5.FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grubu: Diyabet tedavisinde kullanılan ilaçlar, Oral kan şekeri düşürücü ilaç kombinasyonları.

ATC kodu: A10BD05

PİOCOMB, tip 2 diyabet hastalarında glisemik kontrolü iyileştirmek için farklı etki mekanizmalarına sahip iki antidiyabetik ajanı, tiazolidindion sınıfının bir üyesi olanpioglitazon ve biguanid sımfimn bir üyesi olan metformin hidroklorürü birleştirmektedir.

Biguanidler esas olarak endojen hepatik glukoz üretimini azaltarak etki gösterirken, tiazolidindionlar insülin duyarlılığım artırırlar.

Pioglitazon

Pioglitazonun etkileri insülin direncinde azalmayla ilişkili olabilir. Pioglitazon hayvanlarda karaciğer, yağ ve iskelet kası hücrelerinde artmış insülin duyarlılığına yol açan spesifiknükleer reseptörlerin (peroksizom proliferator aktive eden reseptör gama) aktivasyonu yoluylaetki ediyor gibi görünmektedir. İnsülin direnci durumunda pioglitazon tedavisinin hepatikglukoz çıkışım azalttığı ve periferik glukoz kullanımım artırdığı gösterilmiştir.

t.

Tip 2 diabetes mellituslu hastalarda açhk ve tokluk glisemik kontrolü ilaçla düzelmiştir. Düzelmiş glisemik kontrol hem açlık hem de tokluk plazma insülin konsantrasyonlarında birazalma ile ilişkilidir. Pioglitazon ile gliklazid monoterapisinin karşılaştırıldığı bir klinikçalışma tedavi başarısızlığına (tedavinin ilk altı ayından sonra HbAlc’nin > %8,0 olarakgörülmesi şeklinde tanımlanmıştır) dek geçen sürenin değerlendirilmesi amacıyla iki yılauzatılmıştır. Kaplan-Meier analizinde, gliklazid ile tedavi edilen hastalarda tedavibaşarısızlığına dek gecen süre pioglitazon ile tedavi edilenlere göre daha kısa bulunmuştur.İkinci yılda glisemik kontrol (HbAlc <%8 olarak tanımlanmıştır) pioglitazon ile tedavi edilenhastaların %69’unda ve gliklazid ile tedavi edilenlerin %50’sinde devam etmiştir.

HOMA analizi pioglitazonun beta hücre fonksiyonunu düzeltmesinin yanı sıra insülin duyarlılığım artırdığım göstermektedir. İki yıllık klinik çalışmalar bu etkinin sürdüğünügöstermiştir.

Bir yıllık klinik çalışmalarda, pioglitazon, sürekli olarak, albümin/kreatinin oranında başlangıca göre istatistiksel olarak anlamlı azalmalar sağlamıştır.

On sekiz haftalık küçük ölçekli bir çalışmada, tip 2 diyabet hastalan üzerinde pioglitazon (45 mg monoterapiye karşılık plasebo) etkinliği çalışılmıştır. Pioglitazon belirgin kilo alımı ileilişkili bulunmuştur. Ekstra abdominal yağ kütlesinde artış olurken, viseral yağlanma anlamlıderecede azalmıştır. Pioglitazon ile vücut yağ dağılımında benzer değişimlere insülinduyarlılığındaki iyileşme de eşlik etmiştir. Birçok klinik çalışmada, plasebo ilekarşılaştınldığmda pioglitazon alan hastaların total plazma trigliseridlerinde ve serbest yağasitlerinde düşüş ve HDL-kolesterol seviyelerinde artış gözlenmiştir. LDL-kolesterolseviyelerinde ise, küçük ve klinik olarak anlamsız artışlar gözlenmiştir, iki yıla yakın sürençalışmalarda plasebo, metformini gliklazid ile karşılaştınldığmda, pioglitazon total plazmatrigliseridlerinde ve serbest yağ asitlerinde düşüş ve HDL-kolesterol seviyelerinde artışgözlenmiştir. Plasebo ile karşılaştınldığmda, pioglitazonun LDL-kolesterol seviyesiniistatistiksel olarak anlamlı artışta neden olmadığı, metformin ve gliklazidin azalttığıgözlenmiştir. Yirmi haftalık bir çalışmada, pioglitazon açlık trigliseridlerini azaltması yanısıra, hem emilmiş hem de hepatik olarak sentezlenen trigliserid üzerinde etki ederekpostprandiyal hipertrigliseridi azaltmıştır. Bıi etkiler pioglitazonım glisemik etkisindenbağımsızdır ve glibenklamidden istatistiki olarak anlamalı derecede farklıdır.

