5.FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Anti-Parkinson ilaçları, Monoaminoksidaz-B inhibitörü ATC kodu: N04BD02

Etki mekanizması:

Rasajilinin striatumdaki ekstraselüler dopamin düzeylerinde bir artışa neden olabilen güçlü ve irreversibl bir MAO-B selektif inhibitörü olduğu gösterilmiştir. Rasajilinin dopaminerjikmotor disfonksiyon modellerinde görülen yararlı etkileri, yüksek dopamin düzeyi vesonrasında artmış dopaminerjik etkinlikten kaynaklanmış olmalıdır.

1-aminoindan aktif bir ana metabolittir ve bir MAO-B inhibitörü değildir.

Klinik çalışmalar:

Rasajilin etkinliği üç çalışma ile doğrulanmıştır: çalışma I (monoterapi tedavisi) ile çalışma II ve III (levodopa ile adjuvan tedavi).

Monoterapi:

Çalışma fde, 404 hasta; plasebo (138 hasta), günde 1 mg rasajilin (134 hasta) veya günde 2 mg rasajilin (132 hasta) almaları için rastgele seçilmiş ve 26 hafta tedavi edilmiştir. Aktif birkarşılaştırma ajanı yoktur.

Bu çalışmada, etkinliğin primer ölçüsü Birleşik Parkinson Hastalığı Değerlendirme Ölçeği (UPDRS, bölüm I-III) toplam skorunda başlangıçtan itibaren olan değişiklik olarakbelirlenmiştir. Başlangıçtan 26. haftaya/bitişe (LOCF - Son Gözlemin İleri Taşınması) kadarolan ortalama değişiklik arasındaki farkın istatistiksel olarak anlamlı olduğu gözlenmiştir.(UPDRS, bölüm I-III: plasebo ile karşılaştırılan 1 mg rasajilin için -4.2, %95 CI [-5.7, -2.7],p<0.0001; plasebo ile karşılaştırılan 2 mg rasajilin için -3.6, %95 CI [-5.0, -2.1], p<0.0001,UPDRS Motor, bölüm II: plasebo ile karşılaştırılan 1 mg rasajilin için -2.7, %95 CI [-3.87, -1.55], p<0.0001; plasebo ile karşılaştırılan 2 mg rasajilin için -1.68, %95 CI [-2.85, -0.51],p=0.0050). Hafif hastalığı olan hasta popülasyonunda önemi basit olsa da etkinin belirginolduğu görülmüştür. Hayat kalitesinde anlamlı ve yararlı bir etkisi olduğu gözlenmiştir (PD-QUALIF (Parkinson Hastalığı Yaşam Kalitesi) ölçeği tarafından değerlendirildiği üzere).

Adjuvan Tedavi

Çalışma İT de hastalar, plasebo (229 hasta), veya günde 1 mg rasajilin (231 hasta) veya levadopa (LD)/dekarboksilaz inhibitörünün programlanan dozları ile alınan 200 mg COMTinhibitörü, entekapon almaları için rastgele seçilmiş ve 18 hafta tedavi edilmiştir. ÇalışmaIH’te hastalar, plasebo (159 hasta), günde 0.5 mg rasajilin (164 hasta), veya günde 1 mgrasajilin almak üzere rastgele seçilmiş ve 26 hafta tedavi edilmiştir.

Her iki çalışmada da etkinliğin primer ölçüsü başlangıçtan tedavi süresine kadar gün boyunca “OFF” durumunda geçirilen ortalama süredeki değişiklik olarak belirlenmiştir (değerlendirmemuayenelerinin her birinden önce 3 günde tamamlanan “24 saatlik” ev günlüklerindenbelirlenmiştir). Çalışma Il’de plasebo ile karşılaştırıldığında “OFF” durumunda geçirilensüredeki ortalama değişiklik -0.78h, %95 CI [-1.18, -0.39h], p=0.0001. Entakapon grubundaOFF süresindeki ortalama toplam günlük azalmanın (-0.80h, %95 CI [-1.20, -0.41h],p<0.0001) 1 mg rasajilin grubunda gözlemlenene benzer olduğu gözlenmiştir. Çalışma IIFteplasebo ile karşılaştırıldığında ortalama değişiklik -0.94h, %95 CI [-1.36, -0.51], p<0.0001).0.5 mg rasajilin grubu ile plaseboya göre istatistiksel olarak anlamlı bir düzelme olduğu fakatdüzelmenin boyutunun daha küçük olduğu belirlenmiştir. Primer etkinlik sonlanım noktasıiçin sonuçların sağlamlığı, bir dizi ilave istatistiksel modelde doğrulanmış ve üç çalışmagrubunda gösterilmiştir (ITT, protokol başına ve tamamlayıcılar). Etkinliğin sekonderölçütleri muayene eden tarafından düzelmenin global saptamalarını da kapsamaktadır (OFFdurumunda: Günlük Yaşam Aktiviteleri (ADL) alt ölçeği ve “ON” durumunda: UPDRSmotor). Rasajilin plasebo ile karşılaştırıldığında istatistiksel olarak anlamlı bir yararsağlamıştır.

