6.FARMASÖTİK ÖZELLİKLER

6.1. Yardımcı maddelerin listesi

Siprofloksasin ve tizanidinin birlikte kullanılması, serum tizanidin konsantrasyonlarındaki istenmeyen bir artış sonucu, klinik olarak tizanidine bağlı yan etkiler (hipotansiyon, uyku hali,sersemlik) görülebileceginden kontrendikedir (Bakınız 4.5 “Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler vediğer etkileşim şekilleri”).

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Siprofloksasin içerdiğinden aşağıdaki özel kullanım uyarıları ve önlemlerinin dikkate alınması gerekmektedir:

Şiddetli enfeksiyonlar ve/veya Gram pozitif bakterilere bağlı şiddetli enfeksiyonlar, stafilokok enfeksiyonları söz konusu olduğunda, siprofloksasin uygun bir antibakteriyel ajanla birliktekullanılmalıdır.

Streptococcuspneumoniae’ ya karşı Orcipol’ün formülünde yer alan siprofloksasin ve ornidazolün etkinliliğinin yetersiz olmasına bağlı olarak pnömokok enfeksiyonlarının tedavisinde önerilmez.

Genital sistem enfeksiyonları

Genital sistem enfeksiyonları fluorokinolonlara dirençli Neisseria gonorrhoeae izolatları tarafından oluşturulabilir. N. gonorrhoeae ya bağlı olduğu düşünülen ya da bilinen genital sistemenfeksiyonlarında ornidazolün herhangi bir terapötik değeri olmadığından bu tip birkombinasyonun gonokok enfeksiyonlarının tedavisinde kullanılması düşünülmemelidir.

intra-abdominal enfeksiyonlar

Siprofloksasinin ameliyat sonrası intra-abdominal enfeksiyonların tedavisindeki etkililiğiyle ilgili sınırlı veri bulunmaktadır. Ancak ornidazol, pre- ve post-operatif olarak anaerobik enfeksiyonlarıntedavisinde endikedir.

Kemik ve eklem enfeksiyonları

Orcipol mikrobiyolojik dokümantasyonun sonuçlarına bağlı olarak diğer antimikrobiyal maddelerle birlikte kullanılmalıdır.

Kardiyak bozukluklar

Orcipol’ün etkin maddelerinden biri olan siprofloksasin QT uzaması olgularıyla ilişkilendirilmektedir (Bakınız:4.8 İstenmeyen etkiler). Yaşı ilerlemiş olan hastalar QT intervaliüzerindeki ilaçla ilişkili etkilere genellikle daha duyarlı olabilirler. Orcipol QT intervalindeuzamaya neden olabilen ilaçlarla (ör, sınıf IA ya da III antiaritmikler) eşzamanlı ya da torsade depointes açısından risk taşıyan hastalarda (ör, bilinen QT uzaması, düzeltilememiş hipokalemi)kullanımında gerekli önlemler alınmalıdır.

Komplikasyonlu idrar yolu enfeksiyonları ve piyelonefritler

İdrar yolu enfeksiyonlarının Orcipol ile tedavisi diğer tedaviler kullanılamadığında düşünülmelidir ve mikrobiyolojik dokümantasyonun sonuçlarına dayandırılmalıdır.

Diğer spesifik şiddetli enfeksiyonlar

Resmi kılavuzlara göre belirlenen veya diğer tedaviler kullanılamadığında dikkatle risk/yarar değerlendirmesi yapıldıktan sonra veya geleneksel tedavi başarısız olduktan sonra vemikrobiyolojik dokümantasyon Orcipol’ün içerisindeki maddelerin birlikte kullanımına gerekçeoluşturduğunda diğer şiddetli enfeksiyonlarda kullanılabilir.

Yukarıda bahsedilenlerin dışındaki spesifik şiddetli enfeksiyonlarda siprofloksasinin veya ornidazolün kullanımı klinik çalışmalarda değerlendirilmemiştir ve klinik deneyim sınırlıdır. Bununsonucu olarak, bu enfeksiyonları taşıyan hastalar tedavi edilirken dikkatli olunması önerilir.

Aşırı duyarlılık

Bazı durumlarda ilk uygulamadan sonra aşırı duyarlılık ve alerjik reaksiyonlar hemen ortaya çıkabilir. Bu gibi durumlarda derhal hekime bilgi verilmelidir. Anafilaktik/anafilaktoid reaksiyonlarçok ender olarak hayati şok durumuna kadar ilerleyebilir. Bu olay bazı durumlarda ilkuygulamadan sonra görülebilir. Bu gibi durumlarda Orcipol kesilmeli ve tıbbi tedaviye (şoktedavisi) geçilmelidir.

Tedavi sırasında veya daha sonra ciddi ve inatçı diyare görüldüğünde, bu belirti ciddi intestinal hastalığı gizleyebileceğinden (ölümle sonuçlanabilen hayati pseudomembranöz kolit) ve hementedavi edilmesi gerekeceğinden hekime başvurulmalıdır. Bu gibi durumlarda siprofloksasinkesilmeli ve uygun tedaviye geçilmelidir (oral 4 x 250 mg/gün vankomisin). Peristaltik hareketiinhibe eden tedavi edici ürünler ise bu durumda kontrendikedir.

Bilhassa önceden karaciğer hasarı olmuş hastalarda transaminaz, alkalen fosfataz ve kolestatik sarılık geçici olarak artabilir.

Kas-iskelet sistemi

Kinolon tedavisiyle ilişkili tendon hastalığı/bozukluğu öyküsü bulunan hastalarda genellikle kullanılmamalıdır.

Herhangi bir tendinit belirtisi (örneğin ağrılı şişlik, inflamasyon) durumunda, bir doktora danışılmalı ve antibiyotik tedavisi kesilmelidir. Etkilenen ekstremiteyi istirahat halinde tutmak veuygun olmayan herhangi bir fiziksel egzersizden kaçınmak önemlidir (aksi halde tendon kopmasıriski artabilir).

Önceden glukokortikoid ilaçlarla sistemik tedavi görenler ve yaslılarda tendon yırtılması (özellikle asil tendonu) riskinin artabileceği bildirilmiştir.

