5.   FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Analjezikler, kombinasyon

ATCkodu: N02BA51

Parasetamol

Parasetamol analjezik, antipiretik bir maddedir ancak antienflamatuvar etkisi zayıftır. Etki mekanizması henüz tam olarak açıklığa kavuşmamıştır. Parasetamolün, prostaglandinlerin serebral sentezini periferik sentezlerinden çok daha kuvvetli inhibe ettiği gösterilmiştir. Parasetamol aynı zamanda hipotalamik termoregülasyon merkezinde endojen pirojenlerin etkisini inhibite eder, antipiretik etkisi büyük ihtimalle buna bağlıdır.

Asetilsalisilik asit

Salisilat gurubunun bir parçası olan asetilsalisilik asit, non-steroid analjezik/antienflamatuvar ilaçlar grubundandır. Asetilsalisilik asit, analjezik, antipiretik ve antienflamatuvar etkiye sahip olan salisilik asitin bir esteridir. Etki mekanizması prostanoid prostaglandin E2, prostaglandin 12 ve tromboksan A2 oluşumu inhibisyonuna sebep olan siklooksijenaz inhibisyonu şeklinde tanımlanır. Asetilsalisilik asidin trombosit agregasyonu inhibisy onunda belirgin, geri dönüşümsüz bir etkisi vardır.

Kafein

Bir ksantin türevi olan kafein terapötik dozlarda kullanıldığında bir adenozin reseptör antagonisti olarak işlev görür. Adenozin reseptörlerinin kafein ile antagonize edilmesi nörotransmiter salıverilmesini artırabilir ve bu durum kafeinin stimülan etkilerini açıklayabilir. Kısa süre için

Asetilsalisilik asit ve parasetamolün çok sayıda birbirini tamamlayıcı özellikte etki mekanizmaları vardır ve etki süreleri yaklaşık olarak aynıdır. Değişik hayvan deneyleri ek analjezik ve antipiretik etkilerin olduğunu göstermiştir. İnsanlarda yapılan bir farmakolojik çalışma, deneysel ortamda ilave analjezik etkiler göstermiştir. Etkin madde kombinasyonuyla (parasetamol, asetilsalisilik asit ve kafein) PARANOX TRİPLE ağrı tedavisinde tek bir maddeden (parasetamol veya asetilsalisilik asit veya kafein) ve ikili kombinasyondan (parasetamol ve asetilsalisilik asit ) daha etkilidir. Asetilsalisilik asit, parasetamol ve kafeinin aynı miktarda asetilsalisilik asit ve parasetamol ile karşılaştırıldığında analjezik etki yoğunluğunun (artışının) 1.3 ile 1.7 değerleri arasında olduğu (her biri teker teker kullanıldığında değer 1.0‘dır), bunun da kullanılması gereken analjezik miktarının azalması şeklinde fayda doğurduğu bildirilmiştir. Değişik çalışmalarda parasetamolün analjezik etkisinin kafein yoluyla başlangıç süresinin %19 - 45 (çalışmalardan alınan ortalama değerler) arasında azaldığı bildirilmiştir. Asetilsalisilik asitin maksimum analjezik etkiye ulaşması için geçen zaman ise kafein etkisi ile %50 azalmaktadır.

5.2. Farmakokinetik özellikler

Genel özellikler

Parasetamol

İnsanlarda oral alınan parasetamol hızla ve tamamen absorbe edilir (maksimum plazma seviyesine gelene dek 0.5 - 1.5 saat). Plazma proteinlerine bağlanması doz aşımında artsa da normalde düşüktür ve %50’yi nadiren geçer. Enzimatik transformasyon büyük oranda karaciğerde ve esasen glukuronik ve sülfırik asitlerle (sırasıyla %55 ve %35) konjugasyon (eşlenme) yoluyla gerçekleşir. Düşük miktarlarda ortaya çıkan toksik metabolitler p-aminofenol ve N-asetil-p-benzokinonimin (N-hidroksilasyon yoluyla) glutasyon ve sisteine bağlanırlar. Metabolitler böbreklerden elimine edilebilir. Plazma yarı ömrü 1.5-2.5 saattir, tam eliminasyon 24 saat içinde gerçekleşir. Maksimum etki ve etkinin ortalama zamanı (4-6 saat) yaklaşık plazma seviyeleri ile ilişkilidir.

