FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Analjezik- Antipiretik

ATC KODU: N02BE01

PAROL PLUS, her ikisi de analjezik ve antipiretik özellikleri olan parasetamol ve propifenazon ile düşük dozda kafein içerir. Parasetamol ve propifenazon analjezik etkisini santral ve periferik sinir sisteminde prostaglandin sentezini inhibe ederek gösterir. Antipiretik etki ise hipotalamik termoregülatör merkezde prostaglandin sentezini inhibe etmesiyle oluşur.

Hayvan deneylerinde 5:3 oranında kombine edilmiş parasetamol ve propifenazonun (PAROL PLUS’ta kullanıldığı gibi) akut toksik etkisinin, bu iki bileşiğin tek tek verilmesinden daha düşük olduğu görülmüştür. Kafein ise parasetamol ve propifenazonun analjezik etkinsi artırır. Bu kombinasyonun analjezik etkisi 30 dakika içinde başlar ve birkaç saat (3-4 saat boyunca) devam eder.

Farmakokinetik özellikler

Emilim

Parasetamol: Parasetamol ağız yoluyla alındığında çabuk ve hemen hemen tam olarak absorbe olur. Açlık durumunda mutlak biyoyararlılığı %62-%69 kadardır. Biyoyararlanımdaki bu düşüş nedeni verilen bir oral dozun yaklaşık %20 sinin ilk geçiş metabolizmasına uğramasıdır. Doruk plazma konsantrasyonlarına 0,5- 2 saatte ulaşır. 650 mg’a kadar oral dozlardan sonra plazma doruk konsantrasyonları 5-20 |ig / ml’ dir.

(33.1-132.4 mMol / L). Maksimum etkisi 1-3 saatte görülür ve 3-4 saat sürer. Parasetamol yüksek miktarda karbonhidrat içeren bir yemekten sonra alınırsa absorpsiyonu yavaşlar, ancak absorbe olan miktar değişmez. Vejetaryenlerde parasetamol absorpsiyonu azalır ve yavaşlar.

Propifenazon: Oral uygulamayı takiben propifenazon hızla ve tamamen emilir.

Kafein: Oral uygulamadan sonra hızla ve tamamen emilir.

Dağılım

Parasetamol: Parasetamol vücut doku ve sıvılarına üniform biçimde dağılır. Anne sütüne geçer. Sütteki konsantrasyonları annenin 650 mg’lık tek bir doz almasından 1-2 saat sonra 10-15 |ig / ml (66.2-99.3 mMol / L) dir. Ortalama süt/plazma konsantrasyonları oranı 1.24 tür. Sütteki yarı ömrü 1.33-3.5 saattir. Parasetamol süt proteinlerine % 85 oranında bağlanır. Parasetamolün plazma proteinlerine bağlanma oranı değişiktir. Terapötik konsantrasyonlarda plazma proteinlerine %20-25 oranında ,yüksek ve toksik dozlardan sonra % 20-50 arasında bağlanır. Eritrositlere bağlanma oranı %10-20’ dir. Parasetamolün sanal dağılım hacmi 0.69-1.36 L/kg (ortalama 0.9 L/kg) dır.

Propifenazon: Propifenazonun biyoyararlanımı %90 ın üzerindedir (Micromedex 2010). Proteine %10 oranında bağlanır ve dağılım hacmi 0,4L/kg olarak tespit edilmiştir. Pik plazma düzeylerine yaklaşık 30 dakika sonra ulaşılır. Parasetamol ile birlikte verildiğinde daha yüksek propifenazon plazma konsantrasyonları elde edilir. Propifenazon plasentayı aşabilir ve anne sütüne geçebilir.

Kafein: Dağılım hacmi 0.5 L/kg’dır. 5mg/kg’lık oral dozdan sonra 30-40 dakika içinde Cmaks’a ulaşılır. Kafein plasentayı aşabilir ve anne sütsüne geçebilir.

Biyotransformasyon

Parasetamol: Verilen bir dozun %90-95’i önce karaciğerde değişime uğradıktan sonra 24 saat içinde idrarla atılır. Değişmemiş parasetamol idrarla çok az miktarda çıkar. Hepatik biyotransformasyonlar glukuronik asit (%60), sülfat (%35) ve sisteinle (%3) konjugasyon şeklindedir. Az miktarda hidroksilasyon ve asetilasyon ürünü metabolitler de bulunmuştur. Parasetamolun az bir miktarı karaciğer mikrozomlarındaki sitokrom P450 karma fonksiyonlu oksidaz enzimleri (başlıca CYP2E1, daha az ölçüde CYP1A2 ve CYP3A4) tarafından N-hidroksilasyonla N-asetil-para benzokinonimin’e (NAPQI) dönüşür. Bu metabolit çok reaktif olup normalde glutatyon sentaz enzimi aracılığı ile glutayonla birleşir ve bu kompleks sistein ve merkaptürik asit konjugatları şeklinde idrarla atılır. Ancak parasetamol yüksek miktarda alınırsa bu mekanizma satüre olur ve metabolit karaciğer proteinlerinin sülfidril grupları ile reaksiyona girerek hepatik nekroza neden olur.