Myasthenia Gravis’in şiddetlenmesi

Florokinolonlar nöromüsküler blokaj aktivitesine sahiptirler ve myasthenia gravisli hastalarda kas güçsüzlüğünü şiddetlendirebilirler. Florokinolon kullanan myasthenia gravisli hastalarda, ventilatördestek ihtiyacı ve ölümü kapsayan post marketing ciddi advers olaylar florokinolonlailişkilendirilmiştir. Öyküsünde myasthenia gravis bulunan hastalar florokinolon kullanımındankaçınmalıdır.

Santral sinir sistemi (SSS)

Orcipol’ün formülünde bulunan siprofloksasinin nöbetleri tetiklediği veya nöbet eşiğini düşürdüğü bilinmektedir. Siprofloksasin, epileptik hastalarda daha önce santral sinir sistemi bozukluğu olan(örn, düşük konvülsiyon eşiği, anamnezde konvülsiyon azalmış serebral kan akımı, beyindestrüktürel değişim, inme) hastalarda, olası santral sinir sistemi yan etkileri nedeniyle, ancaktedavinin fayda/risk oranı gözetilerek kullanılmalıdır.

Siprofloksasin alan hastalarda polinöropati (tek başına veya birlikte ağrı, yanma, duyu bozuklukları veya kas zayıflığı gibi nörolojik semptomlar zemininde) olguları bildirilmiştir. Siprofloksasin ağrıdahil olmak üzere, yanma, karıncalanma, uyuşma ve/veya zayıflık gibi nöropati belirtileriniyaşayan hastalarda geri dönüşü olmayan bir durumun ortaya çıkmasını önlemek için kesilmelidir(Bakınız: 4.8 “ İstenmeyen etkiler”).

SSS reaksiyonları bazı durumlarda ilk uygulamasından hemen sonra ortaya çıkabilir. Nadir vakalarda depresyon veya psikoz hastanın kendisi için tehlikeli olacak şekilde ilerleyebilir. Bu gibidurumlarda Orcipol kesilmeli ve derhal hekim bilgilendirilmelidir.

Cilt

Orcipol’ün formülünde yer alan siprofloksasinin ışık duyarlılığı reaksiyonlarına neden olduğu gösterilmiştir. Bu nedenle siprofloksasin alan hastalar doğrudan gün ışığına veya UV ışığına maruz

bırakılmamalı ve ışık duyarlılığı reaksiyonları (güneş yanığına benzer cilt reaksiyonları) ortaya çıktığında tedavi kesilmelidir.

Sitokrom P450

Siprofloksasin, CYP 450 1A2 enzimlerinin orta derecede kuvvetli bir inhibitörü olarak bilinmektedir. Aynı enzimatik yolu kullanarak metabolize olan diğer tedavi edici ürünlerle (ör.teofilin, metilksantinler, kafein, duloksetin, klozapin, ropinirol) birlikte uygulandığında dikkatliolunmalıdır.

Tizanidinin Orcipol’ün içerisinde bulunan siprofloksasin ile birlikte kullanımı kontrendikedir. Metabolik klerenslerinin siprofloksasin tarafından inhibisyonuna bağlı olarak artan plazmakonsantrasyonları ile ilişkili ilaç spesifik yan etkiler gözlenebilir (ayrıca bakınız: 4.5 “Diğer tıbbiürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri”). Siprofloksasin ile birlikte bu ilaçları alanhastalar klinik olarak doz aşımı belirtilerine karşı yakından izlenmelidir. Serumkonsantrasyonlarının (örn. teofilin) tespit edilmesi gerekebilir (ayrıca bakınız: “4.5 Diğer tıbbiürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri”).

Metotreksat

Orcipol’ün içerisinde bulunan siprofloksasinin metotreksat ile birlikte kullanılması önerilmez (bakınız bölüm “4.5 Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri”).

Direnç

Orcipol’ün içerisinde bulunan siprofloksasin tedavisi sırasında veya tedavi sürecinin ardından, klinik olarak aşikar süper enfeksiyonla birlikte veya süper enfeksiyon olmaksızın siprofloksasinedirenç gösteren bakteriler izole edilebilir. Uzun süreli tedaviler sırasında ve hastane enfeksiyonlarıve/veya Staphylococcus ve Pseudomonas türlerinin neden olduğu enfeksiyonlar tedavi edilirkensiprofloksasine dirençli bakteriler açısından özel bir seçim riski bulunabilir.

Renal ve üriner sistem

Orcipol’ün içerisinde bulunan siprofloksasin kullanımıyla ilişkili kristalüri bildirilmiştir (bakınız “4.8 İstenmeyen etkiler”). Siprofloksasin alan hastalarda sıvı alımı iyi düzenlenmelidir ve idrarınaşırı alkali olmasından kaçınılmalıdır.

Hepatobilier sistem

Siprofloksasinle hepatik nekroz ve yaşamı tehdit eden karaciğer yetmezliği olguları bildirilmiştir (bakınız “4.8 İstenmeyen etkiler”). Karaciğer hastalığının herhangi bir belirti ve bulgusunun(anoreksi, sarılık, idrarda koyulaşma, kaşıntı veya hassas abdomen) bulunması durumunda, tedavikesilmelidir.

Glukoz-6-fosfat dehidrojenaz yetmezliği

Glukoz-6-fosfat dehidrojenaz yetmezliği bulunan hastalarda Orcipol’ün içerisinde bulunan siprofloksasin ile hemolitik reaksiyonlar bildirilmiştir. Potansiyel faydasının olası riske ağır bastığıdüşünülmedikçe, bu hastalarda siprofloksasin kullanımından kaçınılmalıdır. Bu durumda, olasılıklagerçekleşebilecek hemoliz durumu izlenmelidir.

Orcipol’ün içerisinde bulunan siprofloksasinin in vitro potensi mikobakteriyel üremeyi baskılayarak Mycobacterium spp. kültür testiyle etkileşebilir ve siprofloksasin kullanan hastalardanalınan örneklerde yanlış negatif sonuçlara neden olabilir.

Uzun QT sendromu / Torsades de Pointes’e neden olabilen ilaçlar ile birlikte kullanıldığında uzun QT sendromu veya Torsades de Pointes oluşma riskini arttırabilir. Bu nedenle bu tür ilaçlarlabirlikte kullanılmamalıdır.

