5.   FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

Etki mekanizması:

PAMIDRONAT DİSODYUM DBL’nin etkin maddesi olan pamidronat disodyum, güçlü bir osteoklastik kemik rezorpsiyonu inhibitörüdür. Hidroksiapatit kristallerine kuvvetle bağlanır ve bu kristallerin in vitro
oluşumunu ve çözünmesini inhibe eder. Osteoklastik kemik rezorpsiyonunun in vivo
inhibisyonu, hiç olmazsa kısmen ilacm kemik mineraline bağlanmasına bağlı olabilir.

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Kemik rezorpsiyon inhibitörü ATC kodu: M05BA03

Deneysel çalışmalar, tümör hücrelerinin aşılanması veya transplantasyonu sırasında veya önce verildiğinde pamidronatın tümöre bağlı osteolizi inhibe ettiğini göstermiştir. Pamidronatın tümöre bağlı hiperkalsemi üzerine inhibitör etkisini gösteren biyokimyasal değişiklikler serum kalsiyum ve fosfat düzeylerinde düşme ve sekonder olarak idrar ile kalsiyum, fosfat ve hidroksiprolin atılmasının azalması ile karakterize edilir.

Hiperkalsemi ekstraselüler sıvı hacminde eksikliğe ve glomerüler filtrasyon hızında azalmaya yol açabilir. Hiperkalsemi yi kontrol ederek, pamidronat glomerüler fıltrasyon hızını düzeltir ve hastalann çoğunda yükselmiş olan serum kreatinin düzeyini düşürür.

Klinik çalışmalar:

Yaygın litik kemik metastazı veya multipl miyelomu olan hastalarda yapılan klinik çalışmalarda pamidronatın iskelete bağlı olay lan (hiperkalsemi, kınklar, radyasyon tedavisi, kemiğe cenahi

10

müdahale, omurilik sıkışması) geciktirdiği veya önlediği ve kemik ağrısını azalttığı görülmüştür. Standart antikanser tedavi ile kombinasyon şeklinde kullanıldığında pamidronat disodyum metastazının ilerlemesinde gecikmeye neden olur. Buna ilaveten, sitotoksik ve hormonal tedaviye refrakter oldukları anlaşılan osteolitik kemik metastazlarında hastalığın stabilizasyonu veya sklerozu radyolojik olarak anlaşılabilir.

5.2. Farmakokinetik özellikler

Genel özellikler

Pamidronatın kal si fiye dokulara güçlü bir ilgisi vardır ve pamidronatın vücuttan total eliminasyonu deneysel çalışmalardaki zaman dilimi içinde gözlenmez. Kalsifiye dokular bu nedenle “zahiri eliminasyon, yerleri olarak kabul edilirler.

Emilim:

Pamidronat disodyum intravenöz infüzyon şeklinde verilir. Emilim, infıizyon sonunda tamamlamr.

Dağılım:

Pamidronatın plazma konsantrasyonlan infüzyon başladıktan sonra hızla yükselir ve infüzyon durdurulduğunda hızla düşer. Plazmadaki zahiri yanlanma ömrü yaklaşık 0.8 saattir. Bu nedenle zahiri kararlı durum konsantrasyonlan yaklaşık 2-3 saatten daha fazla süren infüzyonlarla elde edilir. 60 mg intravenöz infuzyonun 1 saat verilmesinden sonra, 10 nmol/ml pik plazma pamidronat konsantrasyonlan elde edilir.

Her bir pamidronat disodyum dozundan sonra hayvanlarda ve insanda, benzer oranda dozlar vücutta tutulur. Böylece, pamidronatın kemikte birikimi kapasite ile sınırlı değildir ve yalnızca verilen total kümülatif doza bağlıdır.

Plazma proteinlerine bağlı olarak dolaşan pamidronat oram nispeten düşüktür (~ % 54) ve kalsiyum konsantrasyonlan patolojik olarak yükseldiğinde artar.

B i votransformas von:

Pamidronatın hepatik ve metabolik klerensleri minör düzeydedir. Bu nedenle PAMIDRONAT DİSODYUM DBL, gerek metabolik düzeyde gerekse protein bağlama düzeyinde çok az ilaç-ilaç etkileşimi potansiyeli gösterir.