Prematürelerde, yeni doğmuşlarda, 10-12 yaşına kadar olan çocuklarda sülfat konjugasyonu başlıca metabolik yoldur. Erişkinlerde ve adolesanlarda glukuronidasyon ön plana geçer.

Propifenazon: Yoğun olarak karaciğerde metabolize olur. Major eliminasyon yolağı enzimatik demetilasyon ve glukuronidasyondur. N-2-demetilpropifenazon enol-glukuronid major metabolittir (%80). Düşük oranlarda da olsa serbest ve konjuge hidroksilasyon ürünleri de ortaya çıkar. İlk geçiş etkisi ilacı yaklaşık %25 oranında uzaklaştırır. Karaciğer ve böbrek yetmezliğinde propifenazonun metabolizması yavaşlayabilir.

Kafein (biyotransformasyon): Kafeinin idrarla atılan metabolitleri 1-metilürik asit, 1- metilksantin ve 5-asitilamin-6-amino-3 metilurasil’dir.

Eliminasyon

Parasetamol: Yarılanma ömrü 2.3±0.5 saattir (ortalama 2,7 saat). Böbrek yetmezliğinde değişmez. Akut doz aşımında, karaciğer hastalığında, yeni doğmuşta, yaşlılarda uzayabilir, çocuklarda ise daha kısadır. Vücuttan atılımı metabolitler şeklinde ve böbrek yoluyladır. Verilen dozun sadece %3’ü değişmemiş molekül olarak idrarla atılır. Parasetamolun renal klerensi 5 ml/dak’dır. Parasetamol diyaliz edilebilir. Hemodiyalizle 120 ml / dak, hemoperfüzyonla 200 ml / dak, peritoneal diyalizle <10 ml / dak kan parasetamolden temizlenebilir.

Porpifenazon: Propifenazonun tamamı primer olarak glukronid konjugatları şeklinde 24 saat içinde idrarla atılır. Karaciğer ve böbrek yetmezliğinde propifenazonun metabolizması ve atılmı yavaşlayabilir.

Kafein: Ortalama yarılanma-ömrü 4-6 saattir. Kafein %86 oranında metabolitleri şeklinde ve %2 oranında değişmemiş olarak idrarla atılır.

Doğrusallık / Doğrusal olmayan durum:

Veri yoktur.

Klinik öncesi güvenlilik verileri

Akut toksisite

Sıçanlar üzerinde akut toksisite çalışmaları (LD50) 250 mg parasetamol ve 150 mg propifenazon kombinasyonu şeklinde ve ayrı ayrı uygulanmıştır.

Sonuçlar aşağıda gösterilmektedir:

MADDE Propifenazon, LD 50mg/kg oral uygulama: 1’414, %95 güvenlik aralığı (mg/kg) : 519.5-2’089

MADDE Parasetamol, LD 50mg/kg oral uygulama: 2’500, %95 güvenlik aralığı (mg/kg) : istatistiksel değerlendirme değildir.

MADDE Propifenazon/ Parasetamol kombinasyonu, LD 50mg/kg oral uygulama: 3’684, %95 güvenlik aralığı (mg/kg) : 2’011-30’730

Uygulanan kombinasyon ayrı ayrı yapılan uygulamalardan daha az toksiktir.

Subakut toksisite

Subakut toksisite 12 hafta süreyle 80 sıçana, günlük maksimum terapötik dozun 10 ila 20 katı uygulanmıştır. Terapötik dozun 10 katı uygulandığında toksik herhangi bir yan etki görülmeksizin tolere edilmiştir. 20 katı uygulandığında erkek kobaylarda az miktarda kilo kaybı ve tüm kobaylarda ölüm görülmeksizin düşük oranda hepatomegali tespit edilmiştir.

Laboratuvar bulguları dozla ilişkili bir modifikasyon göstermemiştir. Hepatik lezyona dair bulgu yoktur (SGOT ve SGPT artışı yoktur).

FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Analjezik- Antipiretik

ATC KODU: N02BE01

PAROL PLUS, her ikisi de analjezik ve antipiretik özellikleri olan parasetamol ve propifenazon ile düşük dozda kafein içerir. Parasetamol ve propifenazon analjezik etkisini santral ve periferik sinir sisteminde prostaglandin sentezini inhibe ederek gösterir. Antipiretik etki ise hipotalamik termoregülatör merkezde prostaglandin sentezini inhibe etmesiyle oluşur.

Hayvan deneylerinde 5:3 oranında kombine edilmiş parasetamol ve propifenazonun (PAROL PLUS’ta kullanıldığı gibi) akut toksik etkisinin, bu iki bileşiğin tek tek verilmesinden daha düşük olduğu görülmüştür. Kafein ise parasetamol ve propifenazonun analjezik etkinsi artırır. Bu kombinasyonun analjezik etkisi 30 dakika içinde başlar ve birkaç saat (3-4 saat boyunca) devam eder.

Farmakokinetik özellikler

Emilim

Parasetamol: Parasetamol ağız yoluyla alındığında çabuk ve hemen hemen tam olarak absorbe olur. Açlık durumunda mutlak biyoyararlılığı %62-%69 kadardır. Biyoyararlanımdaki bu düşüş nedeni verilen bir oral dozun yaklaşık %20 sinin ilk geçiş metabolizmasına uğramasıdır. Doruk plazma konsantrasyonlarına 0,5- 2 saatte ulaşır. 650 mg’a kadar oral dozlardan sonra plazma doruk konsantrasyonları 5-20 |ig / ml’ dir.

(33.1-132.4 mMol / L). Maksimum etkisi 1-3 saatte görülür ve 3-4 saat sürer. Parasetamol yüksek miktarda karbonhidrat içeren bir yemekten sonra alınırsa absorpsiyonu yavaşlar, ancak absorbe olan miktar değişmez. Vejetaryenlerde parasetamol absorpsiyonu azalır ve yavaşlar.

Propifenazon: Oral uygulamayı takiben propifenazon hızla ve tamamen emilir.

Kafein: Oral uygulamadan sonra hızla ve tamamen emilir.

Dağılım

Parasetamol: Parasetamol vücut doku ve sıvılarına üniform biçimde dağılır. Anne sütüne geçer. Sütteki konsantrasyonları annenin 650 mg’lık tek bir doz almasından 1-2 saat sonra 10-15 |ig / ml (66.2-99.3 mMol / L) dir. Ortalama süt/plazma konsantrasyonları oranı 1.24 tür. Sütteki yarı ömrü 1.33-3.5 saattir. Parasetamol süt proteinlerine % 85 oranında bağlanır. Parasetamolün plazma proteinlerine bağlanma oranı değişiktir. Terapötik konsantrasyonlarda plazma proteinlerine %20-25 oranında ,yüksek ve toksik dozlardan sonra % 20-50 arasında bağlanır. Eritrositlere bağlanma oranı %10-20’ dir. Parasetamolün sanal dağılım hacmi 0.69-1.36 L/kg (ortalama 0.9 L/kg) dır.

Propifenazon: Propifenazonun biyoyararlanımı %90 ın üzerindedir (Micromedex 2010). Proteine %10 oranında bağlanır ve dağılım hacmi 0,4L/kg olarak tespit edilmiştir. Pik plazma düzeylerine yaklaşık 30 dakika sonra ulaşılır. Parasetamol ile birlikte verildiğinde daha yüksek propifenazon plazma konsantrasyonları elde edilir. Propifenazon plasentayı aşabilir ve anne sütüne geçebilir.

Kafein: Dağılım hacmi 0.5 L/kg’dır. 5mg/kg’lık oral dozdan sonra 30-40 dakika içinde Cmaks’a ulaşılır. Kafein plasentayı aşabilir ve anne sütsüne geçebilir.

Biyotransformasyon

Parasetamol: Verilen bir dozun %90-95’i önce karaciğerde değişime uğradıktan sonra 24 saat içinde idrarla atılır. Değişmemiş parasetamol idrarla çok az miktarda çıkar. Hepatik biyotransformasyonlar glukuronik asit (%60), sülfat (%35) ve sisteinle (%3) konjugasyon şeklindedir. Az miktarda hidroksilasyon ve asetilasyon ürünü metabolitler de bulunmuştur. Parasetamolun az bir miktarı karaciğer mikrozomlarındaki sitokrom P450 karma fonksiyonlu oksidaz enzimleri (başlıca CYP2E1, daha az ölçüde CYP1A2 ve CYP3A4) tarafından N-hidroksilasyonla N-asetil-para benzokinonimin’e (NAPQI) dönüşür. Bu metabolit çok reaktif olup normalde glutatyon sentaz enzimi aracılığı ile glutayonla birleşir ve bu kompleks sistein ve merkaptürik asit konjugatları şeklinde idrarla atılır. Ancak parasetamol yüksek miktarda alınırsa bu mekanizma satüre olur ve metabolit karaciğer proteinlerinin sülfidril grupları ile reaksiyona girerek hepatik nekroza neden olur.