Ornidazol

Merkezi sinir sistemi hastalığı (örn. epilepsi veya multipl skleroz) olan hastalarda ve karaciğer hastalığı olanlarda dikkatle kullanılmalıdır. Diğer ilaçların etkisi artabilir veya azalabilir.

Orcipol sodyum içermektedir. Bu durum, kontrollü sodyum diyetinde olan hastalar için göz önünde bulundurulmalıdır.

Orcipol renklendirici olarak gün batımı sarısı FCF (E110) ve tartrazin (E102) içermektedir. Bu durum alerjik reaksiyonlara sebep olabilir.

4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleriSiprofloksasin

SınıfIA ya da III antiaritmikler

Orcipol’ün etkin maddelerinden biri olan siprofloksasin QT intervali üzerinde ilave etki oluşturabileceğinden, sınıf IA ya da III antiaritmiklerle birlikte kullanıldığında dikkatli olunmalıdır(Bakınız: 4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleri).

Şelasyon kompleksi _ formülasyonları

Oral yolla siprofloksasin ile birlikte demir, sukralfat veya antasitler ve kuvvetli tamponlanmış ilaçlar (antiretroviral ilaçlar) ile magnezyum, alüminyum veya kalsiyum içeren tedavi edici ürünlerve sevelamer, lanthanum karbonat gibi polimerik fosfat bağlayıcılar alındığında siprofloksasinabsorbsiyonu azalır. Birlikte kullanımı gerektiğinde siprofloksasin diğer ilaçlardan 1-2 saat önceveya en az 4 saat sonra verilmelidir.

Bu sınırlama H₂ reseptör blokörü sınıfı antasit ilaçlar için geçerli değildir.

Probenesid

Probenesid, siprofloksasinin renal atılımını engeller. Probenesid içeren tedavi edici ürünlerle birlikte kullanımı siprofloksasinin serum konsantrasyonunun yükselmesine yol açar.

Omeprazol

Siprofloksasinin omeprazol içeren tedavi edici ürünlerle birlikte uygulanması, siprofloksasinin Cmax ve EAA değerlerinde hafif bir düşüşe yol açabilir.

Tizanidin

Sağlıklı bireylerde yapılan bir klinik çalışmada, tizanidin serum konsantrasyonlarında siprofloksasin ile birlikte verildiğinde bir artış görülmüştür. (Cmaks artışı: 7 kat, aralık: 4-21 kat,EAA artışı:10 kat, aralık:6-24 kat). Artan serum konsantrasyonlarına bağlı hipotansif ve sedatif

etkiler artmıştır. Tizanidin içeren tedavi edici ürünler, siprofloksasinle birlikte uygulanmamalıdır (Bakınız: 4.3 “Kontrendikasyonlar”.)

Teofilin

Siprofloksasin ve teofilin içeren tedavi edici ürünlerin birlikte uygulanmaları serum teofilin düzeyinde arzu edilmeyen artışa yol açabilir. Bu durumda teofiline ait yan etkiler ortaya çıkabilir venadiren bu etkiler hayati veya öldürücü olabilir. Eğer iki tedavi edici ürünün birlikte kullanımıgerekiyorsa serum teofilin düzeyi izlenmeli ve teofilin dozu uygun şekilde azaltılmalıdır (Bakınız:4.4 “Özel kullanım uyarıları ve önlemleri”).

Diğer ksantin türevleri

Siprofloksasin ve kafein ya da pentoksifilin (okspentifilin) içeren ürünler eşzamanlı kullanıldığında, söz konusu ksantin türevlerinin serum konsantrasyonlarının arttığı bildirilmiştir.

Metotreksat

Siprofloksasin ile metotreksatın aynı anda uygulanması, metotreksatın renal tübüllerden transportunu inhibe ederek metotreksatın plazma düzeylerinde artışa yol açabilir. Bu metotreksat ilebağlantılı toksik reaksiyonların riskini arttırabilir. Bu nedenle, metotreksat ile siprofloksasininbirlikte kullanımı önerilmemektedir (ayrıca bakınız 4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri).

Fenitoin

Siprofloksasin ve fenitoinin aynı anda uygulanması fenitoinin serum seviyelerinde artış veya azalmayla sonuçlanabilir ve dolayısıyla ilaç seviyelerinin izlenmesi önerilir.

NSAll (Non-steroidal antiinflamatuvar ilaçlar)

Hayvan çalışmalarında çok yüksek dozlarda kinolonların (giraz inhibitörleri) ve bazı steroid olmayan antiinflamatuvar ilaçların (asetilsalisilik asit hariç) kombine kullanımının konvülsiyonlarıtetiklediği görülmüştür.

Siklosporin

Eş zamanlı siprofloksasin ve siklosporin içeren tedavi edici ürünler verildiğinde serum kreatinin düzeyinde geçici yükselme gözlenmiştir. Bu nedenle bu hastaların serum kreatinin düzeylerihaftada iki kere kontrol edilmelidir.

Vitamin K antagonistleri

Siprofloksasinin bir vitamin K antagonistiyle eşzamanlı uygulaması, bu ilaçların antikoagülan etkilerini artırabilir. Söz konusu risk altta yatan enfeksiyona, hastanın yaş ve genel durumuna bağlıolarak değişebilir dolayısıyla siprofloksasinin INR (uluslararası normalize edilmiş oran) artışınakatkısını belirlemek güçtür. Siprofloksasinin bir vitamin K antagonistiyle (ör, varfarin,asenokumarol, fenprokumon ya da fluindion) birlikte uygulandığı sırada ya da bu uygulamadanhemen sonra INR sık sık izlenmelidir.

Glibenklamid

Özel vakalarda siprofloksasin ile glibenklamidin içeren tedavi edici ürünler birlikte kullanımı, glibenklamidin etkisini (hipoglisemi) arttırabilir.

Klinik çalışmalar duloksetinin fluvoksamin gibi güçlü CYP 450 1A2 izozim inhibitörleri ile eş zamanlı kullanımının, duloksetinin EAA ve Cmaks değerlerinde artışa yol açabileceğinigöstermiştir. Siprofloksasin ile olası bir etkileşime ait hiçbir klinik veri olmamasına rağmen, eşzamanlı kullanımda benzer etkiler beklenebilir (Bakınız: 4.4 “Özel kullanım uyarıları veönlemleri”).