Asetil sali silik asit

Emilimden önce, emilim sırasında ve sonrasında asetilsalisilik asit ana aktif metaboliti olan salisilik aside dönüşür. İnsanlarda plazma proteinlerine bağlanma konsantrasyona bağlıdır; %66-%98 arası değerler (salisilik asit) bulunmuştur. Uygulanmasını takiben asetilsalisilik asit serebrospinal ve sinoviyal sıvılarda gösterilmiştir. Analjezik/antipiretik dozların oral uygulamayı takip eden mutlak biyoyararlanımı %60-70’dir.

Salisilik asit ve metabolitleri büyük çoğunlukla böbreklerde elimine olurlar. Ana metabolitler glisinle konjugatları (salisilürik asit) ve glukuronik asitle konjugatları (salisil fenolik glukuronit

ve salisil asit glukuronit) ile beraber salisilik asidin oksidasyonu ile ortaya çıkan gentisik asit ve glisin konjugatlarıdır.

Gastrointestinal yol mukoz membranından geçiş sırasındaki hidrolizde asetilsalisilik asidin asetil gurubu kısmen ayrılır. Plazmada maksimum seviyelere 0.3 - 2 saat sonra (tam salisilat) ulaşır. Asetilsalisilik asit metabolizması sınırlı kapasiteye sahip olduğu için (eliminasyon yarı ömrü 2 ila 30 saat arasında değişkenlik gösterir) asetilsalisilik asit eliminasyon kinetiği oldukça doz-bağımlıdır.

Kafein

Kafeinin emilim yarı ömrü oral uygulamadan sonra 2-13 dakika arasındadır ve kafein hemen hemen tamamıyla absorbe edilir. 5 mg’lık bir dozda 9-10 mikrogram/ml Cmax sonucuna 30 - 40 dakikada ulaşılır. Oral uygulanan kafeinin biyoyararlanımı neredeyse tamdır. Plazma proteinlerine bağlanma yeteneği %30 dan %40’a kadardır ve dağılım hacmi 0.52 - 1.06 1/kg’dır. Kafein tüm kompartmanlara dağılır.Hem kan-beyin bariyerini hem de plasenta bariyerini hızla aşar ve aynı zamanda anne sütüne de karışır.

Kafeinin plazma yarı ömrü 4.1 ile 5.7 saat arasında değişir, her insanda ve bazen aynı kişide farklılıklar gösterebilir. 9-10 saat gibi veriler de ölçülmüştür. Kafein ve metaboliti eri büyük çoğunlukla böbreklerde elimine olurlar. 48 saat içerisinde toplanan idrarda, uygulanan dozun %86’ya kadar varan kısmı bulunmuştur, bunun sadece %1.8’i değişmemiş kafeindir. Ana metabolitler 1-metil ürik asit (%12 - %38), 1-metilksantin (%8 - %19), ve 5^asetilamino-6-amino-3-metil-ürasil(%15)dir. Dışkıdaki miktar sadece dozun %2-5’idir. Ana metabolit total miktarın %44’üne tekabül eden 1,7-dimetil ürik asittir.

Asetilsalisilik asit ve parasetamol benzer emilim süreleri ve maksimum plazma seviyesine ulaşma süreleri göstermiştir. Biyotransfomasyon adımları karşılıklı enterferans göstermez ve her iki madde de karaciğerde eleminasyonda birbirlerini engeller bir görüntü sergilemez.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Kronik toksisite/subkronik toksisite

Parasetamolün fareler ve sıçanlar üzerinde kronik ve subkronik toksisitesinin incelendiği hayvan çalışmalarında, gastrointestinal (mide-bağırsak) kanal lezyonları, hematopoetik rahatsızlıklar ve nekroz da dahil olmak üzere karaciğer ve böbrek (hepatik ve renal) parankim dejenerayonu bulunmuştur. Bu değişiklikler hem etki mekanizmasıyla (yukarıda belirtilen) hem de parasetamolün metabolizmasıyla bağlantılandırılmıştır. Toksik etkilerden ve organlardaki değişimlerden sorumlu metabolitler insanlarda da görülmüştür.