Prematürelerde, yeni doğmuşlarda, 10-12 yaşına kadar olan çocuklarda sülfat konjugasyonu başlıca metabolik yoldur. Erişkinlerde ve adolesanlarda glukuronidasyon ön plana geçer.

Propifenazon: Yoğun olarak karaciğerde metabolize olur. Major eliminasyon yolağı enzimatik demetilasyon ve glukuronidasyondur. N-2-demetilpropifenazon enol-glukuronid major metabolittir (%80). Düşük oranlarda da olsa serbest ve konjuge hidroksilasyon ürünleri de ortaya çıkar. İlk geçiş etkisi ilacı yaklaşık %25 oranında uzaklaştırır. Karaciğer ve böbrek yetmezliğinde propifenazonun metabolizması yavaşlayabilir.

Kafein (biyotransformasyon): Kafeinin idrarla atılan metabolitleri 1-metilürik asit, 1- metilksantin ve 5-asitilamin-6-amino-3 metilurasil’dir.

Eliminasyon

Parasetamol: Yarılanma ömrü 2.3±0.5 saattir (ortalama 2,7 saat). Böbrek yetmezliğinde değişmez. Akut doz aşımında, karaciğer hastalığında, yeni doğmuşta, yaşlılarda uzayabilir, çocuklarda ise daha kısadır. Vücuttan atılımı metabolitler şeklinde ve böbrek yoluyladır. Verilen dozun sadece %3’ü değişmemiş molekül olarak idrarla atılır. Parasetamolun renal klerensi 5 ml/dak’dır. Parasetamol diyaliz edilebilir. Hemodiyalizle 120 ml / dak, hemoperfüzyonla 200 ml / dak, peritoneal diyalizle <10 ml / dak kan parasetamolden temizlenebilir.

Porpifenazon: Propifenazonun tamamı primer olarak glukronid konjugatları şeklinde 24 saat içinde idrarla atılır. Karaciğer ve böbrek yetmezliğinde propifenazonun metabolizması ve atılmı yavaşlayabilir.

Kafein: Ortalama yarılanma-ömrü 4-6 saattir. Kafein %86 oranında metabolitleri şeklinde ve %2 oranında değişmemiş olarak idrarla atılır.

Doğrusallık / Doğrusal olmayan durum:

Veri yoktur.

Klinik öncesi güvenlilik verileri

Akut toksisite

Sıçanlar üzerinde akut toksisite çalışmaları (LD50) 250 mg parasetamol ve 150 mg propifenazon kombinasyonu şeklinde ve ayrı ayrı uygulanmıştır.

Sonuçlar aşağıda gösterilmektedir:

MADDE Propifenazon, LD 50mg/kg oral uygulama: 1’414, %95 güvenlik aralığı (mg/kg) : 519.5-2’089

MADDE Parasetamol, LD 50mg/kg oral uygulama: 2’500, %95 güvenlik aralığı (mg/kg) : istatistiksel değerlendirme değildir.

MADDE Propifenazon/ Parasetamol kombinasyonu, LD 50mg/kg oral uygulama: 3’684, %95 güvenlik aralığı (mg/kg) : 2’011-30’730

Uygulanan kombinasyon ayrı ayrı yapılan uygulamalardan daha az toksiktir.

Subakut toksisite

Subakut toksisite 12 hafta süreyle 80 sıçana, günlük maksimum terapötik dozun 10 ila 20 katı uygulanmıştır. Terapötik dozun 10 katı uygulandığında toksik herhangi bir yan etki görülmeksizin tolere edilmiştir. 20 katı uygulandığında erkek kobaylarda az miktarda kilo kaybı ve tüm kobaylarda ölüm görülmeksizin düşük oranda hepatomegali tespit edilmiştir.

Laboratuvar bulguları dozla ilişkili bir modifikasyon göstermemiştir. Hepatik lezyona dair bulgu yoktur (SGOT ve SGPT artışı yoktur).

105 ardışık hafta boyunca 320, 1000 ve 3200 ppm konsantrasyonlarda kronik toksisite ve karsinojenisite için 50 sıçan üzerinde gerçekleştirilen çalışmada, hedef organ toksisitesi ya da tümör potansiyeli görülmemiştir.