Eliminasyon:

Pamidronat, biyotransformasyon ile elimine olmaz ve hemen hemen yalmz böbrek yoluyla elimine edilir. İntravenöz infüzyondan sonra verilen dozun ~ % 20-55’i 72 saat içinde, değişmemiş pamidronat şeklinde idrarda toplanır. Deneysel çalışmalara göre, dozun kalan kısmı

vücutta tutulur. Vücutta tutulan dozun oranı doza (15-180 mg doz aralığında) ve infüzyon hızma (1.25-60 mg/saat) bağlı değildir. İdrardaki pamidronat eliminasyonu bieksponansiyeldir, zahiri yarı ömrü 1.6-27 saat civarındadır. Zahiri total plazma klerensi 180 ml/dak.civanndadır ve zahiri renal klerensi 54 ml/dakikadır. Pamidronatın renal klerensinin kreatinin klerensi ile bağlantılı olma eğilimi vardır.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Böbrek yetmezliği:

Kanser hastalannda yapılan bir farmakokinetik çalışma, normal böbrek fonksiyonu olan hastalar ile hafıf-orta derecede böbrek bozukluğu olan hastalar arasında, pamidronatın plazma EAA’sı bakımından fark olmadığını göstermiştir. Pamidronatın EAA’sı, ciddi böbrek bozukluğu olan (kreatinin klerensi < 30 ml/dak.) hastalarda, böbrek fonksiyonlan normal olan hastaların (kreatinin klerensi > 90 ml/dak.) yaklaşık 3 katıdır.

Karaciğer yetmezliği:

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Akut toksisite: Pamidronatın toksisitesi i.v. uygulamadan sonra özellikle böbrekler gibi, kan akımının fazla olduğu organları direkt (sitotoksik) etkilemesi ile karakterizedir.

Üreme toksisitesi: Sıçan ve tavşanlarda yürütülen bolus intravenöz çalışmalar, tek bir intravenöz infüzyon için insanda önerilen en yüksek dozun 0.6 ila 8.3 katı dozlarda pamidronatın organojenez sırasında matemal toksisite ve embriyo/fetal etkiler oluşturduğunu saptamıştır. Pamidronatın sıçanlarda plasentayı geçebildiği ve sıçan ve tavşanlarda belirgin matemal ve non-teratojenik embriyo/fetal etkiler oluşturduğu gösterilmiş olduğundan gebelik sırasında kadınlara verilmemelidir.

Bisfosfonatlar, haftalarla yıllar arasında değişen bir süre boyunca kademeli olarak serbestlendikleri kemik matriksiyle birleşirler. Bisfosfonatın erişkin kemiğine birleşiminin miktan ve bu nedenle sistemik dolaşıma geri salınım için mevcut miktan, doğrudan bisfosfonat kullanımının süresi ve toplam dozla ilişkilidir. İnsanlardaki fetal risk hakkında çok sınırlı verilerin olmasına rağmen, bisfosfonatlar hayvanlarda fetal hasar oluşturmaktadır ve hayvan verileri bisfosfonatlann matemal kemiğe kıyasla fetal kemiğe girişinin daha fazla olduğunu düşündürmektedir. Bu nedenle, eğer bir kadın bisfosfonat tedavisi kürünü tamamladıktan sonra

gebe kalırsa teorik olarak fetusun zarar görme riski vardır (öm. iskelet anormallikleri ve başka anormallikler). Bisfosfonat tedavisinin kesilmesiyle gebe kalma arasındaki süre, kullanılan özel bisfosfonat ve uygulama yolu (orale karşı intravenöz) gibi değişkenlerin bu risk üzerindeki etkileri belirlenmemiştir.

Emziren sıçanlarda yapılan bir çalışmada, pamidronatın anne sütüne geçtiği belirlenmiştir.

Mutajenisite ve karsinojenik potansiyel: Bileşik mutajenik değildir ve karsinojenik potansiyeli olduğu gözlenmemiştir.