5.FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Diğer Soğuk Algınlığı Kombinasyonları ATC kodu: R05XEtki mekanizması:

Psödoefedrin hidroklorür:

Psödoefedrin, doğrudan veya dolaylı sempatomimetik aktiviteye sahiptir ve etkili bir üst solunum yolları dekonjestanıdır. Psödoefedrin, sistolik kan basıncının yükseltilmesinde vetaşikardi yaratılmasında efedrindcn daha az etkilidir, ayrıca merkezi sinir sistemininuyarılmasında da etkisi daha düşüktür. Psödoefedrin 4 saat süren dekonjestan etkisine 30dakika içinde ulaşır.

60 mg psödoefedrinin, soğuk algınlığı ve rinitli hastalarda ve normal kişilerde ve alerjik rinitli hastalarda histamin uygulanmasından sonra nazal hava akımı ile ölçüldüğü şekilde,etkili bir nazal dekonjestan olduğu gösterilmiştir.

Parasctamol:

Parasetamol analjezik ve antipiretik bir ajandır, aynı zamanda zayıf anti-inflamatuvar özellik gösterir.

Parasetamolün terapötik etkilerinin, siklooksijenaz enziminin inhibisyonu sonucu prostaglandin sentezinin İnhibisyonuna bağlı olduğu düşünülmektedir. Parasetamolünperiferik siklooksijenaza oranla santral siklooksijenaz üzerine daha etkili inhibitör olduğunugösteren kanıtlar vardır. Parasetamolün analjezik ve antipiretik özellikleri vardır fakat sadecezayıf anti-enflamatuvar özellikler gösterir. Bu durum; enflamatuvar dokuların diğer dokularaoranla daha yüksek seviyelerde hücresel peroksidler içermesi ve bu hücresel peroksidlerinparasetamolün siklooksijenaz inhibisyonunu önlemesiyle açıklanabilir.

5.2. Farmakokinetik özellikler

Psödoefedrin hidroklorür:

Emilim:

Psödoefedrin, oral uygulama sonrasında herhangi bir presistemik metabolizma olmadan, gastrointestinal kanaldan hızlıca ve tamamen emilir. Sağlıklı yetişkin gönüllülerde, 60 mgpsödoefedrinin verilmesi yaklaşık 1.5 saat sonra (T_maks) yaklaşık 180 ng/ml’lik bir dorukplazma konsantrasyonu (C_maks) yaratmıştır.

Dağılım:

Psödoefedrinin görünen dağılım hacmi (Vd/F) yaklaşık 2.8 1/kg’dır.

Bİ votransformasvon:

Psödoefedrinin plazma yarılanma ömrü (t]/₂) yaklaşık 5.5 saattir. Erkeklerde psödoefedrin çok az metabolize olur, yaklaşık % 90’ı değişmeden idrarla atılır. Yaklaşık % l’İ karaciğerdemetabolize olur, N-dcmetilasyon ile norpsödoefedrine dönüşür.

Eliminasyon:

Psödoefedrin ve metaboliti idrar ile atılır; dozun % 55 ile % 9Ö’ı herhangi bir değişikliğe uğramadan atılır. Psödoefedrinin görünen total vücut klerensi (Cl/F) 7.5 ml/dak/kg’dır. Sabiteliminasyon hızı yaklaşık 0.13 sa’dir. İdrar asitlendiğinde psödoefedrinin idrar ile dışarıatılma hızı artar. Bunun tersine, idrar pH’ı arttıkça, idrar ile dışarı atılma hızı azalır.

Böbrek yetmezliği psödoefedrinin plazma düzeylerini artıracaktır.

Zayıf bir temelde, böbrekten atılım düzeyi idrarın pH’ına bağlıdır. Düşük idrar pH’ında, tübüler geri emilim minimaldir ve İdrar akış hızı ilacın klerensini etkilemez.

Yüksek pH’da (> 7.0), psödoefedrin yaygın şekilde renal lübülde geri emilir ve renal klerens idrar akış hızına bağlıdır.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Böbrek yetmezliği:

Böbrek yetmezliği artmış plazma düzeylerine yol açar.

Psödoefedrin ile böbrek yetmezliğinde yapılmış spesifik çalışma yoktur. Ancak çeşitli derecelerde böbrek yetmezliği olan hastalarda 60 mg psödoefedrin + 8 mg akrivastinkapsüllerinin tek doz uygulamasını takiben orta şiddetli ve şiddetli böbrek yetmezliği olanhastalarda sağlıklı gönüllülere nazaran psödoefedrin C_maks değeri 1.5 misli artmıştır. T_maksdeğeri böbrek hastalarında değişmemiştir.

Yarılanma ömrü, sağlıklı gönüllülere nazaran hafif ve şiddetli böbrek yetmezliğinde sırasıyla 3-12 misli artmıştır.

Karaciğer yetmezliği:

Hepatik yetmezliği olan hastalarda psödoefedrin ile yapılmış hiçbir spesifik çalışma yoktur.

