5.   FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: İmidazolin reseptör agonisti, moksonidin.

ATC kodu: C02AC05.

Farklı hayvan modellerinde, moksonidin potent antihipertansif ajan olarak gösterilmiştir. Mevcut deneysel veriler Moksonidin’in antihipertansif etki bölgesinin santral sinir sistemi olduğunu göstermektedir. Moksonidin, beyin sapı içerisinde imidazolin reseptörlerini selektif olarak uyarıcı etki göstermiştir.

Bu imidazol duyarlı reseptörler, periferik sempatik sinir sisteminin merkezi kontrolü için kritik bir alan olan rostral ventrolateral medullada toplanmışlardır.
İmidazolin reseptörlerinin stimülasyonu sonucu sempatik aktivitenin azaldığı ve kan basıncının düştüğü görülmektedir.

Moksonidin, imidazolin reseptörleri ile kıyaslandığında, bilinen a2- adrenoreseptörlerine düşük afinite göstermesi nedeni ile diğer sempatolitik antihipertansiflerden ayrılır. Moksonidin’in a 2-adrenoreseptörlerine karşı gösterdiği düşük afinite, ağız kuruması ve sedasyonun düşük insidansının nedenini izah etmektedir.

İnsanlarda, moksonidin sistemik vasküler rezistansın azalmasına ve bundan dolayı arterial kan basıncının azalmasına öncülük eder. Moksonidin’in antihipertansif etkisi çift kör, plasebo kontrollü randomize çalışmalarla kanıtlanmıştır.

5.2. Farmakokinetik özellikler

Emilim:

Moksonidin’in oral olarak verilmesinden sonra hızla (tmax 1 saat civarı) ve üst gastrointestinal bölgeden neredeyse tamamen absorbe edilir. Mutlak biyoyararlanım %88 civarındadır, anlamlı bir geçiş metabolizması göstermez. Besin alımı

Moksonidin farmakokinetiğini etkilemez.

Dağılım:

Plazma proteinlerine bağlanma, in vitro olarak yaklaşık % 7.2 olarak belirtilmiştir.
Biyotransformasyon:

Toplanan insan plazması numunelerinde sadece dehidrojene moksonidin tespit edilmiştir. Dehidrojene Moksonidin’in farmakodinamik aktivitesi Moksonidin’in 1/10’u kadardır.

Eliminasyon:

24 saatten daha uzun bir periyotta total dozun %78’i ana moksonidin olarak idrar içinde itrah edilir ve %13’lük kısmı ise dehidrojene moksonidin olarak itrah edilir.

İdrar içindeki diğer minör metabolitler dozun yaklaşık %8’inden sorumludur,

%1’den daha düşük bir kısmı feçes yolu ile elimine edilmektedir. Moksonidin ve metabolitlerinin eliminasyon yarı ömürleri yaklaşık olarak sırasıyla 2.5 saat ve 5 saattir.

Hipertansif hastalardaki farmakokinetik:

Sağlıklı gönüllülerle kıyaslandığında, hipertansif hastalarda farmakokinetik değişim gözlenmemiştir.

Yaşlılarda farmakokinetik:

Çoğunlukla azalan metabolik aktivite ve/veya yaşlılıkta bir dereceye kadar daha yüksek olan biyoyararlanımdan dolayı yaşa bağlı farmakokinetik değişiklikler gözlenmiştir. Ancak, söz konusu farmakokinetik değişikliklerin klinik olarak etkili olduğu düşünülmemektedir.

Çocuklarda farmakokinetik:

Moksonidin’in çocuklarda kullanılması tavsiye edilmediğinden, bu alt popülasyonda farmakokinetik çalışma yapılmamıştır.

Renal yetmezliği olan hastalarda farmakokinetik:

Moksonidin’in eliminasyonu önemli ölçüde kreatin klerensi ile ilişkilidir. Orta dereceli renal yetmezliği (GFR 30-60 ml/dak.) olan hastalarda kararlı durum plazma konsantrasyonu ve terminal yarı ömür, normal renal fonksiyonlu (GFR> 90 ml/dak.) hipertansif hastalarla kıyaslandığında sırasıyla yaklaşık olarak 2 misli ve

1.5 misli daha yüksektir. Ek olarak, orta dereceli renal yetmezliği olan hastalarda maksimum moksonidin plazma konsantrasyonu yalnızca 1.5 -2 misli daha yüksektir. Şiddetli renal yetmezliği (GFR < 30 ml/dak.) olan hastalarda kararlı durum plazma konsantrasyonu ve terminal yarı ömür yaklaşık olarak 3 misli daha yüksektir. Bu hastalarda çoklu dozların kullanılmasından sonra beklenmeyen bir ilaç birikimi gözlenmemiştir. Hemodiyalize giren son evre renal yetmezliği (GFR<

10 ml/dak.) olan hastalarda, AUC ve terminal yarı ömür renal işlevleri normal hipertansif hastalara göre sırasıyla 6 misli ve 4 misli daha yüksektir.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Konvansiyonel farmakolojik güvenlilik, yinelenen doz toksisitesi, genotoksisite, karsinojenik potansiyel ve üreme toksisitesi çalışmalarından elde edilen klinik

olmayan veriler, insan için özel bir riskin olmadığını göstermektedir.

Hayvanlarda yürütülen çalışmalar maternal toksik dozlarda embriyotoksik etkiler göstermiştir. Üreme toksisitesi çalışmaları fertilite üzerine etki ve teratojenik potansiyel göstermemiştir. Embriyo toksikolojik etkiler sıçanlarda 9 mg/kg/24 saat ve tavşanlarda 0,7 mg/kg/24 saat dozları üzerinde görülmüştür. Sıçanlarda yürütülen peri ve postnatal çalışmada gelişim ve sağkalım üzerine etki 3 mg/kg/24 saat dozun üzerinde saptanmıştır.