal hastalıklar	çok yaygın	dispııc
Gastrointestinal hastalıklar	çok yaygın yaygın	mide bulantısı konstipasyon
Hepatobiliyer hastalıklar	yaygın	kan bilirubin düzeyinde artış*
Deri ve derialtı dokusu hastalıkları	çok yaygın yaygın	döküntü, prürit ışık duyarlılığı reaksiyonu*

İT

Daha fazla bilgi için aşağıdaki bölüme bakınız.

Seçilmiş advers reaksiyonların tanımı Deri döküntüsü ve prürit

Simeprevir ile 12 haftalık tedavi sırasında, plasebo, peginterferon alfa ve ribavirin ile tedavi edilen hastaların sırasıyla %16.6 ve %14.6’sına kıyasla simeprevirle tedavi edilen hastalarınsırasıyla %21.8 ve %21.9’unda döküntü ve prürit gözlendi (tüm evreler; bir araya getirilmişfaz 3). Simeprevirle tedavi edilen hastalarda gözlenen döküntü ve prürit olaylarının çoğu hafifveya orta şiddetteydi (evre 1 ya da evre 2). Evre 3 döküntü ya da prürit, simeprevirle tedaviedilen hastaların sırasıyla %0.5 ve %0.1’inde meydana geldi. Döküntü ya da prürit nedeniylesimeprevirin sonlandırılması, simeprevirle tedavi edilen hastaların sırasıyla %0.8ve %0.l’inde meydana gelirken, plasebo, peginterferon alfa ve ribavirin ile tedavi edilenhastaların sırasıyla %0.3’ünde ve hiçbirinde meydana geldi.

Kan bilirubin düzeyinde artış

Simeprevirle 12 haftalık tedavi sırasında, plasebo, peginterferon alfa ve ribavirin ile tedavi edilen hastaların %2.8’ine kıyasla simeprevirle tedavi edilen hastaların %7.4’ünde ‘kanbilirubin düzeyinde artış’ bildirildi (tüm evreler; bir araya getirilmiş faz 3). Simeprevirletedavi edilen hastaların %2 ve %0.3’ünde sırasıyla evre 2 veya evre 4 ‘kan bilirubindüzeyinde artış’ bildirildi (bir araya getirilmiş faz 3 çalışmaları). ‘Kan bilirubin düzeyindeartış’ nedeniyle simeprevirin sonlandırılması nadirdi (%0.1; n=l). Peginterferon alfa veribavirinle birlikte simeprevir uygulaması sırasında, doğrudan ve dolaylı bilirubinyükselmeleri, genellikle karaciğer transaminazlarında yükselmelerle ilişkili değildi ve tedavisonunu takiben normale döndü.

Fotosensitivite reaksiyonları

Simeprevirle 12 haftalık tedavi sırasında, plasebo, peginterferon alfa ve ribavirin ile tedavi edilen hastaların %0.8’ine kıyasla simeprevirle tedavi edilen hastaların %4.7’sindefotosensitivite reaksiyonları bildirildi (tüm evreler; bir araya getirilmiş faz 3). Simeprevirletedavi edilen hastalarda gözlenen fotosensitivite reaksiyonlarının çoğu hafif veya ortaşiddetteydi (evre 1 ya da evre 2); simeprevirle tedavi edilen hastaların %0.3’ü hastaneyeyatışa yol açan ciddi reaksiyonlar yaşadı (bkz. Bölüm 4.4).

Dispne

Simeprevirle 12 haftalık tedavi sırasında, plasebo, peginterferon alfa ve ribavirin ile tedavi edilen hastaların %7.6’sına kıyasla simeprevirle tedavi edilen hastaların %11.8’inde dispnebildirildi (tüm evreler; bir araya getirilmiş faz 3). Sadece evre 1 ve 2 olayları bildirildi veçalışma ilaçlarından herhangi birinin sonlandırılmasına yol açan hiçbir olay yoktu. 45 yaşüstündeki hastalarda, plasebo, peginterferon alfa ve ribavirin ile tedavi edilenhastaların %9.1’ine kıyasla simeprevirle tedavi edilen hastaların %16.4’ünde dispne bildirildi(tüm evreler; bir araya getirilmiş faz 3).

Kardiyak aritmiler

OLYSIO sofosbuvir ile kombine olarak amiodaron ile birlike kullanılduğında bradikardi vakaları gözlemlenmiştir (bkz: Bölüm 4.4 ve 4.5).

Laboratuvar bulgularında anormallikler

Hemoglobin, nötrofiller veya trombositler açısından her iki tedavi grubu arasında hiçbir fark yoktur. Plasebo, peginterferon alfa ve ribavirinle tedavi edilen hastalara kıyasla simeprevirletedavi edilen hastalarda daha yüksek insidansla gözlenen tedaviyle ilişkili laboratuaranormallikleri Tablo 5’te verilmektedir.

Tablo 5: Peginterferon alfa ve ribavirinle kombinasyon halinde simeprevir ile tedavi edilen hastalarda daha yüksek insidansla gözlenen tedaviyle ilişkili laboratuvar anormallikleri (WHOen kötü toksisite evreleri 1 ila 4) (biraraya getirilmiş faz 3 çalışmaları C208, C216 ve

HPC3007; tedavilerin ilk 12 haftası; Intent-To-Treat analiz seti)

Laboratuar parametresi	WHO toksisite aralığı	Simeprevir + peginterferon alfa + ribavirin N=781 n (%)
Kimya
Alkalin fosfataz
Evre 1	> 1.25 ila < 2.50 x ULN	26 (%3.3)
Evre 2	> 2.50 ila < 5.00 x ULN	1 (%0.1)
Hiperbilirubinemi
Evre 1	> 1.1 ila< 1.5 xULN	208 (%26.7)
Evre 2	> 1.5 ila < 2.5 x ULN	143 (%18.3)
Evre 3	>2.5 ila < 5.0 x ULN	32 (%4.1)
Evre 4	> 5.0 x ULN	3 (%0.4)

ULN = Üst Normal Limit

Ribavirinle veya ribavirinsiz sofosbuvir ile birlikte kullanım

Ribavirinle veya ribavirinsiz sofosbuvir ile kombinasyon halinde simeprevir kullanımını değerlendiren HPC2002 çalışmasında, peginterferon alfa ve ribavirinle kombinasyon halindekullanılan simeprevir ile gözlenenler dışında hiçbir yeni güvenlilik bulgusu tanımlanmamıştır.Sofosbuvirle kombinasyon halinde uygulanan simeprevir ile 12 haftalık tedavi sırasındabildirilen en yaygın (>%10) advers olaylar yorgunluk (%25), baş ağrısı (%21), mide bulantısı(%21), uykusuzluk (%14) ve kaşıntı (%11). Simeprevirle 12 haftalık tedavi sırasındabildirilen dikkat çekici diğer seçilmiş advers olaylar (grup terimi); döküntü (ribavirinolmaksızın sofosbuvirle kombinasyon halinde simeprevir alan hastalarda %11 ve sofosbuvirve ribavirinle kombinasyon halinde simeprevir alan hastalarda %20), anemi (sırasıyla %0ve %13), fotosensitivite reaksiyonları (sırasıyla %7 ve %6) ve bilirubin düzeyinde artıştı(sırasıyla %0 ve %9).

Diğer özel popülasvonlar HIV-1 ile ko-enfekte hastalar

Peginterferon alfa ve ribavirinle kombinasyon halinde uygulanan simeprevirin güvenlilik profili, HIV-1 ko-enfeksiyonu olan ve olmayan HCV genotip 1 ile enfekte hastalar arasındabenzerdir.

Asyalı hastalar

Çin ve Güney Kore’de asyalı hastalarda yürütülen bir faz 3 çalışmasında, peginterferon alfa ve ribavirin ile kombine kullanılan OLYSIO 150 mg’ın güvenlik profili, ‘artmış kan bilirubini’olaylarının daha sık olması haricinde, global çalışmalardan toplanan asyalı olmayan bir faz 3popülasyonu ile karşılaştırılabilirdi. Kandaki bilirubin seviyesinin arttığı durumlar dahiledilmeyen (bkz tablo 6) ve asyalı olmayan hastalardan elde edilen sonuçlarlakarşılatırılabilirdi.

Tablo 6: peginterferon alfa ve ribavirin ile kombine olarak simeprevir ya da plasebo ile tedavi edilen (tedavinin ilk 12 haftası) asyalı hastalarda artmış kan bilirubini olayların HPC3005 faz3 çalışması ile C208, C216 ve HPC3007 faz 3 havuz çalışmalarında karşılaştırılması

Artmış kan bilirubin	Asyalı hastalardaki faz 3 çalışması	faz 3 havuz çalışmaları
Simeprevir + peginterferonalfa + ribavirinN=152n (%)	Plasebo + peginterferonalfa + ribavirinN=152n (%)	Simeprevir + peginterferonalfa + ribavirin N=781 n (%)	Plasebo + peginterferonalfa + ribavirin N=397 n (%)
Tüm seviyeler	67 (44.1%)	28 (18.4%)	58 (7.4%)	11 (2.8%)
Seviye 3	10 (6.6%)	2(1.3%)	16 (2.0%)	2 (0.5%)
Seviye 4	0 (0%)	0 (0%)	2 (0.3%)	0 (0%)
İlgli ilaç bırakmalar	1 (0.7%)	0 (0%)	1 (0.1%)	0 (0%)

Simeprevir ile peginterferon alfa ve ribavirin uygulaması sırasında, direkt ve direkt olmayan bilirubin seviyelerindeki artışlar genellikle karaciğer transaminazların yükselmesiyle ilişkilideğildir ve tedavi bitiminden sonra normale döner.

Karaciğer yetmezliği

Simeprevir maruziyet derecesi şiddetli karaciğer yetmezliği olan hastalarda anlamlı oranda artmıştır (bkz. Bölüm 4.2 ve 5.2). Simeprevir plazma maruziyet derecesindeki artışla birliktebilirubin düzeylerinde daha yüksek bir artış insidansı eğilimi gözlenmiştir. Bilirubindüzeylerindeki bu artışlar, herhangi bir karaciğer güvenlilik bulgusuyla ilişkili değildi. İleriaşamada fıbrozu olan hastalarda daha yüksek anemi insidansı bildirilmiştir.

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesineolanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu TürkiyeFarmakovijilans Merkezi (TÜFAM)’ne bildirmeleri gerekmektedir (www.titck,uov.tr. e-posta: tufam@titck,gov.tr; tel: O 800 314 00 08; faks: 0 312 218 35 99).