Yaslı hastalarda:

Yaşlı hastalarda 60 mg psödoefedrin + 8 mg akrivastin uygulanmasını takiben psödoefedrin için görülen t|/₂ sağlıklı gönüllülerdekinin 1.4 katı olmuştur. Görünen Cl/F sağlıklıgönüllülerdekinin 0.8 katı olmuştur ve Vd/F değişmemiştir. Psödoefedrin ile yaşlılardayapılmış spesifik bir çalışma yoktur.

Parasetamol:

Emilim:

Parasetamolün absorpsiyonu başlıca ince barsaklardan pasif difiizyon ile olur. Gastrik boşalma, oral uygulanan parasetamol absorpsiyonu için hız sınırlayıcı bir basamaktır. Dorukplazma parasetamol konsantrasyonu formülasyona bağlı olarak genellikle oral uygulamadansonra 30 ila 90 dakika arasında meydana gelir. Parasetamol değişken bir oranda ilk geçişmetabolizmasına uğradığı için oral uygulamadan sonra sistemik dolaşımda tam olarakbulunmaz. Erişkinlerdeki oral biyoyararlanımınm uygulanan parasetamol miktarına bağlıolduğu görülmektedir. Oral biyoyararlanım 500 mg’lık dozdan sonra % 63 iken, 1 veya 2 g(tablet formu) dozundan sonra yaklaşık % 90’a yükselir.

Dağılım:

Parasetamol birçok vücut sıvısına eşit miktarda dağılır; tahmini dağılım hacmi 0.95 1/kg’dır. Terapötik dozları takiben parasetamol plazma proteinlerine önemli oranda bağlanmaz.Çocuklardaki dağılım kinetiği (Va/F) erişkinlerdekine benzerdir.

Bivotransformasyon:

Terapötik dozlardan sonra parasetamolün plazma yarılanma ömrü 1.5-2.5 saat arasındadır. Parasetamol karaciğerde metabolize olur ve insanda çok sayıda metabolilleri tanımlanmıştır.İdrarla atılan majör metaboliti glukuronid ve sülfat konjugatıdır. Parasetamolün %10 kadarıminör bir yolla sitokrom P-450 karma fonksiyonlu oksidaz sistemi (başlıca CYP2E1 veCYP3A4) ile reaktif bir metabolit olan asetamidokinona dönüşür.

Bu metabolit hızla indirgenmiş glutatyon ile konjuge olur ve sistcin ve mcrkaptürik asit konjugatları şeklinde atılır. Büyük miktarlarda parasetamol alındığında hepatik glutatyonazalabilir ve vital hepatoselüler makromoleküllerine kovalan olarak bağlanan hepatositasetamidokinonun aşırı birikmesine yol açar. Bu da doz aşımı durumunda görülebilenhepatik nekroza yol açar.

Eliminasyon:

Tek dozu (1000 mg i.v.) takiben parasetamolün total vücut klerensi yaklaşık 5 ml/dak/kg’dır. Parasetamolün renal klerensi idrar akış hızına bağlıdır, fakat pH’ya bağlı değildir. Uygulananilacın % 4’ten daha azı değişmemiş parasetamol halinde atılır. Sağlıklı bireylerde terapötikdozun yaklaşık %85-95’i 24 saat içinde idrar ile atılır.

Doğrusallık ve Doğrusal Olmayan Durum:

Reaktif parasetamol metabolitlerinin karaciğer hücre proteinlerine bağlanması, hepatoselüler hasara sebep olur. Terapötik dozlarda, bu metabolitler, glutatyon tarafından bağlanır venontoksik konjugatlar oluştururlar. Ancak masif doz aşımı halinde, karaciğerin (glutatyonoluşumunu kolaylaştıran ve teşvik eden) SH-donörleri deposu tükenir; ilacın toksikmetabolitleri karaciğerde birikir ve karaciğer hücre nekrozu gelişir ve bu da, karaciğerfonksiyonunda bozulmaya ve giderek hepatik komaya kadar ilerler.

Pozolojiye uygun kullanıldığında farmakokinetiği doğrusaldır.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Renal yetmezlikte fannakokinetik:

2-8 saatler arasında ortalama plazma yarılanma ömrü normal ve böbrek yetmezliği olan hastalarda aynıdır, fakat 8-24 saatler arasında böbrek yetmezliğinde eliminasyon hızı azalır.Kronik renal yetmezlikte glukuronid ve sülfat konjugatlarında belirgin birikme olur. Anabileşiğin kısıtlı rejenerasyonuyla kronik böbrek yetmezliği olan hastalarda birikenparasetamol konjugatlarında bir miktar ekstra eliminasyon oluşabilir.

Kronik böbrek yetmezliğinde parasetamol doz aralıklarını uzatmak tavsiye edilir.

Hemodiyalizde parasetamol plazma düzeyleri azalabileceğinden terapötik kan düzeylerini korumak için ilave parasetamol dozları gerekebilir.

