5.FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Antipsikotikler ATC kodu: N05AX12

Etki mekanizması:

Aripiprazolün şizofrenideki etkililiğinin, dopamin D2 ve serotonin 5HTı£ reseptörlerindeki parsiyel agonist etki ile serotonin 5HT2 reseptöründeki antagonist etkinin bir bileşimi ile başlatıldığı düşünülmektedir. Aripiprazol, dopamiıterjik hiperaktivitenin hayvan modellerinde antagonist özellikler ve dopamiııerjik hipoaktivitenin hayvan modellerinde agonist özellikler göstermiştir.

Farmakodinamik etkiler:

In vitro aripiprazol, dopamin D2 ve D3, serotonin 5HTla ve 5HT2a reseptör İleri ne yüksek afınite ile ve dopamin D4, serotonin 5HT2C ve 5HT7, alfaı-adrenerjik ve histamin Hj-reseptörlerine ise orta derecede afınite ile bağlanır. Aripiprazol ayrıca serotonin geri alım bölgesinde orta derecede bağlanma afinitesi göstermiştir; muskarinik reseptörlere karşı kayda değer bir afinitesi yoktur. Dopamin ve serotonin alt tipleri dışındaki reseptörlerle olan etkileşimi aripiprazolün diğer klinik etki|erini açıklayabilir.

2 haftalık süre boyunca günde 1 defa 0.5 ila 30 mg arasında değişen Aripipnzol

din

pozitron emisyon tomografisi ile tespit edilen caudata ve putamene bağlanmasııda dozdan bağımsız olarak yavaşlama meydana gelmiştir.

Klinik Çalışma Bilgisi Yetişkinlerde şizofreni:

Pozitif ya da negatif bulgular gösteren 1,228 şizofrenisi olan hastanın yer aldığı kısa süreli (4 ila 6 hafta) plasebo kontrollü üç çalışmada, aripiprazol plaseboya oranla psikotik bulgularda istatistiksel olarak anlamlı derecede daha fazla iyileşme meydana getirmiştir.

PAROKZOL, ilk tedaviye yanıt veren hastalarda tedavi sırasında klinik iyileşıhenın sürdürülmesinde etkilidir. Haloperidol kontrollü çalışmalarda, 52 haftada tıbbi ürüne yanıt veren hastaların oranı her iki grupta da benzerdir (aripiprazol %77 ve haloperidol %73).

Aripiprazol grubunda toplam tedaviyi tamamlama oranı (%43) haloperidole oranla (%30) önemli ölçüde daha yüksektir. PANSS ve Montgomery-Asberg Depr;syon Ölçeğini de içeren ikincil sonlanım olarak kullanılan değerlendirme ölçeklerindeki mevcut skorlar haloperidolden daha fazla iyileşme sağladığını göstermiştir.

26 haftalık plasebo kontrollü çalışmada aripiprazol, relaps oranında önemli ölçüde daha yüksek düşüşe sebep olmuştur, bu oran aripiprazol grubunda %34 ve plasebo grubunda %57 olarak bulunmuştur.

Ergenlerde şizofreni (13-17 yaş):

Pozitif ve negatif semptomlu 302 şizofreni ergen hastanın dahil olduğu 6 haftalık plasebo kontrollü çalışmada, aripiprazol, plaseboya oranla, psikotik semptorlıların istatistiksel olarak anlamlı ölçüde daha yüksek iyileştirilmesi ile ilişkilendirilmiştir

Kilo artışı: klinik çalışmalarda aripiprazolün klinik olarak anlamlı kilo artışı ile i işkili olmadığı gösterilmiştir.

314 hastanın katıldığı ve primer sonlanım noktası kilo kaybı olan 26 hafililik, olanzapin kontrollü, çift körlü, çok uluslu şizofreni çalışmasında, olanzajinle karşılaştırıldığında (N= 45, ya da hesaplanabilir hastaların %33’üdür) aripiprazol grubunda (N= 18, ya da hesaplanabilir hastaların %13’üdür) anlamlı derecede daha az sayıda hastada başlangıca göre en az %7 oranında kilo artışı olmuştur (ör. Başla ıgıç vücut ağırlığı ortalama 80.5 kg için en az 5.6 kg artış).