4.9. Doz aşımı ve tedavisi

Simeprevir doz aşımıyla ilgili insan deneyimi sınırlıdır. 600 mg’ye kadar tek dozlar olan ya da 5 gün süreyle günde bir kere 400 mg’ye kadar dozlar alan sağlıklı yetişkin bireylerde ve 4hafta süreyle günde bir kere 200 mg alan HCV ile enfekte yetişkin hastalarda, adversreaksiyonlar önerilen dozla yürütülen klinik çalışmalarda gözlenenlerle tutarlıydı (bkz.Bölüm 4.8).

OLYSIO doz aşımı için hiçbir spesifik antidot yoktur. OLYSIO ile doz aşımı meydana gelmesi halinde, genel destekleyici önlemlerin uygulanması ve hastanın klinik durumunungözlenmesi önerilir.

Simeprevir proteinlere yüksek oranda bağlanır; bu nedenle, diyalizin simepreviri önemli ölçüde uzaklaştırması olası değildir (bkz. Bölüm 5.2).

5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Direkt etkili antiviral ATC Kodu: J05AE14Etki mekanizması

Simeprevir, viral kopyalama için esas olan HCV NS3/4A serin proteazın spesifik bir inhibitörüdür. Bir biyokimyasal analizde, simeprevir, sırasıyla 0.5 nM ve 1.4 nM ortalama Kdeğerleriyle, rekombinant genotip la ve lb HCV NS3/4A proteazlarının proteolitikaktivitesini inhibe etmiştir.

Antiviral aktivite (in vitro)

Bir HCV genotip lb replikonuna karşı ortalama simeprevir EC₅₀ ve EC₉₀ değerleri, sırasıyla 9.4 nM (7.05 ng/ml) ve 19 nM (14.25 ng/ml) idi. HCV PI tedavisi görmemiş genotip la vegenotip lb hastalarından alınan NS3 dizgeleri taşıyan kimerik replikonlar, referans genotiplb replikonuna kıyasla sırasıyla 1.4 (N=78) ve 0.4 (N=59) simeprevir EC₅₀ değerlerindemedyan kat değişim (FC) göstermiştir. Başlangıç Q80K polimorfızmine sahip genotip la velb izolatları, sırasıyla 11 (N=33) ve 8.4 (N=2) simeprevir EC₅₀ değerlerinde medyan FC ilesonuçlanmıştır. Test edilen genotip 2, genotip 3 ve genotip 4 başlangıç izolatlarına karşımedyan simeprevir FC değerleri sırasıyla 25 (N=4), 1,014 (N=2) ve 0.3 (N=8) idi. %50 insanserumu varlığı, simeprevir replikon aktivitesini 2.4 kat azaltmıştır. Simeprevir ile interferon,ribavirin, NS5A veya NS5B inhibitörlerinin in vitro kombinasyonu aditif veya sineıjiketkilerle sonuçlanmıştır.

Antiviral aktivite (in vivo)

7 gün süreyle günde bir kere 200 mg simeprevir alan hastalarda yürütülen C201 (genotip 1) ve C202 (genotip 2, 3, 4, 5 ve 6) çalışmalarından elde edilen kısa süreli monoterapi verileri tabloT de sunulmaktadır.

Tablo 7: Simeprevir 200 mg monoterapinin antiviral aktivitesi (C201 ve C202 çalışmaları)

Genotip	7/8. Günlerde HCV RNA’daki ortalama (SE) değişiklik (logıo IU/mL)
Genotip 1 (N=9)	-4.18 (0.158)
Genotip 2 (N=6)	-2.73 (0.71)
Genotip 3 (N=8)	-0.04 (0.23)
Genotip 4 (N=8)	-3.52 (0.43)
Genotip 5 (N=7)	-2.19 (0.39)
Genotip 6 (N=8)	-4.35 (0.29)

Direnç

Hücre kültüründeki direnç

Simeprevire direnç, HCV genotip la ve lb replikon içeren hücrelerde karakterize edilmiştir. Simeprevir tarafından seçilen genotip 1 replikonlarının %96’sı, en sıklıkla gözlenen (%78)NS3 pozisyonu D168’deki yer değiştirmelerle, NS3 proteaz pozisyonları 43, 80, 155, 156ve/veya 168’de bir veya birden çok aminoasit yer değiştirmeleri gerçekleştirmiştir. Ayrıca,simeprevire direnç, klinik izolatlardan alman NS3 dizgeleri taşıyan bölge-yönelimli mutantlarve kimerik replikonlar kullanılarak HCV genotip la ve lb’de değerlendirilmiştir. NS3pozisyonları 43, 80, 122, 155, 156 ve 168’deki amino asit yer değiştirmeleri, in vitro simepreviraktivitesini azaltmıştır. D168V ya da A ve R155K gibi yer değiştirmeler, genellikle in vitrosimeprevire duyarlılıkta büyük düşüşlerle ilişkilendirilirken (FC, EC₅₀ > 50), Q80K ya da R,S122R ve D168E gibi diğer yer değiştirmeler in vitro düşük seviyede direnç sergilemiştir (FC, 2ve 50 arasında EC₅₀). Q80G ya da L, S122G, N ya da T gibi diğer yer değiştirmeler, simepreviraktivitesini azaltmamıştır (FC, EC₅₀ < 2). Tek başına meydana geldiğinde in vitro düşükseviyede simeprevir direnciyle ilişkilendirilirken, NS3 pozisyonları 80, 122, 155 ve/veya168’deki aminoasit yer değiştirmeleri, kombinasyon halindeyken simeprevir aktivitesini 50kattan fazla oranda düşürmüştür.

Klinik çalışmalardaki direnç

Peginterferon alfa ve ribavirinle kombinasyon halinde 150 mg simeprevir ile tedavi edilen, kontrollü faz 2 ve faz 3 klinik çalışmalarda SVR elde etmemiş hastaların bir araya getirilmişanalizinde, 197 hastanın 180’inde (%91) NS3 pozisyonları 80, 122, 155 ve/veya 168’de yeniaminoasit yer değiştirmeleri gözlenmiştir. Bu pozisyonlarda tek başına veya diğermutasyonlarla kombinasyonlar halinde en sıklıkla ortaya çıkan yer değiştirmeler D168V veR155K idi (Tablo 8). Ortaya çıkan bu yer değiştirmelerin çoğunun, hücre kültürü replikonanalizlerinde simeprevir anti-HCV aktivitesini düşürdüğü gösterilmiştir.

SVR elde etmemiş hastalarda simeprevir tedavisiyle ilişkili aminoasit yer değiştirmelerin HCV genotip 1 alt tipine özgü örüntüler gözlenmiştir. HCV genotip la ile enfekte hastalarda ağırlıklıolarak, tek başına ya da NS3 pozisyonlan 80, 122 ve/veya 168’de aminoasit yerdeğiştirmeleriyle kombinasyon halinde ortaya çıkan R155K gözlenirken, HCV genotip lb ileenfekte hastalarda çoğunlukla ortaya çıkan D168V yer değiştirmesi gözlenmiştir (Tablo 8).

Başlangıç Q80K aminoasit yer değiştirmesiyle HCV genotip la ile enfekte hastalarda, başarısızlıkta en sıklıkla gözlenen R155K yer değiştirmesiydi.

Tablo 8: Biraraya getirilmiş faz 2 ve faz 3 çalışmalarında tedaviyle ilişkili aminoasit yer değiştirmeleri: peginterferon alfa ve ribavirinle kombinasyon halinde 150 mg simeprevir

uygulamasıyla SVR elde etmeyen hastalar

NS3’te ortaya çıkan aminoasit yer değiştirmeleri	Tüm HCV genotipleri N=197% (n)	Genotip la N=116% (n)	Genotip lb N=81% (n)
NS3 pozisyonu 43, 80, 122, 155, 156 ya da168’deki yer değiştirmeler²	%91.4 (180)	%94.8 (110)	%86.4 (70)
D168E	%15.7 (31)	% 14.7 (17)	%17.3 (14)
D168V	%31.0 (61)	%10.3 (12)	%60.5 (49)
Q80R	%7.6 (15)	%4.3 (5)	% 12.3 (10)
R155K	%45.2 (89)	%76.7 (89)	%0 (0)
Q80X+D168X	%8.1 (16)	%4.3 (5)	%13.6 (11)
R155X+ D168X⁴	%9.1 (18)	% 12.9 (15)	%3.7 (3)
Q80K, S122A/G/I/T³, S122R, R155Q³, D168A, D168F³, D168H, D168T, I170T⁵	%10’dan az	%10’dan az	%10’dan az

HCV non-genotip la/lb ile enfekte birkaç hastayı içerebilir.

Tek başına veya diğer yer değiştirmelerle kombinasyon halinde (karışımları içerir).

NS3 pozisyonları 80, 122, 155 ve/veya 168’in biri veya birden fazlasmda diğer ortaya çıkan yer değiştirmelerle kombinasyon halinde gözlenen yer değiştirmeler.

Bu kombinasyonlara sahip hastalar, bireysel yer değiştirmeleri tanımlayan diğer satırlarda da yer alırlar. X, çoklu amino asitleri temsil eder. Diğer ikili veya üçlü mutasyonlar düşük sıklıklarla gözlenmiştir.

İki hastada, ortaya çıkan tek I170T yer değiştirmesi gözlendi.

Not: Simeprevir in vitro aktivitesinde azalmayla ilişkilendirilen NS3 pozisyonu 43 ve 156’daki yer değiştirmeler, başarısızlık sırasında gözlenmemiştir.

Genotip 4 ile enfekte hastalarda yürütülen HPC3011 çalışmasında, SVR elde etmeyen 32 hastanın 28’i (%88), genotip 1 ile enfekte hastalarda gözlenen yeni aminoasit yer

değiştirmelerine benzer şekilde, NS3 pozisyonları 80, 122, 155, 156 ve/veya 168’de (daha çok 168 pozisyonundaki yer değiştirmeler; 32 hastanın 24’ü [%75]) yeni aminoasit yerdeğiştirmelerine sahipti.

Ribavirinle veya ribavirinsiz olarak sofosbuvir ile kombinasyon halinde simeprevir tedavisi alan genotip 1 ile enfekte hastalarda yürütülen HPC2002 çalışmasında, nüks yaşamış 6hastanın 5’inde (%83) yeni aminoasit yer değiştirmeleri R155K veya D168E gözlendi.Sofosbuvir direnciyle ilişkili hiçbir yeni aminoasit yer değiştirmesi gözlenmedi.

Dirençle ilişkilendirilen yer değiştirmelerin persistansı

Simeprevir dirençli NS3 aminoasit yer değiştirmelerinin persistansı, tedavi başarısızlığını takiben değerlendirilmiştir.