Hayvan çalışmaları, akut ve kronik tedavilerde yüksek dozlarda asetilsalisilik asit kullanımının böbrek yetmezliğine sebep olabileceğini göstermiştir.

Bir hayvan deneyinde kafeinin terapötik olmayan yüksek dozlarda uzun süreli kullanımı halinde gastrointestinal kanalda ülserlere, karaciğer ve böbrek yetmezliklerine sebep olduğu gösterilmiştir. Hayvan deneylerinden elde edilen sonuçlara göre kombinasyon halinde verildiğinde gastrointestinal yolda oluşan irritasyonun bu maddelerin tek tek uygulanması halinde oluşan iritasyondan daha fazla olabileceği ihtimalini göz ardı etmek mümkün değildir.

Fare ve sıçanlarda kombine parasetamol ve kafeinle elde edilen bulgular kombine ilaç kullanımında hepatotoksi site konusunda çelişen sonuçlar vermiştir. Aynı zamanda, hayvan çalışmalarından elde edilen bilgiler arasında kombinasyonun içerdiği asetilsalisilik asidin parasetamolün hepatosisite potansiyelini azalttığına dair deliller de bulunmaktadır. Şu an itibarı ile bu bulguların insanlar açısından ne kadar anlamlı olduğunu açıklığa kavuşturmak mümkün değildir.

Sıçanlarda asetilsalisilik asit, parasetamol ve kafeinin kombinasyonunu inceleyen 6 aylık bir çalışmada beklenmeyen bir toksik etkiye rastlamamıştır. Analjezik nefropati riskinin artması ihtimaline işaret eden hiç bir sonuç bulunmamıştır.

Mutaienik ve karsinojenik potansiyel

Mutajenik etkileri açısından asetilsalisilik asit in vitro ve in vivo çalışmalarda yoğun olarak incelenmiştir. Sonuçların özeti hiç bir anlamlı mutajenik etki şüphesi ortaya koymamıştır.

Kapsamlı çalışmalarda, terapötik dozlarda, yani toksik olmayan dozlarda, parasetamolün hiç bir anlamlı genotoksik risk taşıdığı kanıtına rastlanmamıştır.

Diğer metilksantinler gibi kafein de in vitro olarak kromozomları bozma potansiyeli taşır. Kafeinin metabolizması ve mutajenitesi üzerine bililmsel çalışmaların sonuçlarının özeti kafeinin in vivo mutjenik bir etkisinin beklenmediğini gösterir.

Fare ve sıçanlarda yapılan uzun süreli deneylerde parasetamol, asetilsalisilik asit ve kafeinin karsinojenik etkisine dair hiç bir delil bulunmamıştır. Bu üç maddenin kombinasyonuyla uzun süreli araştırmalar yapılmamıştır.

Üreme toksisitesi

Parasetamol, asetilsalisilik asit ve kafein plasenta bariyerini geçerler.

Hayvan deneyleri ve şimdiye kadar elde edilen tecrübeler parasetamol kaynaklı hiç bir fetal hasar delili göstermemektedir.

Birçok türle yapılan hayvan deneylerinde salisilatların teratojenik etkileri olduğu görülmüştür. Prenatal maruziyet sonrasında implantasyon bozuklukları, embriyo ve fetüs üzerinde toksik etkiler ve yavruların öğrenme yetilerinde sorunlar bildirilmiştir.

Değişik hayvan türlerinde (sıçan, fare, tavşan) çok yüksek dozda kafeinin fetüs üzerindeki hasarı konusunda çelişkili sonuçlar elde edilmiştir.

İnsanlar üzerinde gebelik ve laktasyon sırasındaki etkileri için bölüm 4.3 ve 4.6’ya bakınız.