Ropinirol

Klinik bir çalışmada, modere bir CYP450 1A2 izozim inhibitörü olan ropinirol ile siprofloksasinin eşzamanlı kullanımı ropinirolün Cmaks ve EAA değerlerinde sırasıyla %60 ve %84’ lük artışaneden olunmuştur. Siprofloksasinle eşzamanlı uygulandığı durumda ropinirolle ilişkili yan etkilerinizlenmesi ve uygun biçimde doz ayarlaması önerilmektedir (Bakınız: 4.4 “Özel kullanım uyarılarıve önlemleri”).

Lidokain

Sağlıklı gönüllülerde lidokain içeren tedavi edici ürünlerin CYP450 1A2 izozimi inhibitörü olan siprofloksasin ile eşzamanlı kullanımının, intravenöz lidokain klerensini % 22 azalttığıgösterilmiştir. Lidokain tedavisi iyi tolere edilmesine karşı, vaka raporlarında eşzamanlıuygulamada ortaya çıkabilecek siprofloksasin ile ilişkili muhtemel yan etkiler bildirilmektedir.

Klozapin

250 mg siprofloksasinin 7 gün süreyle klozapinle eşzamanlı uygulamasını takiben, klozapin ve N-desmetilklozapin serum konsantrasyonları sırasıyla %29 ve %31 oranlarında artmıştır. Siprofloksasinle eşzamanlı kullanım sırasında ya da hemen sonrasında klinik sürveyans ve uygunklozapin doz ayarlaması tavsiye edilmektedir (Bakınız: 4.4 “Özel kullanım uyarıları ve önlemleri”).

Sildenafil

Sildenafilin Cmax ve EAA değerleri sağlıklı bireylerde, 500 mg siprofloksasinle eşzamanlı uygulanan 50 mg’ lık oral dozu takiben yaklaşık iki kat artmıştır. Dolayısıyla siprofloksasininsildenafille birlikte reçete edildiği durumda riskler ve yararlar göz önünde bulundurulmalıdır.

Ornidazol

Ornidazol kullanırken ve ilaç kesildikten sonra en az 3 gün boyunca alkol alınmamalıdır.

Ornidazol kumarin-tipi oral antikoagülanların etkisini potansiyalize eder. Antikoagülanın dozu bu doğrultuda ayarlanmalıdır.

Simetidin (antihistaminik), fenitoin ve fenobarbital gibi antiepileptik ilaçlar ve lityum ile birlikte kullanılırken dikkatli olunmalıdır.

Ornidazol vekuronyum bromürün kas gevşetici etkisini uzatır.

4.6. Gebelik ve laktasyon:

Siprofloksasin

Genel tavsiye

Gebelik kategorisi C’dir

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

Siprofloksasinin çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlarda kullanımına ilişkin yeterli veri mevcut değildir. Önlem olarak, uygun bir kontrasepsiyon yöntemi kullanılması önerilmektedir.

Gebelik dönemi

Siprofloksasin

Siprofloksasinin gebe kadınlardaki güvenliliği belirlenmediğinden ve hayvan çalışmaları temelinde ilacın immatür fetal organizmada artiküler kıkırdak üzerinde hasar oluşturabilmesi muhtemelolduğundan (Bakınız: 5.3 “Klinik öncesi güvenlilik verileri”), siprofloksasin gebe kadınlara reçeteedilmemelidir.

Ornidazol

Değişik türlerde yapılan yaygın çalışmalarda ilaç herhangi bir teratojenik veya fetotoksik etki göstermemiştir. Bununla beraber gebe kadınlarda kontrollü bir çalışma yapılmamıştır. Genel birprensip olarak ornidazol, gebe kadınlara verilirken tedbirli olunmalı ve gebeliğin erken safhasındagerekli olmadıkça verilmemelidir.

Laktasyon dönemi

Siprofloksasin

Siprofloksasin anne sütüne itrah edilir. Olası artiküler hasar riskine bağlı olarak, siprofloksasin emzirme sırasında kullanılmamalıdır (Bakınız: 5.3 “Klinik öncesi güvenlilik verileri”).

Ornidazol

Ornidazol’ün insan sütüyle atılıp atılmadığı bilinmemektedir. Ornidazol’ ün süt ile atılımı hayvanlar üzerinde araştırılmamıştır. Emzirmenin durdurulup durdurulmayacağına ya da Orcipoltedavisinin durdurulup durdurulmayacağına/tedaviden kaçınılıp kaçınılmayacağına ilişkin kararverilirken, emzirmenin çocuk açısından faydası ve Orcipol tedavisinin emziren anne açısındanfaydası dikkate alınmalıdır.

Üreme yeteneği/Fertilite

Siprofloksasin

Sıçanlarda _ fertilite çalışmaları:

Fertilite, yavrunun uterus içi ve doğum sonrası gelişimi ve F1 neslinin fertilitesi siprofloksasin ile etkilenmemiştir.

Embriyotoksisite çalışmaları:

Siprofloksasinin embriyotoksik ve teratojen etkisi bulunmamıştır.

Sıçanlarda doğum öncesi ve doğum sonrası gelişim:

Hayvanların doğum öncesi ve doğum sonrası gelişimine etkisi olmadığı görülmüştür. Büyüme sürecinin sonunda yapılan histolojik araştırmalar yavrunun artiküler hasara uğradığına dair açık birişaret göstermemiştir.

Ornidazol, erkek farelerde 400 mg/kg/gün gibi yüksek dozda uygulandığında, düşük sperm hızı bakımından epididimal sperm motilitesini inhibe ederek infertilite meydana getirmektedir. İnsanlarüzerinde yapılan çalışmalarından elde edilmiş veri bulunmamaktadır.

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

Siprofloksasin

Siprofloksasin de dahil olmak üzere florokinolonlar, SSS reaksiyonlarına bağlı olarak hastanın araba ya da araç kullanma beceresinde azalmaya neden olabilir (Bakınız: 4.8 “İstenmeyen etkiler”).Bu durum özellikle alkolle birlikte alındığında görülür.