Kontrollü faz 2 ve faz 3 çalışmalarında peginterferon alfa ve ribavirinle kombinasyon halinde 150 mg simeprevir alan hastaların biraraya getirilmiş analizinde, 28 haftalık medyan takipsonrasında (aralık 0-70 hafta) çalışmaların sonunda 180 hastanın 90’ında (%50) tedaviyleilişkili simeprevir dirençli varyantlar artık saptanabilir değildi. Yeni tek D168V’si olan 48hastanın 32’sinde (%67) ve yeni tek R155K’si olan 66 hastanın 34’ünde (%52), çalışmalarınsonunda ilgili yeni varyantlar artık saptanabilir değildi.

Daha önceki bir faz 2 çalışmasında simeprevir bazlı bir rejimle SVR elde etmeyen hastalarda sürmekte olan, uzun süreli takip çalışmasından (HPC3002 çalışması) elde edilen veriler, buhastaların %70’inde (16/73) medyan 88 haftalık takip sonrasında (aralık 47-147 hafta) yenimutasyonların artık saptanabilir olmadığını göstermiştir.

Simeprevir direnciyle ilişkili yer değiştirmelerin ortaya çıkışının ya da persistansının uzun süreli klinik etkisi bilinmemektedir.

Başlangıç HCV polimorfizmlerinin tedavi yanıtı üzerindeki etkisi

Doğal olarak meydana gelen başlangıç NS3/4A aminoasit yer değiştirmeleri (polimorfizmler) ile tedavi sonucu arasındaki ilişkiyi araştırmak amacıyla analizler yürütülmüştür.

Simeprevir in vitro aktivitesinin azalmasıyla ilişkilendirilen NS3 pozisyonları 43, 80, 122, 155, 156 ve/veya 168’deki başlangıç polimorfizmleri, HCV genotip la hastalarındaki Q80Kyer değiştirmesi haricinde, kontrollü faz 2 ve faz 3 çalışmalarında (n=2,007; C208, C216,HPC3007, C206, C205 çalışmaları) HCV genotip 1 enfeksiyonu olan hastalarda geneldeyaygın değildi (%1.3). Faz 2 ve faz 3 çalışmalarında genel HCV genotip 1 popülasyonundabaşlangıçta gözlenen Q80K polimorfızmi prevalansı %14, HCV genotip la ile enfektehastalarda %30 ve HCV genotip lb ile enfekte hastalarda %0.5’ti. Avrupa’da, genotip 1genelinde gözlenen Q80K polimorfızmi prevalansı %6 (76/1,254), HCV genotip la ile enfektehastalarda %19 (73/377) ve HCV genotip lb ile enfekte hastalarda %0.3’tü (3/877).

Genotip 4 ile enfekte hastalarda Q80K polimorfızmi gözlenmemiştir (HPC3011 çalışması).

Faz 3 çalışmalan C208 ve C216’nm biraraya getirilmiş analizinde ve HPC3007 çalışmasında, başlangıçtaki Q80K varlığı, Q80K olmaksızın peginterferon alfa ve ribavirinle kombinasyonhalinde simeprevir ile tedavi edilen HCV genotip la hastalarına kıyasla peginterferon alfa veribavirinle kombinasyon halinde simeprevir ile tedavi edilen HCV genotip la hastalarındadaha düşük SVR oranlarıyla ilişkilendirilmiştir (Tablo 9).

Tablo 9: Peginterferon alfa ve ribavirinle kombinasyon halinde simeprevir/plasebo ile tedavi

edilen HCV genotip 1 hastalarında HCV geno/alt tipine ve başlangıç Q80K polimorfizminin varlığı veya yokluğuna göre SVR12 oranları¹ (Intent-To-Treat analiz seti)

	HCV genotip la ile enfekte tüm hastalar²	HCV genotip la ile enfekte hastalar² - başlangıçta Q80Kpolimorfizmi varlığı veyayokluğu³	HCV genotip lb ile enfekte tüm hastalar
Var	Yok
HCV mono-enfekte hastalar (C208, C216, HPC3007 ve C206 çalışmaları)
Tedavi görmemiş hastalar (bir araya getirilmiş C208 ve C216 çalışmaları)
Simeprevir	%75 (191/254)	%58 (49/84)	%84 (138/165)	%85 (228/267)
Plasebo	%47 (62/131)	%52 (23/44)	%43(36/83)	%53 (70/133)
Daha önce nüks yaşamış olanlar (çalışma HPC3007)
Simeprevir	%70 (78/111)	%47 (14/30)	%79 (62/79)	%86 (128/149)
Plasebo	%28 (15/54)	%30 (6/20)	%26 (9/34)	%43 (34/79)
Daha önce kısmi yanıt vermiş olanlar (çalışma C206)
Simeprevir	%56 (14/25)	%38 (3/8)	%65 (11/17)	%88 (38/43)
Plasebo	%13 (1/8)	%0 (0/2)	%17 (1/6)	%7 (1/15)
Daha önce hiç yanıt vermemiş olanlar (çalışma C206)
Simeprevir	%42 (11/26)	%75 (3/4)	%38 (8/21)	%58 (14/24)
Plasebo	%0 (0/7)	%0 (0/0)	%0 (0/7)	%33 (3/9)

Tedavi görmemiş hastalar

Simeprevir

Daha önce nüks yaşamış olanlar

Simeprevir

%77 (33/43) |%86 (12/14)|%72 (21/29)

%83 (10/12)

Daha önce kısmi yanıt vermiş olanlar

Simeprevir

%67 (6/9)

Daha önce hiç yanıt vermemiş olanlar

C206 çalışması için SVR24.

HCV non-genotip la/lb ile enfekte birkaç hastayı içerebilir.

Simeprevir tedavi grubundaki hastalanıl sayısı: sadece dizge verileri mevcut olan hastalar.

Bir araya getirilmiş 150 nıg simeprevir tedavi grubu.

Not: C208, C216, HPC3007 ve C206 çalışmalarında, HCV genotip lb ile enfekte üç hastada başlangıç Q80K polimorfizmi vardı. Üç hastanın hepsinde SVR12 vardı.

SVR12/24: Planlanan tedavi sonundan (EOT) 12/24 hafta sonra sürekli virolojik yanıt.

C208 ve C216 çalışmalarının biraraya getirilmiş analizinde, başlangıçta Q80K polimorfizmi olup peginterferon alfa ve ribavirinle kombinasyon halinde simeprevir ile tedavi edilen HCVgenotip la ile enfekte hastaların %69’u (58/84) protokolde tanımlanmış RGT kriterlerinikarşılayarak (4. haftada saptanabilen veya saptanamayan HCV RNA<25 IU/mL ve 12.haftada saptanamayanHCV RNA)24haftalıktoplamtedavisüresiiçin uygundu; bu

hastalarda SVR12 oranı %78’di. Q80K polimorfizmi olup peginterferonalfa ve ribavirinle

kombinasyon halinde simepreviriletedaviedilenHCVgenotipla ile enfekte

hastaların %65’i (53/81) 4. haftada saptanamayan HCV RNA’ya sahipti (Hızlı Virolojik Yanıt; RVR); bu hastalarda SVR12 oranı %79’du. Q80K polimorfizmi olup peginterferon alfave ribavirinle kombinasyon halinde simeprevir ile tedavi edilen HCV genotip la ile enfektehastaların %21’i (17/81) 4. haftada HCV RNA >25 IU/mL’ye sahipti; bu hastalarda SVR12oranı %12 idi.

HPC3007 çalışmasında, başlangıçta Q80K polimorfizmi olup peginterferon alfa ve ribavirinle kombinasyon halindesimepreviriletedaviedilenHCVgenotipla ile enfekte

hastaların %80’i (24/30) protokolde tanımlanmış RGT kriterlerini karşılayarak (4. haftada saptanabilen veya saptanamayan HCV RNA<25 IU/mL ve 12. haftada saptanamayan HCVRNA) 24 haftalık toplam tedavi süresi için uygundu; bu hastalarda SVR12 oranı %58’di.Başlangıçta Q80K polimorfizmi olup peginterferon alfa ve ribavirinle kombinasyon halindesimeprevir ile tedavi edilen HCV genotip la ile enfekte hastaların %43’ü (13/30) 4. haftada

saptanamayan HCV RNA’ya sahipti; bu hastalarda SVR12 oranı %77 idi. Q80K polimorfızmi olup peginterferon alfa ve ribavirinle kombinasyon halinde simeprevir ile tedavi edilen HCVgenotip la ile enfekte hastaların %13’ü (4/30) 4. haftada HCV RNA > 25 IU/mL’ye sahipti;bu hastalardan hiçbiri SVR12 elde etmedi.

Çapraz direnç

Klinik çalışmalarda (örneğin, R155K) SVR elde etmeyen, simeprevir ile tedavi edilen hastalarda saptanan tedaviyle ilişkili bazı NS3 aminoasit yer değiştirmelerinin, telaprevir,boseprevir ve diğer NS3/4A Pflerin anti-HCV aktivitesini azalttığı gösterilmiştir. SVR eldeetmeyen hastalarda daha önce simeprevire maruz kalmanın sonraki HCV NS3/4A Pl-bazlıtedavi rejimleri üzerindeki etkisi ortaya konmamıştır. NS3/4A PFlar telaprevir ya daboseprevire maruz kalma geçmişi olan hastalarda simeprevirin etkililiğiyle ilgili hiçbir klinikveri mevcut değildir. İncelenen simeprevir dirençli varyantlar, temsili HCV nükleozit ve non-nükleozit polimeraz inhibitörlerine ve NS5A inhibitörlerine duyarlı kalmıştır. NS5Ainhibitörleri (L31F/V, Y93C/H), nükleosit inhibitörleri (S96T, S282T) ve non-nükleozitinhibitörlerine (C316N, M414PL, P495A) duyarlılığı azalan aminoasit yer değiştirmeleritaşıyan varyantlar, simeprevir in vilro’ya. duyarlı kalmıştır.

Klinik etkililik ve güvenlilik

HCV genotip 1 enfeksiyonu olan hastalarda peginterferon alfa ve ribavirinle kombinasyon halinde uygulanan simeprevirin etkililiği, tedavi görmemiş hastalarda yürütülen iki faz 3çalışmasında (C208 ve C216 çalışmaları), daha önceki interferon-bazlı tedavi sonrasında nüksyaşamış hastalarda yürütülen bir faz 3 çalışmasında (çalışma HPC3007), peginterferon veribavirin ile uygulanan daha önceki tedavide başarısız olan hastalarda yürütülen (daha öncenüks yaşamış olanlar, kısmi yanıt vermiş olanlar ve hiç yanıt vermemiş olanlar dahil) bir faz 2çalışmasında (çalışma C206) ve HCV tedavisi almamış olan ya da önceki HCV tedavisindebaşarısız olan HCV genotip 1 ve HCV-1 ko-enfeksiyonu olan hastalarda yürütülen bir faz 3çalışmasında (çalışma C212) değerlendirilmiştir. Tedavi görmemiş ya da önceki peginterferonalfa ve ribavirin tedavisinde (HPC3011 çalışması) başarısız olmuş hastalarla yürütülen bir faz3 çalışmada, HCV genotip 4 enfeksiyonu olan hastalarda peginterferon alfa ve ribavirin ilekombinasyon halinde uygulanan simeprevirin etkililiği değerlendirilmiştir. Ribavirin içerenveya içermeyen interferon-bazlı bir rejimin parçası olarak simeprevirin etkililiği, daha önceyanıt vermemiş ve METAVIR fıbroz skoru F0-F2 olan HCV genotip 1 ile enfekte hastalarda,ya da tedavi görmemiş olan ve daha önce hiç yanıt vermemiş olan, METAVIR fıbroz skoruF3-F4 olan ve kompanse karaciğer hastalığı olan hastalarda yürütülen bir faz 2a çalışmasındadeğerlendirilmiştir (çalışma HPC2002).