Hepatik yetmezlikte fannakokinetik:

Hafif karaciğer hastalığı olan hastalardaki ortalama plazma yarılanma ömrü normal bireyierdekine benzerdir, fakat ciddi karaciğer yetmezliğinde önemli derecede uzar (yaklaşık% 75). Bununla beraber, yarılanma ömrünün uzamasının klinik önemi açık değildir; çünkükaraciğer hastalığı olan hastalarda ilaç birikmesi ve hepatoksisite olduğu kanıtlanmamış veglutatyon konjugasyonu azalmamıştır. Kronik stabil karaciğer hastalığı olan 20 hastaya 13gün günde 4 g parasetamol verilmesi karaciğer fonksiyonunda bozulmaya yol açmamıştır.Hafif karaciğer hastalığında önerilen dozlarda alındığında parasetamol’ün zararlı olduğukanıtlanmamıştır. Bununla beraber, şiddetli karaciğer hastalığında, plazma parasetamolyarılanma ömrü önemli derecede uzamıştır.

Yaslılarda farmakokinetik:

Genç ve yaşlı sağlıklı denekler arasında farmakokinetik parametrelerde gözlenen farklılıkların klinik olarak önemli olduğu düşünülmemektedir. Bununla beraber serumparasetamol yanlanma ömrünün belirgin derecede arttığını (yaklaşık % 84) ve parasetamolklerensinin zayıf, hareketsiz ve yaşlı hastalarda sağlıklı genç kişilere nazaran azaldığını(yaklaşık % 47) düşündüren kanıtlar vardır.

Çocuklarda farmakokinetik: Çalışmalar 0-2 gün arasındaki yeni doğanlarda ve 3-10 yaş arasındaki çocuklarda parasetamol majör metabolitinin parasetamol sülfat olduğunugöstermiştir. Yetişkinlerdeki ve 12 yaş ve üzeri çocuklardaki veriler, majör metabolitinglukoronid konjugatı olduğunu göstermiştir. Bununla beraber, parasetamolün geneleliminasyon hızında veya idrara geçen toplam ilaç miktarında yaşa ilişkin Önemli farklılıklaryoktur.

5.3. Klinik öncesi güvcnlilik verileri

Psödoefedrin hİdroklorür:

Mutaienite: Bakteri ve memelilere yapılan in vivo ve in vitro tahlillerinde psödoefedrinin genotoksik olmadığı saptanmıştır.

Karsinoienite: Psödoefedrinin karsinojenik potansiyeli olup olmadığı hakkında yeterli bilgi yoktur.

Teratoienite. Psödoefedrin, sıçanlarda 432 mg/kg/gün oral doza veya tavşanlarda 200 mg/kg/gün oral doza kadar teratojenik etki göstermemiştir.

Parasetamol:

Akut Toksisite:

Parasetamol yetişkin sıçanlara vc kobaylara oral yoldan verildikten sonra hafif toksik olduğu saptanmıştır. Farelerde ve yenidoğan sıçanlarda Önemli oranda daha fazla toksik olmasınınsebebi ise, muhtemelen, farelerde maddenin farklı bir metabolizmasının bulunması veyenidoğan sıçanlarda hepatik enzim sisteminin olgunlaşmamış olmasıdır.

Köpeklere ve kedilere daha yüksek dozlarda verildiğinde kusmaya sebep olmuştur; bu nedenle bu hayvan cinslerinde oral LDjo değeri saptanamamıştır.

Kronik Toksisİte:

Toksik dozların verilmesi ardından deney hayvanlarında yavaş kilo artışı, diürez, asidüri ve dehidratasyon ile enfeksiyonlara karşı duyarlılık artışı gibi etkiler gözlenmiştir. Otopsisırasında, abdominal organlarda kan akımı artışı, intestinal mukoza irritasyonu gözlenmiştir.

Mutajenik ve Tümörojenik Potansiyeli:

Sıçanlarda, hepatotoksik doz düzeyinde potansiyel bir genotoksisite gözlenmiş ve bu bulgu doğrudan bir DNA hasarı olarak değil, hepatotoksisite/miyelotoksisiteniıı dolaylı bir sonucuolarak açıklanmıştır. Dolayısıyla, bir eşik doz varsayılabilir.

Diyeti 6.000 ppm’e kadar olan erkek sıçanlarda yapılan 2 yıllık bir çalışmada parasetamol’ün karsinojcnik aktivitesine ilişkin herhangi bir bulgu bildirilmemiştir. Mononükleer hücrelösemisi insidansının artmasından dolayı dişi sıçanlarda bazı karsinojenik aktivite bulgularısöz konusudur. Diyeti 6.000 ppm kadar olan farelerde yapılan 2 yıllık bir çalışmada iseparasetamol’ün karsinojenik aktivitesini gösteren herhangi bir bulgu saptanmamıştır.

Üreme Toksisitesi:

İnsanlarda kapsamlı kullanımdan sonra embriyotoksik veya teratojenik riskte bir artış gözlenmemiştir. Parasetamol hamilelik dönemlerinde de sıklıkla alınmakta olup, gerekhamileliğin seyri gerekse doğmamış çocuk üzerinde herhangi bir olumsuz etki görülmemiştir.Hayvanlarda yapılan kronik toksisite araştırmalarında parasetamol’ün testikiiler atrofıyeneden olduğu ve spermatogenezi inhibe ettiği bildirilmiştir.