5.2. Farmakokinetik özellikler

Genel özellikler:

Emilim:

Rasajilin hızla absorbe edilir ve doruk plazma konsantrasyonuna (C_maks) yaklaşık 0.5 saatte ulaşır. Tek bir rasajilin dozunun mutlak biyoyararlanımı yaklaşık % 36’dır. Besinlerrasajilinin T_maks değerini etkilememekle beraber, rasajilin çok yağlı bir yemekle birliktealındığında C_mak_Sve eğri altı alan (EAA) değerleri sırasıyla yaklaşık % 60 ve % 20oranlarında azalır. EAA değeri anlamlı olarak etkilenmediği için, rasajilin yemeklerle birlikteveya tek başına alınabilir.

Dağılım:

Tek bir i.v. rasajilin dozu sonrasında ortalama dağılım hacmi 243 litredir: ¹⁴C ile işaretlenmiş tek bir oral rasajilin dozu sonrasında, plazma protein bağlanması, yaklaşık % 60 ile % 70’dir.

Metabolizma:

Rasajilin atılım öncesinde karaciğerde tama yakın biyotransformasyona uğrar. Rasajilin metabolizması iki ana yoldan ilerler: 1-aminoindan, 3-hidroksi-N-proparjil-l aminoindan ve3-hidroksi-l-aminoindan sağlamak için N-dealkilasyon ve/veya hidroksialkilasyon. In viirodeneylere göre, rasajilin metabolizmasının her iki etki yolu da sitokrom P450 sisteminebağımlıdır ve CYP1A2, rasajilin metabolizmasında yer alan ana izoenzimdir. Rasajilin vemetabolitlerinin konjügasyonunun, glukuronatları meydana getirmek üzere ana eliminasyonyolu olduğu da görülmüştür.

Eliminasyon:

¹⁴C ile işaretlenmiş rasajilinin oral olarak verilmesinden sonra, primer olarak idrar yoluyla (% 62.6) ve sekonder olarak feçesle (% 21.8) eliminasyon gerçekleşmiştir ve dozun toplam %84.4’ü 38 günlük bir dönemde elimine edilmiştir. Rasajilinin % Tinden azı, idrar yoluyladeğişmeden atılmıştır.

Doğrusallık/doğrusal olmayan durum:

Rasajilin farmakokinetiği 0.5-2 mg doz aralığında doğrusaldır. Sonlanma yarı ömrü 0.6-2 saattir.

Hastalardaki karakteristik Özellikler:

Karaciğer bozukluğu olan hastalar: Hafif karaciğer bozukluğu olan hastalarda EAA ve C_maks değerleri sırasıyla % 80 ve % 38 artmıştır. Orta düzeyde karaciğer bozukluğu olan hastalardaEAA ve C_maks değerleri sırasıyla % 568 ve % 83 artmıştır (bkz. bölüm 4.4).

Böbrek bozukluğu olan hastalar: Hafif (K1r 50-80 ml/dakika) ve orta düzeyde (K1_R 30-49 ml/dakika) böbrek bozukluğu olan hastalarda, rasajilinin farmakokinetik özellikleri sağlıklıkişilerdekine benzerdir.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Güvenilirlik farmakolojisi, yinelenen doz toksisitesi, üreme toksisitesine ait konvansiyonel çalışmalara dayanan klinik öncesi veriler insanlara yönelik özel bir tehlike ortaya koymadığınıgöstermiştir.

Rasajilin, bakteri veya hepatosit kullanılan çeşitli in vitro ve in vivo sistemlerde genotoksik potansiyel göstermemiştir. Rasajilin, aktif metabolit varlığında, klinik kullanım koşullarındaerişilemeyen aşırı sitotoksik konsantrasyonlarda kromozomal anomali artışını indüklemiştir.

Sistemik olarak rasajiline maruz kalan sıçanlarda (insanlarda günde 1 mg doz uygulandığında beklenen plazma düzeylerinin 84-339 katı) rasajilin karsinojenik olmamıştır. Sistemikuygulamaya maruz kalan farelerde, (insanlarda günde 1 mg doz uygulandığında beklenenplazma düzeylerinin 144-213 katı) kombine bronşiyal/alveolar adenom ve/veya karsinomuninsidansınm arttığı gözlenmiştir.