Daha önce nüks yaşamış olanlar, önceki interferon-bazlı tedavi sonunda saptanamayan HCV RNA’sı ve takip sırasında saptanabilen HCV RNA’sı olan hastalardı; daha önce kısmi yanıtvermiş olanlar, 12. haftada başlangıca göre HCV RNA değerlerinde önceki tedavi-sırasında>2 logıo azalması ve peginterferon ve ribavirinle önceki tedavi sonunda saptanabilen HCVRNA değerleri olan hastalardı; ve hiç yanıt vermemiş olan hastalar, peginterferon veribavirinle önceki tedavi sırasında 12. haftada başlangıca göre HCV RNA değerlerinde öncekitedavi-sırasında < 2 logıo azalması olan hastalardı. Bu çalışmalardaki hastalarda kompansekaraciğer hastalığı (siroz dahil), en az 10,000 IU/mL HCV RNA, ve KHC ile tutarlı karaciğerhistopatolojisi vardı.

Tedavi görmemiş ve daha önce nüks yaşamış hastalarda, faz 3 çalışmalarında peginterferon alfa ve ribavirinle tedavinin genel süresi yanıt-güdümlüydü. Bu hastalarda, aşağıdaki tedaviprotokolünde tanımlanan yanıt-güdümlü tedavi (RGT) kriterleri karşılandığı takdirde, HCVtedavisinin planlanan toplam süresi 24 haftaydı: 4. haftada saptanabilen veya saptanamayanHCV RNA <25 IU/mL ve 12. haftada saptanamayan HCV RNA. Plazma HCV RNAseviyeleri, Yüksek Saf Sistem ile kullanım için, COBAS TaqMan HCV testi (versiyon 2.0)kullanılarak ölçülmüştür (25 IU/mL LLOQ ve 15 IU/mL saptama limiti). Gözlemlenmişvirolojik yanıtı yetersiz olan hastaların tedaviyi zamanında sonlandırmalarmı garantilemekiçin, HCV tedavisi için tedaviyi durdurma kuralları kullanılmıştır. HCV/HIV-1 ile ko-enfektehastalarla yürütülen faz 3 çalışması C212’de, tedavi görmemiş ve daha önce nüks yaşamışsirozlu hastalarda peginterferon alfa ve ribavirin ile tedavinin genel süresi yanıta dayalıdeğildi; bu hastalar toplam süresi 48 hafta ile sabit olan bir HCV tedavisi aldılar. Tedavigörmemiş ya da daha önce nüks yaşamış sirotik olmayan HCV/HIV-1 ile ko-enfektehastalarda peginterferon alfa ve ribavirin ile tedavinin toplam süresi aynı kriterler geçerliolacak şekilde yanıta dayalıydı.

SVR (virolojik iyileşme), C206 çalışmasında planlanan tedavi sonundan 24 hafta sonra saptanamayan HCV RNA olarak tanımlanmış, HPC2002 çalışmasında ve faz 3 çalışmalarındaise planlanan tedavi sonundan 12 hafta sonra saptanabilen veya saptanamayan HCV RNA < 25IU/mL olarak tanımlanmıştır.

HCV genotip 1 enfeksiyonu olan ve hiç tedavi görmemiş yetişkinlerde etkililik Çalışma C208 (QUEST 1) ve çalışma C216 (QUEST 2)

HCV genotip 1 enfeksiyonu olan ve hiç tedavi görmemiş hastalarda simeprevirin etkililiği, iki randomize, çift-kör, plasebo-kontrollü, 2-kollu, çok-merkezli, faz 3 çalışmasındagösterilmiştir (çalışma C208 ve çalışma C216). İki çalışmanın tasarımı benzerdi. Hastalartedavi protokolünde tanımlanan RGT kriterlerine uygun olarak, 150 mg simeprevir ya daplasebo ile 12 hafta süreyle günde bir kere tedavi, artı peginterferon alfa-2a (C208 ve C216çalışmaları) ya da peginterferon alfa-2b (çalışma C216) ve ribavirin, bunu takibenpeginterferon alfa ve ribavirin ile 12 veya 36 haftalık tedavi aldılar. Kontrol grubundakihastalar 48 hafta süreyle peginterferon alfa-2a ya da -2b ve ribavirin aldı.

C208 ve C216 çalışmalarının bir araya getirilmiş analizinde, 785 kayıtlanmış hastanın medyan yaşı 47 (aralık: 18 ila 73 yaş; %2’si 65 yaş üstü); %56’sı erkek; %91’i Beyaz, %7’si Siyahi veyaAfrika kökenli Amerikalı, %1’i Asyalı ve %17’si Hispanik; %23’ünün vücut kitle indeksi (VKİ)> 30 kg/m²; %78’inin HCV RNA seviyeleri > 800,000 IU/mL; %74’ünün MET A VIR fıbrozskoru F0, Fİ veya F2, % 16’sının METAVIR fıbroz skoru F3 ve %10’unun METAVIR fıbrozskoru F4 (siroz); %48’i HCV genotip la ve %51’i genotip lb ile enfekte; genelpopülasyonun %17’si ve genotip la ile enfekte hastaların %34’ünde başlangıçta Q80Kpolimorfizmi; %29’u IL28B CC genotipi, %56’sı IL28B CT genotipi ve %15’i IL28B TTgenotipine sahipti. Çalışma C208’de tüm hastalar peginterferon alfa-2a, çalışma C216’dahastaların %69’u peginterferon alfa-2a ve %31’i peginterferon alfa-2b aldı.

Bir advers olay nedeniyle tüm tedaviyi sonlandıran hastaların oranı, peginterferon alfa ve ribavirinle birlikte simeprevir alan tedavi grubunda %2 ve peginterferon alfa ve ribavirinlebirlikte plasebo alan tedavi grubunda %1’di. Bir advers olay nedeniyle simeprevir ya daplasebonun sonlandırılması her iki tedavi grubunda %1’di. HCV genotip 1 enfeksiyonu olanve daha önce hiç tedavi görmemiş yetişkin hastalardaki yanıt oranları Tablo 10’dagösterilmektedir.

Tablo 10: HCV genotip 1 enfeksiyonu olan ve daha önce hiç tedavi görmemiş yetişkin hastalarda tedavi sonucu (C208 ve C216 çalışmalarının bir araya getirilmiş verileri; 60. haftaanalizi; Intent-To-Treat analiz seti)

Tedavi Sonucu	Simeprevir	Plasebo
	N=521	N=264
	% (n/N)	% (n/N)
Genel SVR12	%80 (419/521)¹	%50 (132/264)
SVR12’siz hastalar için sonuç
Tedavide başarısızlık²	%8 (42/521)	%33 (87/264)
Viral nüks³	%11 (51/470)	%23 (39/172)
Eksik SVR12 verisi⁴	%3 (13/521)	%2 (6/264)

Simeprevir: 24 veya 48 hafta süreyle peginterferon alfa-2a veya -2b ve ribavirin ile birlikte 12 hafta süreyle 150 mg simeprevir; Placebo: 48 hafta süreyle peginterferon alfa-2a veya -2b ve ribavirin ile birlikte 12 hafta süreyle plasebo.SVR12: planlanan EOT’dan 12 hafta sonra sürekli virolojik yanıt.

¹ p< 0.001

Tedavi sırasmda başarısızlık, EOT’de doğrulanmış saptanabilen E1CV RNA’sı olan hastaların oranı olarak tanımlanmıştır (protokolde belirtilen tedavi durdurma kurallını karşılayan ve/veya viral alevlenme yaşayan hastalarıkapsar ama bunlarla sınırlı değildir).

Viral nüks oranları, gerçek EOT’de saptanamayan E1CV RNA’sı olan hastalanıl paydasıyla hesaplanır. SVR12 sonrasında nüks yaşamış, simeprevirle tedavi edilen 4 hastayı içerir.

SVR değerlendinne zaman noktasında eksik verileri olan hastalar.

Protokolde tanımlanan RGT kriterlerini (4. haftada saptanabilen veya saptanamayan HCV RNA<25 IU/mL ve 12. haftada saptanamayan HCV RNA) karşılayarak simeprevirle tedaviedilen hastaların %88’i (459/521) 24 haftalık toplam tedavi süresi için uygundu; bu hastalardaSVR12 oranı %88’di.

Simeprevirle tedavi edilen hastaların %78’i (404/521) 4. haftada saptanamayan HCV RNA’ya sahipti (RVR); bu hastalarda SVR12 oranı %90’dı. Simeprevirle tedavi edilen ve 4. haftadasaptanabilen HCV RNA < 25 IU/mL değerlerine sahip hastaların oranı %13’tü(70/521); %67’si SVR12 elde etti.

Simeprevirle tedavi edilen hastaların %7’si (35/521) 4. haftada HCV RNA < 25 IU/mL değerlerine sahipti; bu hastalarda SVR12 oranı %20’ydi.

C208 ve C216 çalışmalarında, peginterferon alfa ve ribavirine simeprevir eklenmesi, hastalar tarafından bildirilen yorgunluk, depresif semptomlar ya da işte ve günlük aktivitelerdebozuklukların şiddetinde, tek başına peginterferon alfa ve ribavirinle tedavi edilen hastalardagözlenenin ötesinde bir artışa neden olmamıştır. Buna ek olarak, tek başına peginterferon alfave ribavirinle tedavi edilen hastalara kıyasla simeprevirle tedavi edilen hastalarda,yorgunluğun ve işte ve günlük aktivitelerde bozuklukların gözlendiği süre (hafta) anlamlıoranda daha düşüktü.

Plasebo tedavi grubuna kıyasla simeprevir tedavi grubunda, cinsiyet, yaş, ırk, VKİ, HCV genotip alt tipi, başlangıç HCV RNA (<800,000 IU/mL, > 800,000 IU/mL), METAVIR fıbrozskoru ve IL28B genotipine göre SVR12 oranları istatistiksel olarak anlamlı düzeyde dahayüksekti. METAVIR fıbroz skoru ve IL28B genotipine göre SVR oranları Tablo ll’degösterilmektedir.