Ornidazol

Ornidazol alan hastalarda uyku hali, baş dönmesi, tremor, rijidite, koordinasyon bozuklukları, nöbet, vertigo veya geçici bilinç kaybı görülebilir. Eğer bu etkiler meydana gelirse araç ve makinekullanımı gibi dikkat gerektiren işleri etkileyebilir.

4.8. İstenmeyen etkiler:

Siprofloksasin

Siprofloksasin (oral, parenteral) ile gerçekleştirilen tüm klinik çalışmalara dayanan advers ilaç reaksiyonları, sıklık bakımından CIOMS III kategorilerine göre listelenmiştir (toplam n= 51721,veri kilitleme noktası: 15 Mayıs 2005).

Siprofloksasin kullanımında bildirilen ADR sıklıkları aşağıda özetlenmiştir. Her sıklık grubunda, istenmeyen etkiler azalan ciddiyet sıralamasına göre sunulmuştur. Advers reaksiyonlar, aşağıdasistem-organ sınıfı (MedDRA) ve sıklık derecesine göre listelenmektedir. Sıklık dereceleri şuşekilde tanımlanmaktadır: Çok yaygın (>1/10); yaygın (>1/100 ila <1/10); yaygın olmayan(>1/1.000 ila <1/100); seyrek( >1/10.000 ila<1/1.000); çok seyrek (<1/10.000), bilinmiyor (eldekiverilerden hareketle tahmin edilemiyor).

Yalnızca pazarlama sonrası sürveyans sırasında tanımlanan ve sıklığı kestirilemeyen ADR’ler “bilinmeyen” başlığı altında belirtilmiştir.

Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar

Yaygın olmayan: Mikotik süper infeksiyonlar

Seyrek: Antibiyotik kaynaklı kolit (çok nadiren ölümle sonuçlanabilen)

Kan ve lenf sistemi hastalıkları

Yaygın olmayan: Eozinofili

Seyrek: Lökopeni (granülositopeni), anemi, nötropeni, lökositoz, trombositopeni, trombositemi Çok seyrek: Hemolitik anemi, agranülositoz, pansitopeni (hayatı tehdit eden), kemik iliğidepresyonu (hayatı tehdit eden)

Bağışıklık sistemi hastalıkları

Seyrek: Alerjik reaksiyon, alerjik ödem / anjiyoödem

Çok seyrek: Anafilaktik reaksiyon, anafilaktik şok (hayatı tehdit eden), serum hastalığı benzeri reaksiyon

Metabolizma ve beslenme hastalıkları

Yaygın olmayan: Anoreksi Seyrek: HiperglisemiPsikiyatrik hastalıklar

Yaygın olmayan: Psikomotor hiperaktivite/ajitasyon

Seyrek: Konfüzyon ve oryantasyon bozukluğu, anksiyete reaksiyonları, anormal rüyalar (kabus), depresyon, halüsinasyon

Çok seyrek: Psikotik reaksiyonlar

Sinir sistemi hastalıkları

Yaygın olmayan: Baş ağrısı, baş dönmesi, uyku bozuklukları, tat bozuklukları

Seyrek: Parestezi (periferik paraljezi) ve disestezi, hipoestezi, tremor (titreme), nöbetler, vertigo

Çok seyrek: Migren, koordinasyon bozukluğu, koku bozuklukları, hiperestezi, intrakraniyal hipertansiyon

Bilinmeyen: Periferal nöropati ve polinöropati

Göz hastalıkları

Seyrek: Görsel bozukluk

Çok seyrek: Görsel renk bozuklukları

Kulak ve iç kulak hastalıkları

Seyrek: Kulak çınlaması, işitme kaybı

Çok seyrek: İşitme azalması

Kardiyak hastalıklar

Seyrek: Taşikardi

Bilinmeyen: QT uzaması, ventriküler aritmi, torsades de pointes*.

Vasküler hastalıklar

Seyrek: Vazodilatasyon, hipotansiyon, senkop Çok seyrek: Vaskülit

Seyrek: Dispne (astımla ilgili durumlar dahil)

Gastrointestinal hastalıklar

Yaygın: Bulantı, diyare

Yaygın olmayan: Gastrointestinal ve abdominal ağrı, dispepsi, gaz şişkinliği, kusma Çok seyrek: PankreatitHepatobiliyer hastalıklar

Yaygın olmayan: Transaminaz seviyelerinde artış, bilirubin artışı Seyrek: Hepatik yetmezlik, sarılık, hepatit (infektif olmayan)

Çok seyrek: Karaciğer nekrozu (çok nadiren hayatı tehdit eden karaciğer yetmezliğine ilerleyebilir) Deri ve deri altı doku hastalıkları

Yaygın olmayan: Döküntü, kaşıntı, ürtiker

Seyrek: Işık duyarlılığı reaksiyonları, spesifik olmayan veziküller

Çok seyrek: Peteşi, eritema multiforme minör, eritema nodosum, Stevens-Johnson sendromu (hayatı tehdit edici), toksik epidermal nekroliz (hayatı tehdit edici)

Kas-iskelet bozuklukları, bağ doku ve kemik hastalıkları

Yaygın olmayan: Artralji (eklem ağrısı)

Seyrek: Miyalji, artrit, kas-iskelet ağrısı

Çok seyrek: Kas güçsüzlüğü, tendinit, tendon rüptürü (çoğunlukla Aşil tendonu), myastenia gravis belirtilerinin alevlenmesi

Böbrek ve idrar yolu hastalıkları

Yaygın olmayan: Renal bozukluk

Seyrek: Hematüri, kristalüri, tübülointerstisyel nefrit, akut renal yetmezlik Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar

Yaygın: Enfeksiyon

Yaygın olmayan: Spesifik olmayan ağrı, rahatsızlık hissi, ateş, yorgunluk (asteni)

Seyrek: Ödem, terleme (hiperhidrozis)

Çok seyrek: Yürüyüş bozukluğu

Araştırmalar

Yaygın olmayan: Alkalen fosfataz düzeyinde artış Seyrek: Anormal protrombin seviyesi, amilaz artışı

Aşağıdaki istenmeyen yan etkiler intravenöz veya ardışık (intravenöz tedaviden sonra oral tedavi) tedavi uygulanan hasta alt gruplarında daha yüksek bir sıklık kategorisine girmektedir.