Lipid parametreleri: Yetişkinlerde plasebo kontrollü klinik çalışmalardan parametresi üzerindeki havuz analizinde, aripiprazolün total kolestrol, trigliserit, ve LDL düzeylerinde klinik olarak ilişkili değişiklikleri etkilediği gösterilmemiştir

lipid

HDL

Total kolestrol: Normal düzeyden (<5,18 mmol/1); yüksek düzeye (>6,22 mınol/l) değişikliğin insidansı aripiprazol için % 2,5 ve plasebo için % 2,8 ve aripiprazol için temel düzeyden ortalama değişiklik -0.15 mmol/1 (95% CI: -0.182, -0.115) ve phsebo için -0.11 mmol/1 (95% CI: -0.148, -0.066)’dır.

Açlık Trigliserit: Normal düzeyden (<1,69 mmol/1); yüksek düzeye (> 2,26 mınol/l) değişikliğin insidansı aripiprazol için % 7,4 ve plasebo için % 7,0 ve aripiprazol için temel düzeyden ortalama değişiklik -0.11mmol/l (95% CI: -0.182, -0.046) ve plasebo için -0.07 mmol/1 (95% CI: -0.148, 0.007)’dir.

HDL: Normal düzeyden (>1,04 mmol/1); düşük düzeye (< 1,04 mmol/1) değişi eliğin insidansı aripiprazol için % 11,4 ve plasebo için % 12,5 ve aripiprazol için temel düzeyden ortalama değişiklik -0.03 mmol/1 (95% CI: -0.046, -0.017) ve plasebo için -

0.04 mmol/1 (95% CI: -0.056, -0.022)’dir.

Açlık LDL: Normal düzeyden (<2,59 mmol/1); yüksek düzeye (>4,14 mmol/1) değişikliğin insidansı aripiprazol için % 0,6 ve plasebo için % 0,7 ve aripiprazol için temel düzeyden ortalama değişiklik -0.09 mmol/1 (95% CI: -0.139, -0.047) ve plasebo için -0.06 mmol/1 (95% CI: -0.116, -0.012)’dir.

Bipolar I Bozuklukta Manik Episodlar:

Manik ya da karma episodlu Bipolar I Bozukluğu olan hastalarla gerçekleştiri haftalık, değişken dozlu, plasebo kontrollü monoterapi çalışmaları, 3 haftalık ; aripiprazolün manik bulguların azaltılmasında plaseboya oranla daha üstün etk sahip olduğunu göstermiştir. Bu çalışmalar psikotik özellikli ve hızlı döngülü seyri ya da olmayan hastaları kapsamaktadır.

en, 3 Irede nliğe olan

Manik ya da karma episodlu Bipolar I Bozukluğu olan hastalarla gerçekleştirilen 3 haftalık, sabit dozlu, plasebo kontrollü monoterapi çalışmasında, aripiprazol plaseboya göre daha üstün etkinlik göstermemiştir.

Psikotik özellikli olan ya da olmayan manik ya da karma episodlu Bipokr I Bozukluğu otan hastalarla gerçekleştirilen 12 haftalık plasebo ve aktif madde kontrollü monoterapi çalışmalarında, aripiprazol 3. haftada plaseboya göre daha üstün etkinlik göstermiştir ve etkinin sürekliliği 12. haftada lityum ya da haloperidol ile karşılaştırılabilirdir. Ayrıca aripiprazol grubunda manik episoddan semptom&tik

remisyona giren hasta oranlan 12 haftada lityum ve haloperidol ile karşılaştın la oranlardadır.

Psikotik özellikli olan ya da olmayan manik ya da karma episodlu Bipolar I Bozucluğu olan ve 2 hafta boyunca terapötik serum seviyelerinde lityum veya va proat monoterapisine kısmen yanıt vermeyen hastalarla gerçekleştirilen 6 haftalık, plasebo kontrollü çalışmada aripiprazolün ilave tedavi olarak eklenmesiyle manik semptomların azalmasında lityum veya valproat monoterapisine göre üstünlük sağlanmıştır. Randomizasyon öncesi stabil fazda olan ve daha Önce aripiprazol ile remisyona ulhşmış manik hastalarda yapılan, 74 haftaya uzatılmış 26 haftalık plasebo kontrollü çalışmada, aripiprazol, bipolar episodlarının tekrarlanmasının önlenmesinde, öncelikle de mani episodlarının tekrarının önlenmesinde plaseboya göre üstünlük göstermiştir ıncak depresyon episodlarının tekrarının önlenmesinde ise plaseboya göre üstünlük göstermemiştir.