Tablo 11: Daha önce tedavi almamış, HCV genotip 1 ile enfekte yetişkin hastalarda METAVIR fıbroz skoru ve IL28B genotipine göre SVR12 oranlan (bir araya getirilmiş veriler,C208 ve C216 çalışmalan; 60. hafta analizi; Intent-To-Treat analiz seti)

Alt grup	Simeprevir % (n/N)	Plasebo % (n/N)
METAVIR fıbroz skoru
FO-2	%84 (317/378)	%55 (106/192)
F3-4	%68 (89/130)	%36 (26/72)
F4	%60 (29/48)	%34 (11/32)
IL28B senotini
CC	%95 (144/152)	%80 (63/79)
CT	%78 (228/292)	%41 (61/147)
TT	%61 (47/77)	%21 (8/38)

Simeprevir: 24 veya 48 hafta süreyle peginterferon alfa-2a veya -2b ve ribavirin ile birlikte 12 hafta süreyle 150 mg

simeprevir; Placebo: 48 hafta süreyle peginterferon alfa-2a veya -2b ve ribavirin ile birlikte 12 hafta süreyle plasebo. SVR12: planlanan EOT’dan 12 hafta soma sürekli virolojik yanıt.

SVR12 oranları, peginterferon alfa-2a veya peginterferon alfa-2b ve ribavirinle birlikte plasebo alan hastalara (sırasıyla %62 ve %42) kıyasla peginterferon alfa-2a veyapeginterferon alfa-2b ve ribavirinle birlikte simeprevir alan hastalarda (sırasıyla %88 ve %78)istatistiksel olarak anlamlı düzeyde daha yüksekti (çalışma C216).

HCV genotip 1 enfeksiyonu olup daha önceki tedavide başarısız olan yetişkinlerde etkililik Çalışma HPC3007 (PROMISE)

Bu çalışma, daha önceki interferon-bazlı tedavi sonrasında nüks yaşamış, HCV genotip 1 enfeksiyonu olan hastalarda yürütülen randomize, çift-kör, plasebo-kontrollü, 2-kollu, çok-merkezli, faz 3 çalışmasıydı. Hastalar protokolde tanımlanan RGT kriterlerine uygun olarak,150 mg simeprevir ya da plasebo ile 12 hafta süreyle günde bir kere tedavi, artı peginterferonalfa-2a ve ribavirin, bunu takiben peginterferon alfa-2a ve ribavirin ile 12 veya 36 haftalıktedavi aldılar. Kontrol grubundaki hastalar 48 hafta süreyle peginterferon alfa-2a ve ribavirinaldı.

HPC3007 çalışmasına kayıtlanan 393 hastanın medyan yaşı 52 (aralık: 20 ila 71 yaş; %3’ü 65 yaş üstü); %66’sı erkek; %94’ü Beyaz, %3’ü Siyahi veya Afrika kökenli Amerikalı, %2’siAsyalı ve %7’si Hispanik; %26’sınm VKİ değeri >30 kg/m²; %84’ünün HCV RNA seviyeleri> 800,000 IU/mL; %69’unun MET A VIR fıbroz skoru F0, Fİ veya F2, %15’inin MET A VIRfıbroz skoru F3 ve %15’inin METAVIR fıbroz skoru F4 (siroz); %42’si HCV genotip lave %58’i genotip lb ile enfekte; genel popülasyonun %13’ü ve genotip la ile enfektehastaların %31’inde başlangıçta Q80K polimorfizmi; %24’ü IL28B CC genotipi, %64’üIL28B CT genotipi ve %12’si IL28B TT genotipine sahipti. Daha önceki interferon-bazlı HCVtedavisi, peginterferon alfa-2a/ribavirin (%68) ya da peginterferon alfa-2b/ribavirin (%27) idi.Bir advers olay nedeniyle tüm tedaviyi sonlandıran hastaların oranı, peginterferon alfa veribavirinle birlikte simeprevir alan tedavi grubunda %0.4 ve peginterferon alfa ve ribavirinlebirlikte plasebo alan tedavi grubunda %0’dı. Hiçbir hasta bir advers olay nedeniyle tek başınasimeprevir tedavisini sonlandırmadı. HCV genotip 1 enfeksiyonu olan ve daha öncekiinterferon-bazlı tedavi sonrasında nüks yaşamış yetişkin hastalarda simeprevir ve plasebotedavi gruplan için elde edilen yanıt oranları Tablo 12’de gösterilmektedir.

Tablo 12: HCV genotip 1 enfeksiyonu olan ve daha önceki interferon-bazlı tedavi sonrasında nüks yaşamış yetişkin hastalarda tedavi sonucu (çalışma HPC3007; 60. hafta analizi; Intent-To-Treat analiz seti)

N=260

%iıı/Nl

Genel SVR12	%79 (206/260)¹	%37 (49/133)
SVR12’siz hastalar için sonuç
Tedavide başarısızlık²	%3 (8/260)	%27 (36/133)
Viral nüks	%19 146/249)	%48 (45/93)
Eksik SVR 12 verisi⁴	%2 15/260)	%4 15/133)

Simeprevir: 24 veya 48 hafta süreyle peginterferon alfa-2a ve ribavirin ile birlikte 12 hafta süreyle 150 mg simeprevir; Plasebo: 48 hafta süreyle peginterferon alfa-2a ve ribavirin ile birlikte 12 hafta süreyle plasebo. SVR12: planlananEOT’dan 12 hafta sonra sürekli virolojik yanıt.

¹ p< 0.001

Tedavi sırasında başarısızlık, EOT’de doğrulanmış saptanabilen E1CV RNA’sı olan hastaların oranı olarak tanımlanmıştır (protokolde belirtilen tedavi durdurma kurallını karşılayan ve/veya viral alevlenme yaşayan hastalarıkapsar ama bunlarla sınırlı değildir).

Viral nüks oranları, gerçek EOT’de saptanamayan E1CV RNA’sı olan hastaların paydasıyla ve en az bir takip E1CV RNA değerlendirmesiyle hesaplanır. SVR12 sonrasında nüks yaşamış, simeprevirle tedavi edilen 5 hastayı içerir

SVR değerlendirme zaman noktasında eksik verileri olan hastalar.

Protokolde tanımlanan RGT kriterlerini (4. haftada saptanabilen veya saptanamayan HCV RNA < 25 IU/mL ve 12. haftada saptanamayan HCV RNA) karşılayarak simeprevirle tedaviedilen hastaların %93’ü (241/260) 24 haftalık toplam tedavi süresi için uygundu; buhastalarda SVR12 oranı %83’tü.

Simeprevirle tedavi edilen hastaların %77’si (200/260) 4. haftada saptanamayan HCV RNA’ya sahipti (RVR); bu hastalarda SVR12 oranı %87’ydi. Simeprevirle tedavi edilen ve 4.haftada saptanabilen HCV RNA <25 IU/mL değerlerine sahip hastaların oranı %18’di(47/260); %60’ı SVR12 elde etti.

Simeprevirle tedavi edilen hastaların %5’i (12/260) 4. haftada HCV RNA > 25 IU/ml değerlerine sahipti; bu hastalarda SVR12 oranı %42’ydi.

HPC3007 çalışmasında, hastalar tarafından bildirilen yorgunluk, depresif semptomlar ya da işte ve günlük aktivitelerde bozuklukların şiddetindeki artışlar her iki tedavi grubundabenzerdi. Bu artışlar, tek başına peginterferon alfa ve ribavirinle tedavi edilen hastalarda dahauzun sürdü.

Plasebo tedavi grubuna kıyasla simeprevir tedavi grubunda, cinsiyet, yaş, ırk, VKİ, HCV genotip alt tipi, başlangıç HCV RNA (<800,000 IU/mL, >800,000 IU/mL), daha önceki HCVtedavisi, METAVIR fıbroz skoru ve IL28B genotipine göre SVR12 oranlan istatistikselolarak anlamlı düzeyde daha yüksekti. METAVIR fıbroz skoru ve IL28B genotipine göreSVR oranlan Tablo 13’te gösterilmektedir.

Tablo 13: Daha önceki interferon-bazlı tedavi sonrasında nüks yaşamış, HCV genotip 1 ile enfekte yetişkin hastalarda METAVIR fıbroz skoru ve IL28B genotipine göre SVR12 oranlan(çalışma HPC3007; 60. hafta analizi; Intent-To-Treat analiz seti)

Alt grup	Simeprevir % (n/N)	Plasebo % (n/N)
METAVIR fıbroz skoru
FO-2	%82 (137/167)	%41 (40/98)
F3-4	%73 (61/83)	%24 (8/34)
F4	%74 (29/39)	%26 (5/19)
IL28B genotipi
CC	%89 (55/62)	%53 (18/34)
CT	%78 (131/167)	%34 (28/83)
TT	%65 (20/31)	%19 (3/16)

Simeprevir: 24 veya 48 hafta süreyle peginterferon alfa-2a ve ribavirin ile birlikte 12 hafta süreyle 150 mg simeprevir; Placebo: 48 hafta süreyle peginterferon alfa-2a ve ribavirin ile birlikte 12 hafta süreyle plasebo.

SVR12: planlanan EOT’dan 12 hafta sonra sürekli virolojik yanıt.

Çalışma C206 (ASPIRE)

Bu çalışma, daha önce peginterferon alfa ve ribavirin tedavisi başansız olmuş, HCV genotip 1 enfeksiyonu olan hastalarda (daha önce nüks yaşamış, kısmi yanıt vermiş veya hiç yanıtvermemiş olan hastalar dahil) yürütülen randomize, çift-kör, plasebo-kontrollü, 7-kollu, faz 2çalışmasıydı. Hastalar 48 haftalık peginterferon alfa-2a ve ribavirin ile kombinasyon halinde12, 24 veya 48 haftalık 100 mg veya 150 mg simeprevir, ya da 48 haftalık peginterferon alfa-2a ve ribavirin ile kombinasyon halinde 48 haftalık plasebo aldı.

C206 çalışmasına kayıtlı 462 hastanın medyan yaşı 50 (aralık: 20 ila 69 yaş; %3’ü 65 yaş üstü); %67’sı erkek; %93’ü Beyaz, %5’i Siyahi veya Afrika kökenli Amerikalı ve %2’siAsyalı; %25’inin VKİ değeri >30 kg/m²; %86’sınm HCV RNA seviyeleri >800,000IU/mL; %63’ünün METAVIR fıbroz skoru F0, Fİ veya F2, %19’unun METAVIR fıbrozskoru F3 ve %18’inin METAVIR fıbroz skoru F4 (siroz); %41’i HCV genotip la ve %58’igenotip lb ile enfekte; genel popülasyonun %12’si ve genotip la ile enfektehastaların %27’sinde başlangıçta Q80K polimorfizmi; %18’i IL28B CC genotipi, %65’i

IL28B CT genotipi ve %18’i IL28B TT genotipine sahipti (328 hasta için bilgi mevcut). Peginterferon alfa ve ribavirinle tedaviyi takiben, hastaların %40’ı daha önce nüksyaşamış, %35’i kısmi yanıt vermiş ve %25’i daha önce hiç yanıt vermemiş olan hastalardı.199 hasta günde bir kere simeprevir 150 mg aldı (biraraya getirilmiş analiz); bunların 66’sı 12hafta süreyle simeprevir aldı ve 66 hasta peginterferon alfa ve ribavirinle kombinasyonhalinde plasebo aldı.