* Bu reaksiyonlar, pazarlama sonrası çalışmalardan ve genelde QT uzaması risk faktörü olan hastalardan elde edilen advers reaksiyonlardır (Bakınız: 4.4 “Özel kullanım uyarıları veönlemleri”).

Aşağıda belirtilen istenmeyen etkiler, intravenöz ya da sıralı (intravenöz ila oral) tedavi uygulanan hasta alt gruplarında daha yüksek bir sıklık kategorisine sahiptir.

Ornidazol

Çok yaygın (>1/10); yaygın (>1/100 ila <1/10); yaygın olmayan (>1/1.000 ila <1/100); seyrek (>1/10.000 ila <1/1.000); çok seyrek (<1/10.000), bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahminedilemiyor).

Kan ve lenf sistemi hastalıkları

Seyrek: Lökopeni Sinir sistemi hastalıkları

Çok seyrek: Uyku hali, baş ağrısı, baş dönmesi, tremor, rijidite, koordinasyon bozuklukları, nöbet, yorgunluk, vertigo, geçici bilinç kaybı ve duyusal veya karışık periferal nöropati

Gastrointestinal hastalıklar

Yaygın olmayan: Bulantı, kusma, ishal, epigastrik rahatsızlık, ağız kuruluğu ve iştahsızlık.

Seyrek: Tat alma bozukluğu

Hepato-bilier hastalıklar

Bilinmiyor: Sarılık, anormal karaciğer fonksiyon testleri

Seyrek: Kaşıntı ve cilt reaksiyonları Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar / risk dengesinin sürekli olarak izlenmesine olanak sağlar. Sağlıkmesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu Türkiye Farmakovijilans Merkezi(TÜFAM)’ne bildirmeleri gerekmektedir (www.titck.gov.tr; e- posta: tufam@titck.gov.tr; tel: 0 800314 00 08; faks: 0 312 218 35 99).

4.9. Doz aşımı ve tedavisi

Siprofloksasin

Bazı durumlarda akut, aşırı doz belirtisi olarak reversibl renal toksisite bildirilmiştir.

Doz aşımındaki semptomlar baş dönmesi, tremor, baş ağrısı, yorgunluk, nöbetler, halüsinasyonlar, konfüzyon, abdominal rahatsızlık, renal ve hepatik bozukluğun yanı sıra kristalüri ve hematüridenoluşur. Geri döndürülebilir renal toksisite bildirilmiştir.

Bu nedenle rutin acil önlemlerin dışında renal fonksiyonun izlenmesi ve siprofloksasin absorbsiyonunun azalması için Mg²+ veya Ca²+ içeren antasitlerin verilmesi önerilir. Hemodiyalizveya peritonyal diyaliz ile sadece az miktarda (< % 10) siprofloksasin uzaklaştırılabilir.

Ornidazol

Doz aşımında istenmeyen etkiler başlığı altında belirtilen semptomlar, daha şiddetli olarak meydana gelir.

Ornidazol’ün spesifik bir antidotu yoktur. Kramp durumunda, diazepam verilmesi tavsiye edilir.

5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Siprofloksasin

Farmakoterapötik grup: Fluorokinolonlar ATC kodu: J01MA02

Siprofloksasin sentetik, geniş spektrumlu bir kinolon antibakteriyel ajandır.

Etki Mekanizması

Siprofloksasin, çok çeşitli gram negatif ve gram pozitif mikroorganizmalara karşı in vitro etkinliğe sahiptir. Siprofloksasinin bakterisid özelliği, bakteriyel DNA replikasyonu, transkripsiyonu,onarımı ve rekombinasyonu için gerekli enzimler olan tip II topoizomeraz (topoizomeraz IV veDNA giraz) enzimlerinin inhibisyonunu içermektedir.

Direnç Mekanizması

In vitro siprofloksasin direnci yaygınlıkla çoklu adımlı mutasyonlar aracılığıyla bakteriyel topoizomerazlar ve DNA girazdaki hedef alan mutasyonlarına bağlıdır. Tekli mutasyonlar klinik

dirençten çok duyarlılıkta azalmaya neden olabilir, ancak çoklu mutasyonlar genellikle klinik siprofloksasin direnci ve kinolon sınıfı arasında çapraz dirençle sonuçlanabilir.

Geçirgenlik bariyerleri (Pseudomonas aeruginosa’ da yaygındır) ve efflux mekanizmaları gibi diğer antibiyotikleri inaktive eden direnç mekanizmaları siprofloksasine duyarlılığı etkileyebilir. Qnrgeni tarafından kodlanmış plazmid-aracılı direnç bildirilmiştir. Penisilinler, sefalosporinler,aminoglikozidler, makrolidler ve tetrasiklinleri etkisiz kılan direnç mekanizmaları siprofloksasininantibakteriyel etkinliğini engellemeyebilirler, siprofloksasin ve diğer bir antimikrobiyal sınıfarasında bilinen bir çapraz direnç yoktur. Bu ilaçlara dirençli organizmalar, siprofloksasine duyarlıolabilir.

Minimal bakterisid konsantrasyonu (MBK), minimal inhibitör konsantrasyonunu (MIK) genellikle 2 faktörden daha fazla geçmez.

Siprofloksasine in vitro Duyarlılık

Kazanılan direncin prevalansı, coğrafi olarak ve zamanla değişebilmektedir, özellikle ciddi enfeksiyonların tedavisinde, belirli türler için dirence ait lokal bilgiler istenir. Gerektiği takdirde,ajanın en azından bazı enfeksiyon türleri için kullanımının sorgulandığı, direncin yerelprevalansının arttığı durumlarda, uzmanlardan görüş istenebilir.

Aşağıda sıralanan bakteri cins ve türlerinin in duyarlı olduğu gösterilmiştir:

Aerobik Gram-pozitif Mikroorganizmalar

Bacillus anthracis Enterococcus faecalisStaphylococcus aureusStaphylococcus saprophyticus

Aerobik Gram-negatif Mikroorganizmalar

Aeromonas spp.

Brucella spp.