5.2. Farmakokinetik özellikler

Etkisini başlıca ana ilaç olan aripiprazol aracılığı ile gösterir. Aripiprazolün ortalama eliminasyon yarı ömrü yaklaşık 75 saattir. Kararlı durum konsantrasyonlarına 14 g doz uygulaması sonunda ulaşılır. Tekrarlanan dozlarda alındığında aripiprakolün vücutta birikmesi beklenmelidir. Aripiprazolün ve aktif metaboliti dehidro-aripiprazolün dağılımı gün içinde herhangi bir değişiklik göstermez. İnsan plazmasındaki b metabolit olan dehidro-aripiprazolün, D2 reseptörlerine olan afınitesi temel bileşil aripiprazole benzer bulunmuştur.

ışlıca

olan

Emilim:

Oral uygulamadan sonra aripiprazol iyi emilir; doruk plazma konsantrasyonlarına dozun verilişini takip eden 3-5 saat içinde ulaşılır. Aripiprazolün presistemik metabolizması minimaldir. Tablet formunun mutlak oral biyoyararlanımı %87’dir. Aripiprazolün biyoyararlanımı yemeklerle birlikte alındığında değişmez.

Dağılım:

Aripiprazol bütün vücutta yaygın şekilde dağılır ve görünen dağılım hacmi 4,9 L/l|g’dır. Terapötik konsantrasyonlarda, aripiprazol başlıca albumin olmak üzere serum proteinlerine %99’dan daha yüksek bir oranda bağlanır. Aripiprazol proteinlere yüksek oranda bağlanan varfarinin farmakokinetiğini ve farmakodinamiğini değiştirmemiştir ve bu da aripiprazolün varfarini proteine bağlandığı yerden uzaklaştırmadığını düşündürmektedir.

Bivotransformasvon:

Aripiprazolün sisteme girmeden Önceki metabolizması minimaldir. Aripiprazol yıygın olarak karaciğerde metabolize edilir ve başlıca üç adet biyotransformasyon yolağı vardır: dehidrojenasyon, hidroksilasyon ve N-dealkilasyon. in vitro çalışmalara göre, CYP3A4 ve CYP2D6 enzimleri aripiprazolün dehidrojenasy onundan ve hidroksilasyonundan sorumludur ve N-dealkilasyon CYP3A4 tarafından katalize edilir. Aripiprazol, sistemik dolaşımda baskın olan ilaç kısmını oluşturur. Kararlı durıjmda, aktif metabolit olan dehidro-aripiprazol, plazmadaki aripiprazol EAA’sının (Eğr: Altı Alanının) yaklaşık %39’unu temsil etmektedir.

Eliminasyon:

Aripiprazolün ortalama eliminasyon yarı ömürleri, hızlı CYP2D6 metabolizörl^rinde yaklaşık 75 saattir ve yavaş CYP2D6 metabolizörlerinde yaklaşık 146 saattir. Aripiprazolün toplam vücut klerensi 0,7 mL/dak/kg’dır ve başlıca karaciğer yoluyladır.

daşık

%27’si idrarda ve % 60’ı feçeste bulunmuştur. Aripiprazolün %1’inden dahla azı değişmeden idrarla atılır ve oral dozun yaklaşık %18’i feçeste değişmemiş <|>Iarak bulunur.

Doğrusallık/Doğrusal Olmayan Durum

Kararlı durumda, aripiprazolün farmakokinetiği doz ile doğru orantılıdır.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Ergenlerde (13-17 yaş):

Aripiprazolün ve dehidro-aripiprazolün 13 ila 17 yaş ergenlerdeki farmakokiıfetiği, vücut ağırlığındaki farklılıkların düzeltilmesinden sonra yetişkinler ile benzerdir.

Yaşlılarda:

Sağlıklı yaşlılar ve genç yetişkin gönüllülerde aripiprazolün farmakokinetiği açış ne bir fark vardır ne de şizofrenik hastaların farmakokinetik analizinin üze popülasyonun yaşının ölçülebilir bir etkisi tespit edilmiştir.

ından

inde,

fark

yetin

lam lı rinde

larda

A, B,

Cinsiyet:

Sağlıklı erkek ve kadın gönüllülerde aripiprazolün farmakokinetiği açısından bi yoktur. Şizofrenisi olan hastalarda popülasyon farmakokinetik analizinde cins ölçülebilir bir etkisi yoktur.