Bir advers olay nedeniyle tüm tedaviyi sonlandıran hastaların oranı, 12 hafta süreyle 150 mg simeprevir alan grupta ve plasebo grubunda %5’ti; hiçbir hasta bir advers olay nedeniyle tekbaşına simeprevir ya da plasebo tedavisini sonlandırmadı. Daha önce kısmi yanıt vermiş vehiç yanıt vermemiş olan hastalarda simeprevir ve plasebo tedavi gruplan için elde edilen yanıtoranları Tablo 14’te gösterilmektedir.

Tablo 14: Daha önce peginterferon alfa ve ribavirin tedavisinde başansız olan, HCV genotip 1 ile enfekte yetişkin hastalarda tedavi sonucu (çalışma C206; daha önce kısmi yanıt vermiş vehiç yanıt vermemiş olan hastalar; Intent-To-Treat analiz seti)

Tedavi Sonucu	150 mg simeprevir	Biraraya getirilmiş	Plasebo
	12 hafta	150 mg simeprevir
	% (n/N)	% (n/N)	% (n/N)
SVR24
Daha önce kısmi yanıt vermiş olanlar	%65 (15/23)	%75 (52/69)¹	%9 (2/23)
Daha önce hiç yanıt vermemiş olanlar	%53 (9/17)	%51 (26/51)²	%19 (3/16)
SVR24’siz hastalar için sonuç
Tedavi sırasında virolojik başarısızlık
Daha önce kısmi yanıt vermiş olanlar	%22 (5/23)	%16 (11/69)	%78 (18/23)
Daha önce hiç yanıt vermemiş olanlar	%35 (6/17)	%29 (15/51)	%75 (12/16)
Viral Nüks⁴
Daha önce kısmi yanıt vermiş olanlar	%6 (1/17)	%5 (3/56)	%50 (2/4)

Daha önce hiç yanıt
vermemiş olanlar	%18 (2/11)	%28 (10/36)	%25 (1/4)

150 mg simeprevir: 48 hafta süreyle peginterferon alfa-2a ve ribavirin ile birlikte 12 hafta süreyle 150 mg simeprevir; bir araya getirilmiş 150 mg simeprevir: 48 hafta süreyle peginterferon alfa-2a ve ribavirin ile birlikte 12, 24 veya 48 haftasüreyle 150 mg simeprevir; Plasebo: 48 hafta süreyle peginterferon alfa-2a ve ribavirin ile birlikte plasebo. SVR24:planlanan EOT’dan 24 hafta soma sürekli virolojik yanıt.

¹ p< 0.001

² p = 0.001

Tedavi sırasında başarısızlık, protokolde belirtilen tedavi durdurma kurallını karşılayan (viral alevlenme nedeniyle durdurma kuralı dahil) ya da EOT’de saptanabilen E1CV RNAS’sı olan hastaların (tedaviyi tamamlayan hastalar için)oranı olarak tanımlanmıştır.

Viral nüks oranlan, EOT’de saptanamayan E1CV RNA’sı olan hastaların paydasıyla ve en az bir takip E1CV RNA değerlendirmesiyle hesaplanır.

Simeprevir ile tedavi edilen, daha önce kısmi yanıt vermiş ve hiç yanıt vermemiş olan hastaların sırasıyla %13’ü (9/69) ve %26’sı (13/51) 4. haftada HCV RNA > 25 IU/ml değeresahipti; bu hastalarda SVR24 oranlan sırasıyla %11 ve %8’di (biraraya getirilmiş 150 mgsimeprevir).

C206 çalışmasında, hasta tarafından bildirilen yorgunluk şiddetinde tedaviyle ilişkili hiçbir fark gözlenmedi. Tüm tedavi kollannda yorgunluk benzer oranda arttı ve 48. haftadan sonrabaşlangıç seviyelerine döndü.

SVR24 oranlan, peginterferon alfa ve ribavirinle kombinasyon halinde plasebo alan hastalara kıyasla simeprevirle tedavi edilen hastalarda, HCV geno/alt tipi, METAVTR fıbroz skoru veIL28B genotipi ne olursa olsun, daha yüksekti. METAVIR fıbroz skoruna göre SVR oranlanTablo 15’te gösterilmektedir.

Tablo 15: Daha önce peginterferon alfa ve ribavirin tedavisinde başarısız olan, HCV genotip 1 ile enfekte yetişkin hastalarda METAVIR fıbroz skoruna göre SVR oranları (çalışma C206;daha önce kısmi yanıt vermiş ve hiç yanıt vermemiş olan hastalar; Intent-To-Treat analiz seti)

METAVIR fibroz skoru	Daha önce kısmi yanıt vermiş olanlar	Daha önce hiç yanıt vermemiş olanlar
	Biraraya getirilmiş	Plasebo	Bir araya getirilmiş	Plasebo
	150 mg simeprevir		150 mg simeprevir
	% (n/N)	% (n/N)	% (n/N)	% (n/N)

FO-2	%79 (38/48)	%8 (1/12)	%66 (19/29)	%23 (3/13)
F3-4	%67 (14/21)	%10 11/101	%33 (7/21)	%0 10/31
F4	%82 (9/11)	%0 (0/2)	%31 (4/13)	%0 10/21

Biraraya getirilmiş 150 mg simeprevir: 48 hafta süreyle peginterferon alfa-2a ve ribavirin ile birlikte 12, 24 veya 48 hafta

süreyle 150 mg simeprevir; Plasebo: 48 hafta süreyle peginterferon alfa-2a ve ribavirin ile birlikte 12 hafta süreyle plasebo. SVR24: Planlanan EOT’den 24 hafta sonra sürekli virolojik yanıt.

HCV genotip 1 enfeksiyonu olan yetişkinlerde uzun süreli etkililik Çalışma HPC3002

Önceki faz 2 çalışmalarında bir simeprevir-bazlı rejimle SVR elde eden hastalarda sürmekte olan 3 yıllık takip çalışmasından (çalışma HPC3002) elde edilen ara veriler, tüm hastaların(n=166) 16 aylık medyan takip süresi sırasında saptanamayan HCV RNA elde ettiğinigöstermiştir.

HCV genotip 1 ve HIV-1 ko-enfeksiyonu olan yetişkinlerde etkililik

Çalışma C212

Bu çalışma, daha önce hiç tedavi almamış ya da daha önce peginterferon alfa ve ribavirinle HCV tedavisi başarısız olmuş (daha önce nüks yaşamış, kısmi yanıt vermiş ya da hiç yanıtvermemiş olan hastalar dâhil) HCV genotip 1 ile enfekte HIV-1 hastalarında yürütülen açıketiketli, tek kollu faz 3 çalışmasıdır. Daha önce hiç tedavi almamış ya da daha önce nüksyaşamış sirozsuz hastalar, protokolde tanımlanan RGT kriterlerine uygun olarak, 150 mgsimeprevir artı peginterferon alfa-2a ve ribavirinle 12 hafta süreyle günde bir kez tedavi, bunutakiben peginterferon alfa-2a ve ribavirinle 12 veya 36 haftalık tedavi aldı. Daha önce yanıtvermeyen hastalar (kısmi yanıt vermiş ve hiç yanıt vermemiş olan) ve tüm sirozlu hastalar(METAV1R fıbroz skoru F4), peginterferon alfa-2a ve ribavirinle kombinasyon halinde ilk 12haftalık simeprevir uygulaması sonrasında 36 hafta süreyle peginterferon alfa-2a ve ribavirinaldı.

C212 çalışmasına kayıtlı 106 hastanın medyan yaşı 48 (aralık: 27 ila 67 yaş; %2’si 65 yaş üstü); %85’i erkek; %82’si Beyaz, %14’ü Siyahi veya Afrika kökenli Amerikalı, %1’i Asyalıve %6’sı Hispanik; %12’sinin VKİ değeri >30 kg/m²; %86’sınm HCV RNA seviyeleri>800,000 IU/mL; %68’inin METAVIR fıbroz skoru F0, Fİ veya F2, %19’unun METAVIRfıbroz skoru F3 ve %13’ünün METAVIR fıbroz skoru F4; %82’si HCV genotip la ve %17’sigenotip lb ile enfekte; genel popülasyonun %28’i ve genotip la ile enfekte hastalann %34’ündebaşlangıçta Q80K polimorfizmi; %27’si IL28B CC genotipi, %56’sı IL28B CT genotipive %17’si IL28B TT genotipine sahipti; %50’si (n=53) daha önce HCV tedavisialmamıştı; %14’ü (n=15) daha önce nüks yaşamıştı, %9’u (n=10) daha önce kısmi yanıtvermişti ve %26’sı (n=28) daha önce hiç yanıt vermemişti. Hastalann %88’i (n=93), en yaygınolarak kullanılan HTV antitertovial ilaçlar olan nükleosit revers transkriptaz inhibitörleri veintegraz inhibitörü raltegravir ile oldukça aktif antiretrovial tedavi (HAART) aldı. HAARTtedavisi almayan hastalarda medyan başlangıç HIV-1 RNA seviyeleri ve CD4+ hücre sayımısırasıyla 4.18 log₁₀kopya/ml (aralık: 1.3-4.9 log₁₀ kopya/ml) ve 677 x 10⁶hücre/L (aralık: 489-1,076 x 10⁶hücre/l) idi. HAART tedavisi alan hastalarda medyan başlangıç CD4+ hücre sayımı561 x 10⁶hücre/ml (aralık: 275-1,407 x 10⁶hücre/ml) idi.

Bir advers olay nedeniyle tüm tedaviyi sonlandıran hastalann oranı %3’tü. Bir advers olay nedeniyle yalnızca simeprevir tedavisini sonlandıran hastalann oranı %1’di. Daha önce hiçtedavi görmemiş, daha önce nüks yaşamış, daha önce kısmı yanıt vermiş ve hiç yanıtvermemiş olan hastalann yanıt oranlan Tablo 16’da gösterilmektedir.