Citrobacter koseri Francisella tularensisHaemophilus ducreviHaemophilius influenzae*

Legionella spp.

vitro koşullarda siprofloksasine yaygın biçimde

(birçok suşu sadece orta derecede duyarlıdır) (metisiline-duyarlı)

Moraxella catarrhalis* Neisseria meningitidisPasteurella spp.Salmonella spp.*Shigella spp. *

Vibrio spp.

Yersinia pestis

* klinik olarak etkililiği gösterilmiştir

Anaerobik Mikroorganizmalar

Mobiluncus

Diğer Mikroorganizmalar

Chlamydia trachomatis Chlamydia pneumoniaeMycoplasma hominisMycoplasma pneumoniae

Aşağıdaki mikroorganizmalar siprofloksasine değişken derecelerde duyarlılık sergiler: Acinetobacter baumannii, Burkholderia cepacia, Camplybacter spp., Citrobacter freundii,Enterococcus faecalis, Enterobacter aerogenes, Enterobacter cloacae, Escherichia coli, Klebsiellapneumoniae, Klebsiella oxytoca, Morganella morganii, Neisseria gonorrhoeae, Proteus mirabilis,Proteus vulgaris, Providencia spp., Pseudomonas aeruginosa, Pseudomonas fluorescens, Serratiamarcescens, Streptococcuspneumoniae, Peptostreptococcus spp., Propionibacterium acnes.

Aşağıda belirtilen mikroorganizmalar doğaları gereği siprofloksasine dirençli kabul edilir: Staphylococcus aureus (metisiline - duyarlı! ve Stenotrophomonas maltophilia, Actinomyces,Enterococcus faecium, Listeria monocytogenes, Mycoplasma genitalium, Ureaplasma urealitycum,Anaerobik mikroorganizmalar (Mobiluncus, Peptostrococcus, Propionibacterium acnes dışında!

Ornidazol

Farmakoterapötik grubu: Antiprotozoal ilaçlar - Amebiazis ve diğer protozoal hastalıklarda kullanılan ajanlar

ATC kodu: P01AB03

Ornidazol, Trichomonas vaginalis, Entamoeba histolytica ve Giardia lamblia (Giardia intestinalis) ve aynı zamanda Bacteroides ve Clostridium türleri, Fusobacterium türleri gibi belirli anaerobikbakteriler ve anaerob koklara karşı etkilidir.

5.2. Farmakokinetik özellikler

Genel özellikler

Siprofloksasin

Siprofloksasinin farmakokinetiği insanlarda değişik popülasyonlarda değerlendirilmiştir. Her 12 saatte bir oral olarak 500 mg siprofloksasin alan yetişkinlerde, kararlı durumda ulaşılan ortalamapik serum konsantrasyonu 2.97 gg/ml’dir; her 12 saatte bir intravenöz 400 mg siprofloksasinuygulanmasını takiben kararlı durumda ulaşılan ortalama pik serum konsantrasyonu ise 4.56gg/ml’dir. Her iki rejim için kararlı durumdaki ortalama vadi serum konsantrasyonu 0.2 gg/ml’dir.6-16 yaşları arasındaki 10 pediatrik hastada yapılan bir çalışmada, 12 saat ara ile yapılan 10 mg/kgdozundaki, 30 dakikalık 2 intravenöz enfüzyonu takiben ulaşılan pik plazma konsantrasyonu 8.3gg/ml’dir ve vadi konsantrasyonları 0.09-0.26 gg/ml arasında değişkenlik gösterir. İkinciintravenöz enfüzyondan sonra, 12 saatte bir uygulanan 15 mg/kg’lık oral tedaviye geçirilen hastalarilk oral dozdan sonra 3.6 gg /ml’lik bir ortalama pik konsantrasyonuna ulaşır. Siprofloksasin’inpediyatrik hastalara uygulanmasını takiben -kıkırdak üzerindeki etkileri- dahil uzun dönemgüvenlilik verileri sınırlıdır (İlave bilgi için, “Özel Uyarılar ve Önlemler” bölümüne bakınız.)

Emilim:

İntravenöz infüzyondan sonra maksimum serum konsantrasyonuna infüzyonun sonunda ulaşır. İntravenöz yoldan farmakokinetiği 400 mg doza kadar doğrusaldır.

İnfüzyon uygulamasına başladıktan sonraki süre (saat) içinde siprofloksasin ortalama serum

konsantrasyonları (mg/l)

Farmakokinetik parametreler açısından intravenöz günde iki defa ve günde üç defa doz rejimlerinin karşılaştırılmasında, siprofloksasin ve metabolitlerinin birikmediği görülmüştür.

200 mg siprofloksasin 60 dakika i.v. infüzyon veya 250 mg siprofloksasin oral yolla her 12 saatte bir verilmiş, serum konsantrasyon-zaman profili eğrisi altında kalan alan (EAA) eşdeğerbulunmuştur.

400 mg siprofloksasin 60 dakika i.v. İnfüzyon veya 500 mg siprofloksasin oral yolla her 12 saatte bir verildiğinde, konsantrasyon-zaman eğrisi altında kalan alan (EAA) açısından biyoeşdeğerbulunmuştur.

400 mg siprofloksasinin 60 dakika i.v. Infüzyonu ile bulunan Cmaks değeri, 750 mg oral dozun Cmaks değerine benzemektedir.

Her 8 saatte bir 400 mg siprofloksasin 60 dakika i.v. İnfüzyon ile her 12 saatte bir 750 mg oral siprofloksasin konsantrasyon-zaman eğrisi altında kalan alan (EAA) açısından biyoeşdeğerdir.

Dağılım:

Siprofloksasin proteinlere düşük oranda (% 20-30) bağlanır ve plazmada büyük ölçüde non-iyonize formda bulunur. Ekstravasküler boşluğa difüze olur. Kararlı durumda dağılım hacmi büyük olup (23 L/kg) serum düzeyini aşan konsantrasyonda dokulara geçer.

Biyotransformasyon:

Düşük konsantrasyonlu 4 metaboliti olduğu bildirilmiştir. Bu metabolitler desetilensiprofloksasin (M1), sulfosiprofloksasin (M2), oksosiprofloksasin (M3) ve formilsiprofloksasin (M4) olup; M1 veM3’ün in vitro antimikrobiyal aktivitesi nalidiksik asitle karşılaştırılabilir niteliktedir. Daha azmiktarda bulunan M4’ün in vitro antimikrobiyal aktivitesi ise norfloksasine eşdeğerdir.