Sigara Kullanımı ve Irk:

Popülasyon farmakokinetiği değerlendirmesi, klinik olarak ırkla ilişkili ar farklılıklar olmadığını ya da sigara içmenin aripiprazolün farmakokinetiği üze etkisi olmadığını göstermiştir.

Böbrek Hastalığı:

Genç sağlıklı deneklerle karşılaştırıldığında şiddetli böbrek hastalığı olan hast; aripiprazol ve dehidro-aripiprazolün farmakokinetik özellikleri benzer bulunmuştuı

Karaciğer Hastalığı:

Değişik seviyelerde karaciğer sirozu olan gönüllülerdeki (Child-Pugh Kategorileri

ve C) tek doz çalışmaları, karaciğer bozukluğunun aripiprazol ve dehidro-aripiprazolün farmakokinetiği üzerinde önemli bir etkisi olmadığını göstermiştir fakat sadece Kalegori C karaciğer sirozu olan 3 hasta ile yapılan bu çalışma hastaların metabolik kapasiteleri ile ilgili değerlendirme yapmak için yetersizdir.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

, geleneksel güvenlilik farmakolojisi, tekrrr-doz toksisitesi, genotoksisite, karsinojenik potansiyel veya üreme toksisitesi ve gelişim çalışmalarına dayalı olan insanlara yönelik özel bir tehlike ortaya koymamaktadır.

Toksikolojik olarak önemli etkiler yalnızca maksimum insan dozunun yeteri kadar katı dozlarda gözlenmiştir ve klinik kullanımdaki anlamı ya sınırlıdtr ya da hiç yoktur. Bunlar şunlardır: sıçanlarda 104 hafta 20 ilâ 60 mg/kg/gün’den sonra (maks mum önerilen insan dozundaki ortalama kararlı durum EAA değerinin 3-14 katı veya mg/m" bazında önerilen maksimum insan dozunun 6,5 ilâ 19,5 katı) doza bağlı adrenokortikal toksisite (lipofusin pigment akümülasyonu ve/veya parenkimal hücre kaybı) ve dişi sıçanlarda 60 mg/kg/gün’de (maksimum önerilen insan dozundaki ortalama kararlı durum EAA değerinin 14 katı ya da mg/m" bazında önerilen maksimum insan do2unun

19,5 katı) adrenokortikal karsinomlarda artış ve kombine adrenokortikal adenomlar/karsinomlar. Ayrıca, tekrarlanan 25 ilâ 125 mg/kg/gün oral dozlar ndan sonra (mg/m2 bazında önerilen maksimum insan dozunun 16 ilâ 81 katı), aripiprazolün hidroksi metabolitlerinin sülfat konjügatlarınm çökmesinin bir sonucu elarak maymunların safrasında safra taşları oluşmuştur. İnsanlarda aripiprazolün presisiemik metabolizması maymunlara göre oldukça düşük olduğu için, günde 30 mg klinik c özda hidroksi aripiprazolün sülfat konjügatlarınm insan safrasındaki konsantrasyo ıları, maymunlarda bulunan safra konsantrasyonlarının % 6’sından daha yüksek değildir ve in vitro solubilite limitlerinin oldukça altındadır. Dişi sıçanlarda tümorijenik olmayin en yüksek doz insanlarda önerilen dozun 7 katıdır.

DNA zararı ve onarımını, gen mutasyonlarını ve kromozom hasarım değeriendire|n bir dizi standart genotoksisite testinden elde edilen kanıtlara dayanarak aripiprazol insanlar için genotoksik risk değildir.

Genç sıçan ve köpeklerde yapılan tekrarlanan doz çalışmalarında, aripiprazolün toksisite profili, yetişkin hayvanlarda gözlenenler ile kıyaslanabilirdir ve nörotoksisite veya gelişim üzerine yan etkiler gözlenmemiştir.

Tüm standart genotoksisite deneylerine dayanılarak, aripiprazolün genotoksik olmıdığı düşünülmektedir. Aripiprazol hayvanlardaki üreme toksisitesi çalışmalarında fertiliteyi azaltmamıştır. Sıçanlarda sub-terapötik ve terapötik dozlarda (EAA’ya bağlı olarak) ve önerilen en yüksek klinik dozdaki ortalama kararlı durum EAA’sının 3-11 j katı maruziyete neden olan dozlarda olası teratojenik etkiler dahil, gelişim toksii itesi gözlenmiştir. Gelişim toksisıtesine neden olan dozlara benzer dozlarda matfmal toksisite gözlenmiştir.

6. FARMASÖTIK ÖZELLİKLER