Tablo 16: HCV genotip 1 enfeksiyonu and HTV-1 ko-enfeksiyonu olan yetişkin hastalarda tedavi sonucu (çalışma C212; daha önce hiç tedavi görmemiş, daha önce nüks yaşamış, dahaönce kısmı yanıt vermiş ve hiç yanıt vermemiş olan hastalar; nihai analiz; Intent-To-Treatanaliz seti)

Tedavi sonucu¹	Tedavi görmemiş hastalarN=53% (n/N)	Daha önce nüks yaşamış olanlarN=15% (n/N)	Daha önce kısmi yanıt vermişolanlarN=10% (n/N)	Daha önce hiç yanıt vermemişolanlar N=28 % (n/N)
SVR12	%79 (42/5 3)²	%87 (13/15)	%70 (7/10)	%57 (16/28)²
SVR12’siz hastalar için sonuç
Tedavi sırasında	%9 (5/53)	%0 (0/15)	%20 (2/10)	%39 (11/28)
Viral nüks⁴	%10 (5/48)	%13 (2/15)	%0 (0/7)	%12 (2/17)
Eksik SVR12 verisi⁵	%2 (1/53)	%0 (0/15)	%10 (1/10)	%0 (0/28)

24 veya 48 hafta süreyle peginterferon alfa-2a ve ribavirin ile birlikte 12 hafta süreyle 150 mg simeprevir. Peginterferon alfa ve ribavirinin historik kontrolüne kıyasla p < 0.001.

Tedavi sırasında başarısızlık, EOT’de doğrulanmış saptanabilen HCV RNA’sı olan hastaların oranı olarak tanımlanmıştır (protokolde belirtilen tedavi durdurma kurallını karşılayan ve/veya viral alevlenme yaşayan hastaları

kapsar ama bunlarla sınırlı değildir).

Viral nüks oranlan, EOT’de saptanamayan E1CV RNA’sı olan hastaların paydasıyla ve en az bir takip E1CV RNA değerlendirmesiyle hesaplanır. SVR.12 soması nüks yaşayan ve fılogenetik analizlere göre E1CV enfeksiyonutekrarladığı düşünülen daha önce hiç yanıt vermemiş bir hastayı içerir.

⁵ SVR değerlendirme zaman noktasında eksik verileri olan hastalar.

Protokolde tanımlanan RGT kriterlerini (4. haftada saptanabilen veya saptanamayan HCV RNA <25 IU/mL ve 12. haftada saptanamayan HCV RNA) karşılayarak simeprevirle tedaviedilen, daha önce tedavi görmemiş ve daha önce nüks yaşamış sirozsuz hastaların %89’u(54/61) 24 haftalık tedavi için uygundu; bu hastalarda SVR12 oranı %87’ydi.

Simeprevirle tedavi edilen daha önce tedavi görmemiş, daha önce nüks yaşamış, daha önce kısmi yanıt vermiş ve daha önce hiç yanıt vermemiş olan hastaların sırasıyla %71’i(37/52), %93’ü (14/15), %80’i (8/10) ve %36’sı (10/28) 4. haftada saptanamayan HCVRNA’ya sahipti. Bu hastalarda SVR12 oranlan sırasıyla %89, %93, %75 ve %90’dı.

Simeprevirle tedavi edilen daha önce tedavi görmemiş, daha önce nüks yaşamış, daha önce kısmi yanıt vermiş ve daha önce hiç yanıt vermemiş olan hastaların sırasıyla %6’sı(3/52), %0’ı (0/15), %20’si (2/10) ve %25’i (7/28) 4. haftada HCV RNA > 25 IU/mLdeğerlerine sahipti. SVR12 değerleri daha önce tedavi görmemiş, daha önce nüks yaşamış vedaha önce hiç yanıt vermemiş olan hastalarda %0 ve daha önce kısmi yanıt vermiş olanhastalarda %50’ydi (1/2).

METAVIR fıbroz skorlanna ve IL28B genotipine göre SVR oranlan Tablo 17’de gösterilmektedir.

Tablo 17: HCV genotip 1 enfeksiyonu ve HIV-1 ko-enfeksiyonu olan yetişkin hastalarda METAVIR fıbroz skoru ve IL28B genotipine göre SVR12 oranlan (çalışma C212; daha önce hiçtedavi görmemiş, daha önce nüks yaşamış, daha önce kısmı yanıt vermiş ve hiç yanıt vermemişolan hastalar; nihai analiz; Intent-To-Treat analiz seti)

Alt grup	Tedavi görmemiş hastalar % (n/N)	Daha önce nüks yaşamış olanlar% (n/N)	Daha önce kısmi yanıt vermiş olanlar % (n/N)	Daha önce hiç yanıt vermemiş olanlar % (n/N)
METAVIR fıbroz skoru
FO-2	%89 (24/27)	%78 (7/9)	%50 (1/2)	%57 (4/7)
F3-4	%57 (4/7)	%100 (2/2)	%67 (2/3)	%60 (6/10)
F4	%100 (2/2)	%100 (1/1)	%100 (1/1)	%60 (3/5)
IL28B genotini
CC	%100 (15/15)	%100 (7/7)	%100 (1/1)	%80 (4/5)
CT	%70 (19/27)	%100 (6/6)	%71 (5/7)	%53 (10/19)
TT	%80 (8/10)	%0 (0/2)	%50 (1/2)	%50% (2/4)

İki hastada, önceki <50 kopya/ml sonrasında doğrulanmış HIV-1 RNA > 200 kopya/ml olarak tanımlanan HIV virolojik başarısızlık gözlendi; bu başarısızlıklar simeprevir tedavisisonundan 36 ve 48 hafta sonra meydana geldi.

HCV genotip 4 enfeksiyonu olan yetişkinlerde etkililik Çalışma HPC 3011 (RESTORE)

Bu çalışma, daha önce hiç tedavi almamış ya da daha önce peginterferon alfa ve ribavirinle tedavisi başarısız olmuş (daha önce nüks yaşamış, kısmi yanıt vermiş ya da hiç yanıtvermemiş olan hastalar dahil) HCV genotip 4 enfeksiyonu olan hastalarda yürütülen açıketiketli, tek kollu faz 3 çalışmasıdır. Daha önce hiç tedavi almamış ya da daha önce nüksyaşamış hastalar, protokolde tanımlanan RGT kriterlerine uygun olarak, 150 mg simeprevirartı peginterferon alfa-2a ve ribavirinle 12 hafta süreyle günde bir kez tedavi, bunu takibenpeginterferon alfa-2a ve ribavirinle 12 veya 36 haftalık tedavi aldı. Daha önce yanıt vermeyenhastalar (kısmi yanıt vermiş ve hiç yanıt vermemiş olan), 150 mg simeprevir artıpeginterferon alfa-2a ve ribavirinle 12 hafta süreyle günde bir kez tedavi, bunu takiben 36hafta süreyle peginterferon alfa-2a ve ribavirin aldı.

HCP3011 çalışmasına kayıtlı HCV genotip 4 ile enfekte 107 kayıtlı hastanın medyan yaşı 49 (aralık: 27 ila 69 yaş; %5’i 65 yaş üstü); %79’u erkek; %72’si Beyaz, %28’i Siyahi veya Afrikakökenli Amerikalı ve %7’si Hispanik; %14’ünün VKİ değeri > 30 kg/m²; %60’ınm HCV RNAseviyeleri >800,000 IU/mL; %57’sinin METAVIR fıbroz skoru F0, Fİ veya F2, %14’ününMETAVIR fıbroz skoru F3 ve %29’unun METAVIR fıbroz skoru F4; %8’i IL28B CCgenotipi, %58’i IL28B CT genotipi ve %35’i IL28B TT genotipine sahipti; %42 HCV genotipi4a ve %24’ü HCV genotipi 4d’ye sahipti; hastalardan hiçbirinde başlangıç Q80K polimorfızmi

yoktu; %33’ü (n=35) daha önce HCV tedavisi almamıştı, %21’i (n=22) daha önce nüks yaşamıştı, %9’u (n=10) daha önce kısmi yanıt vermişti ve %37’si (n=40) daha önce hiç yanıtvermemişti.

Bir advers olay nedeniyle simeprevir tedavisini bırakan hastaların oranı %1’di. Daha önce tedavi almamış, nüks yaşamış, kısmi yanıt vermiş ve hiç yanıt vermemiş olan hastaların yanıtoranları Tablo 18’de gösterilmektedir.

Tablo 18: HCV genotip 4 enfeksiyonu olan yetişkin hastalarda tedavi sonucu (Çalışma

HPC3011; nihai analiz; Intent-to-Treat analiz seti)

Tedavi sonucu¹	Tedavi görmemişhastalarN=35% (n/N)	Daha önce nüksyaşamışolanlarN=22% (n/N)	Daha önce kısmi yanıtvermişolanlarN=10% (n/N)	Daha önce hiç yanıtvermemişolanlarN=40% (n/N)
SVR12	%83 (29/35)	%86 (19/22)	%60 (6/10)	%40 (16/40)
SVR12’siz hastalar için sonuç
Tedavi sırasında²	%9 (3/35)	%9 (2/22)	%20 (2/10)	%45 (18/40)
Viral nüks³	%9 (3/35)	%5 (1/22)	%20 (2/10)	%15 (6/40)
Eksik SVR12 verisi⁴	%0 (0/35)	%0 (0/22)	%0 (0/10)	%0 (0/40)

¹ 24 veya 48 hafta süreyle peginterferon alfa-2a ve ribavirin ile birlikte 12 hafta süreyle 150 mg simeprevir.

Viral nüks oranları, EOT’de saptanamayan (veya saptanabildiği doğrulanmış) HCV RNA’sı olan hastaların paydasıyla hesaplanır.

⁴ SVR değerlendirme zaman noktasında eksik verileri olan hastalar.

Protokolde tanımlanmış RGT kriterlerini karşılayan ve simeprevir tedavisi alan tedavi görmemiş ve daha önce nüks yaşamış hastaların %89’u (51/57) toplam 24 haftalık tedavisüresi için uygun bulunmuştur; bu hastalarda SVR12 oranı %94’tü.

Simeprevir ile tedavi edilen tedavi görmemiş, daha önce nüks yaşamış, daha önce kısmi yanıt vermiş ve daha önce hiç yanıt vermemiş olan hastaların sırasıyla %80’i (28/35), %82’si(18/22), %40’ı (4/10) ve %48’i (19/40) 4. haftada saptanamayan HCV RNA’ya (RVR)sahipti. Bu hastalarda SVR12 oranlan sırasıyla %96, %94, %100 ve %68’di.

Simeprevir ile tedavi edilen tedavi görmemiş, daha önce nüks yaşamış, daha önce kısmi yanıt vermiş ve daha önce hiç yanıt vermemiş olan hastaların sırasıyla %11 (4/35), %5 (1/22), %10

(1/10) ve %23’ünün (9/40) 4. haftada HCV RNA düzeyi > 25 IU/mL idi; hiç biri SVR12’ye ulaşamadı.