Eliminasyon:

Siprofloksasin büyük ölçüde renal yolla değişmemiş halde atılır. Daha küçük oranda ise renal yol dışından, özellikle feçesle itrah edilir.

Siprofloksasin atılımı (Dozun % oranı) İntravenöz

Siprofloksasin Metabolitler (M1-M4)

İdrar

61.5

9.5

Feçes

15.2

2.6

Renal klerens 0.18-0.3 L/saat/kg, total vücut klerensi 0.48-0.60 L/saat/kg’dır.

Siprofloksasin glomerüler filtrasyon ve tübüler sekresyona maruz kalır.

Siprofloksasinin non-renal sekresyonu başlıca metabolizma kadar aktif transintestinal sekresyona bağlıdır. Dozun % 1’i safra yoluyla atılır ve siprofloksasin safrada yüksek konsantrasyondabulunur.

Ornidazol Genel özellikler

Emilim: Oral uygulamadan sonra ornidazol hızla emilir. Ortalama absorpsiyonu %90’dır. 3 saat içinde pik plazma konsantrasyonlarına ulaşılır.

Dağılım: Ornidazolün plazma proteinlerine bağlanma oranı %13’tür. Ornidazol serebrospinal sıvıya, vücut sıvılarına ve dokulara etkili konsantrasyonlarda geçer. Farklı endikasyonlara göreplazma konsantrasyonlarının (6-36 mg/l) optimal aralıktadır. Sağlıklı gönüllülerde her 12 saatte bir500 mg veya 1000 mg’lık dozun tekrarlanarak uygulaması sonrası, birikme faktörü 1.5-2.5 olarakhesaplanmıştır.

Biyotransformasyon: Ornidazol karaciğerde başlıca 2-hidroksimetil ve -hidroksimetil

metabolitlerine metabolize olur. Değişmeyen ornidazole göre, her iki ana metabolit Trichomonas vaginalis ve anaerobik bakterilere karşı daha az etkilidir.

Atılım: Yarı ömrü yaklaşık 13 saattir. Alınan tek dozun, %85’i ilk 5 gün içinde çoğu metabolize olarak atılır. Dozun %4’ü değişmeyen bileşik olarak idrarla atılmaktadır.

Doğrusallık/ doğrusal olmayan durum:

Ornidazol, doğrusal bir farmakokinetik profil gösterir.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Karaciğer yetmezliği: Karaciğer sirozu olan hastalarda sağlıklı bireylere göre eliminasyon yarı ömrü daha uzun (22’ye 14 saat) ve klerens daha düşüktür (35’e 51 ml/dakika). Ağır karaciğeryetmezliği olan hastalarda doz aralığı iki kat fazla olmalıdır.

Böbrek yetmezliği: Ornidazol farmakokinetiği böbrek yetmezliğinde değişmez. Dolayısıyla böbrek fonksiyon yetmezliği olan hastalarda doz ayarlaması yapılmasına gerek yoktur. Ornidazolhemodiyaliz yoluyla uzaklaştırılır. Eğer günlük doz 2 g/gün ise ilave bir doz olarak 500 mgornidazol uygulanmalıdır veya günlük doz 1 g/gün ise 250 mg ornidazol ilave bir doz olarakhemodiyalize başlamadan önce uygulanmalıdır.

Siprofloksasin

Klinik olmayan veriler, tek doz toksisitesi, tekrarlı doz toksisitesi, karsinojenik potansiyel veya üreme toksisitesiyle ilgili geleneksel çalışmalar zemininde insanlar için hiçbir özel risk ortayaçıkarmamıştır. Bir dizi diğer kinolonda olduğu gibi siprofloksasin klinik olarak ilişkili maruziyetseviyelerinde hayvanlarda fototoksiktir. Fotomutajenisite / fotokarsinojenisite verileri in vitro vehayvan deneylerinde siprofloksasinin zayıf fotomutajenik veya fototümörijenik etkisinigöstermiştir. Bu etki diğer giraz inhibitörlerinin etkisiyle karşılaştırılabilir düzeydedir.

Artiküler tolerabilite:

Diğer giraz inhibitörleri için bildirildiği gibi, siprofloksasin olgunlaşmamış hayvanlarda yüksek ağırlık kaldıran büyük eklemlerde hasara neden olur. Kıkırdak hasarının derecesi yaş, tür ve dozagöre değişiklik gösterir; bu hasar eklemler üzerindeki ağırlığı alarak azaltılabilir. Olgun hayvanlarla(sıçan, köpek) yapılan çalışmalar kıkırdak lezyonlarına ait kanıt ortaya çıkarmamıştır. Genç beagleköpekleriyle yapılan bir çalışmada, siprofloksasin iki haftalık tedavinin ardından terapötik dozlardaşiddetli artiküler değişikliklere neden olmuştur ve bu değişiklikler 5 ay sonra halagözlenebilmektedir.

Ornidazol

Geçerli değildir

6. FARMASÖTİK ÖZELLİKLER

6.1. Yardımcı maddelerin listesi

Çekirdek Tablet

Sodyum nişasta glikolat Kroskarmelloz sodyumPovidon

Magnezyum stearat Kolloidal anhidrus silikaTalkSaf su

Mısır nişastası

Film Kaplama

Polivinil alkol (E1203)

Makrogol (E1521)

Titanyum dioksit (E171)

Talk

Demir oksit (E172)

Tartrazin (E102)

Gün batımı sarısı FCF (E110)

Saf su

6.2. Geçimsizlikler

Yeterli veri yoktur.

6.3. Raf ömrü

24 ay.

6.4. Saklamaya yönelik özel tedbirler

25 ⁰C’nin altındaki oda sıcaklığında ve kuru ortamda saklayınız.

6.5. Ambalajın niteliği ve içeriği

10, 20 ve 30 tablet içeren Alu/PVC blister ambalajlarda sunulmaktadır.

6.6. Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller “Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliği” ve “Ambalaj ve Ambalaj Atıkları Kontrolü Yönetmeliği” ne uygun olarak imha edilmelidir.