Hastalığı genotip 4a, 4d ve 4/diğer olan hastalarda viral alevlenme oranları sırasıyla %24 (11/45), %20 (5/25) ve %11 (4/36) idi. Viral alevlenme oranlarına ilişkin bu farkın klinikanlamlılığı bilinmemektedir.

METAVIR fıbroz skorlarına ve IL28B genotipine göre SVR oranlan Tablo 19’da-gösterilmektedir.

Tablo 19: HCV genotip 4 enfeksiyonu olan yetişkin hastalarda METAVIR fıbroz skoruna ve IL28B genotipine göre SVR12 oranlan (Çalışma HPC3011; nihai analiz; Intent-To-Treat analiz seti)

Alt grup	Tedavi görmemiş hastalar% (n/N)	Daha önce nüks yaşamışolanlar% (n/N)	Daha önce kısmi yanıtvermiş olanlar% (n/N)	Daha önce hiç yanıt vermemişolanlar% (n/N)
METAVIR fıbroz skoru
FO-2	%85 (22/26)	%91 (10/11)	%100 (5/5)	%47 (8/17)
F3-4	%78 (7/9)	%82 (9/11)	%20 (1/5)	%35 (7/20)
F4	%50 (1/2)	%78 (7/9)	%20 (1/5)	%36 (5/14)
IL28B genotipi
CC	%100 (7/7)	%100 (1/1)
CT	8%2 (14/17)	%82 (14/17)	%60 (3/5)	%41 (9/22)
TT	%80 (8/10)	%100 (4/4)	%60 (3/5)	%39 (7/18)

Bir interferonsuz rejimle tedavi edilen, HCV genotip 4 enfeksiyonu olan yetişkinlerde etkililik Çalışma HPC2002 (COSMOS)

Bu çalışma, HCV genotip 1 ile enfekte olup daha önce hiç yanıt vermemiş ve METAVIR fıbroz skoru F0-F2 (Kohort 1) olan, ya da daha önce tedavi görmemiş ve daha önce hiç yanıtvermemiş, METAVIR fıbroz skoru F3-F4 ve kompanse karaciğer hastalığı olan (Kohort 2)hastalarda, ribavirinle veya ribavirinsiz sofosbuvir (günde bir kere 400 mg) ile kombinasyonhalinde 12 veya 24 hafta süreyle uygulanan simeprevirin (günde bir kere 150 mg) etkililiğinive güvenliliğini araştırmak amacıyla yürütülen açık-etiketli, randomize faz 2a çalışmasıdır.

Kohort l’de ileri aşamada hepatik fıbrozu olmayan kayıtlı 80 hastanın medyan yaşı 56 (aralık:

27 ila 70 yaş; %8’i 65 yaş üstü); %61’i erkek; %71’i Beyaz, %29’u Siyahi veya Afrika

kökenli Amerikalı; %25’i Hispanik; %30’unun VKİ değeri >30 kg/m²; %98’inin HCV RNA

seviyeleri >800,000 IU/mL; %41’inin METAVIR fıbroz skoru F0 veya Fİ ve %59’unun

METAVIR fıbroz skoru F2; %78’i HCV genotip la ile ve geri kalanı HCV genotip lb ile enfekte; genel popülasyonun %39’u ve genotip la ile enfekte hastaların %50’sindebaşlangıçta Q80K polimorfızmi; %6’sı IL28B CC genotipi, %70’si IL28B CT genotipive %24’ü IL28B TT genotipine sahipti. Tüm hastalar peginterferon alfa ve ribavirine dahaönce hiç yanıt vermemiş hastalardı.

Kohort 2’de ileri aşamada hepatik fıbrozu olan kayıtlı 87 hastanın medyan yaşı 58 (aralık: 28 ila 70 yaş; %3’ü 65 yaş üstü); %67’si erkek; %91’i Beyaz, %9’u Siyahi veya Afrika kökenliAmerikalı; %25’i Hispanik; %44’ünün VKİ değeri >30 kg/m²; %84’ünün HCV RNAseviyeleri >800,000 IU/mL; %53’ünün METAVIR fıbroz skoru F3 ve %47’sinin METAVIRfıbroz skoru F4 (siroz); %78’i HCV genotip la ile ve %22’si HCV genotip lb ile enfekte;genel popülasyonun %31’i ve genotip la ile enfekte hastaların %40’ında başlangıçta Q80Kpolimorfızmi; %21’i IL28B CC genotipi, %56’sı IL28B CT genotipi ve %23’ü IL28B TTgenotipine sahipti. Hastaların %54’ü peginterferon alfa ve ribavirine daha önce hiç yanıtvermemiş ve %46’sı daha önce tedavi görmemiş hastalardı.

Her iki kohortta, 12 haftalık tedavi gruplarındaki hastalardan hiçbiri bir advers olay nedeniyle tedaviyi sonlandırmadı. 24 haftalık tedavi gruplarında, bir advers olay nedeniyle tedaviyisonlandıran hastaların oranı Kohort 1 ve 2’de sırasıyla %3 ve %2’ydi.

Kohort l’de daha önce hiç yanıt vermemiş hastaların ve Kohort 2’de tedavi görmemiş ve daha önce hiç yanıt vermemiş hastaların yanıt oranları Tablo 20’de gösterilmektedir.

Tablo 20: HCV genotip 1 ile enfekte olup daha önce peginterferon alfa ve ribavirin tedavisine hiç yanıt vermemiş ya da ribavirinle veya ribavirinsiz sofosbuvir ile 12 haftalık simeprevirkombinasyon tedavisi alan ve daha önce hiç tedavi görmemiş yetişkin hastalarda tedavisonucu (çalışma HPC2002; nihai analiz; Intent-to-Treat analiz seti)

Tedavi sonucu	Kohort 1 (daha önce hiç yanıt	Kohort 2 (Tedavi görmemiş
	vermemiş olanlar; METAVIR	hastalar ve daha önce hiç yanıt
	fibroz skoru F0-F2)	vermemiş olanlar; METAVIR
		fibroz skoru F3-F4)

	Simeprevir + sofosbuvir +ribavirin12 hafta% (n/N)	Simeprevir + sofosbuvir 12 hafta % (n/N)	Simeprevir + sofosbuvir +ribavirin12 hafta% (n/N)	Simeprevir + sofosbuvir 12 hafta % (n/N)
SVR12	%96 (26/27)	%93 (13/14)	%93 (25/27)	%93 (13/14)
SVR12’siz hastalar için sonuç
Tedavide başansızlık¹	%0 (0/27)	%0 (0/14)	%0 (0/27)	%0 (0/14)
Viral nüks²	%4 (1/27)	%7 (1/14)	%7 (2/27)	%7 (1/14)
Eksik SVR12 verisi³	%0 (0/27)	%0 (0/14)	%0 (0/27)	%0 (0/14)

Ribavirinle veya ribavirinsiz günde bir kere 400 mg sofosbuvir ile 12 hafta süreyle günde bir kere 150 mg simeprevir.

SVR12: planlanan EOT’den 12 hafta sonra sürekli virolojik yanıt.

¹ Tedavi sırasında başarısızlık, EOT’de doğrulanmış saptanabilen E1CV RNA’sı olan hastaların oranı olaraktanımlanmıştır (protokolde belirtilen tedavi durdurma kurallını karşılayan hastalan kapsar ama bunlarla sınırlı

değildir)

Viral nüks oranlan, EOT’de saptanamayan E1CV RNA’sı olan hastaların paydasıyla ve en az bir takip E1CV RNA değerlendirmesiyle hesaplanır.

SVR değerlendirme zaman noktasında eksik verileri olan hastalar.

Her iki kohortun verileri birleştirildiğinde, ribavirinsiz sofosbuvir ile kombinasyon halinde 12 hafta süreyle simeprevir alan hastalarda genel SVR12 oranı %93’tü(26/28).

Ribavirinle veya ribavirinsiz sofosbuvir ile kombinasyon halinde 12 hafta süreyle simeprevir alan hastalarda genel SVR12 oranları Kohort 1 ve Kohort 2’de sırasıyla %95 (39/41) ve %93(38/41), her iki kohortta %94’tü (77/82). Ribavirin kullanımı ve önceki tedavi statüsü (tedavigörmemiş hastalar ve daha önce hiç yanıt vermemiş olanlar) tedavi sonucunu etkilememiştir.

Kohort l’de, 24 haftalık tedavi gruplarındaki SVR12 oranlan, ribavirinle sofosbuvir artı simeprevir tedavi grubu için %79 (19/24) ve ribavirinsiz sofosbuvir artı simeprevir tedavigrubu için %93’tü (14/15). Kohort 2’de, 24 haftalık tedavi gruplarındaki SVR12 oranları,ribavirinle sofosbuvir artı simeprevir tedavi grubu için %93 (28/30) ve ribavirinsiz sofosbuvirartı simeprevir tedavi grubu için %100’dü (16/16). Viral yanıtı olan toplam 6 hasta bildirildi(6/162, %4): başlangıç Q80K polimorfızmi olan HCV genotip la hastalarında 4 (Kohort l’de3 ve Kohort 2’de 1) ve başlangıç Q80K polimorfızmi olmayan HCV genotip la hastalannda 2.

HCV geno/alt tipi ve Q80K başlangıç polimorfizmine göre SVR12 oranları Tablo 21’de gösterilmektedir.

Tablo 21: HCV genotip 1 ile enfekte olup daha önce peginterferon alfa ve ribavirin tedavisine hiç yanıt vermemiş ya da daha önce hiç tedavi görmemiş yetişkin hastalarda geno/alt tip veQ80K başlangıç polimorfizmine göre SVR12 oranlan (çalışma HPC2002; nihai analiz; Intent-To-Treat analiz seti)

Alt grup	Kohort 1 (daha önce hiç yanıt	Kohort 2 (Tedavi görmemiş hastalar ve
	vermemiş olanlar; METAVIR fibroz	daha önce hiç yanıt vermemiş olanlar;
	skoru F0-F2)	METAVIR fibrosis score F3-F4)
	Simeprevir +	Simeprevir +	Simeprevir +	Simeprevir +
	sofosbuvir +	sofosbuvir	sofosbuvir +	sofosbuvir
	ribavirin		ribavirin
	12 hafta	12 hafta	12 hafta	12 hafta
	% (n/N)	% (n/N)	% (n/N)	% (n/N)
Genotip la	%95 (20/21)	%90 (9/10)	%91 (20/22)	%91 (10/11)
Q80K	%89 (8/9)	%83 (5/6)	%88 (7/8)	%100 (3/3)
Q80K yok	%100 (12/12)	%100 (4/4)	%93 (13/14)	%88 (7/8)
Genotip lb	%100 (6/6)	%100 (4/4)	%100 (5/5)	%100 (3/3)