Bir kardiyovasküler sonuç çalışması olan PROactive’de tip 2 diabetes mellitus ve önceden mevcut majör kardiyovasküler hastalığı bulunan 5238 hasta, 3,5 yıla kadar uzanan bir süreylemevcut antidiyabetik ve kardiyovasküler tedaviye ek olarak pioglitazon ya da plasebo almaküzere randomize edildi. Hastaların yaklaşık 1/3’ü insülini metfomin ile ya da bir sulfonilüreile birlikte alıyordu. Çalışma popülasyonunun ortalama yaşı 62 ve ortalama diyabet süresi 9,5yıldı. Çalışmaya alınmaya uygun olabilmek için hastalarda miyokard infarktüsü, inme,perkutan kardiyak girişim ya. da koroner arter bypass grefti, akut koroner sendrom, koronerarter hastalığı ya da periferik arteriyel obstruktif hastalıklardan biri ya da daha fazlasınınbulunması gerekiyordu. Hastaların yaklaşık yansı daha önce miyokard infarktüsü geçirmiştive yaklaşık %20’si bir inme yaşamıştı. Hastalann hemen hemen tümü (% 95) kardiyovaskülerilaçlar (beta blokörler, ADE inhibitörleri, anjiyotensin II antagonistleri, kalsiyum kanalblokörleri, nitratlar, diüretikler, aspirin, statinler, fibratlar) alıyordu.

Çalışma, tüm nedenlere bağlı mortalite, fatal olmayan miyokard infarktüsü, inme, akut koroner sendrom, majör bacak amputasyonu, koroner revaskülarizasyon ve bacakrevaskülarizasyonu bileşiminden oluşan primer son noktası açısından başansız olsa da,sonuçlar pioglitazon kullanımıyla ilgili olarak uzun vadeli kardiyovasküler kaygılarolmadığım düşündürmektedir. Bununla birlikte, ödem, kilo alımı ve kalp yetmezliğiinsidanslan artmıştır. Kalp yetmezliğine bağlı mortalite artışı gözlenmemiştir.

Metformin

Metformin hem bazal, hem de postprandial plazma glukoz düzeylerini düşüren antihiperglisemik etkilere sahip bir biguaniddir. insülin salgısını stimüle etmemekte veböylece hipoglisemiye neden olmamaktadır.

Metformin üç mekanizma ile etki edebilmektedir:

- Glukoneogenez ve glikojenolizin inhibisyonuyla hepatik glukoz üretimini azaltır.

- Kaslarda insülin duyarlılığım hafif derecede artırarak, periferik glukoz alımı vekullanımım iyileştirir.

- İntestinal glukoz emilimini geciktirir.

Metformin glikojen şentaza etki ederek intrasellüler glikojen sentezini stimüle eder. Metformin spesifik membran glukoz taşıyıcısı tiplerinin taşıma kapasitesini artırmaktadır(GLUT-1 ve GLUT-4)..........

İnsanlarda glisemi üzerindeki etkisinden bağımsız olarak metforminin lipit metabolizması üzerinde de olumlu etkileri vardır. Bu durum kontrollü, orta veya uzun süreli klinikçalışmalarda terapötik dozlarda gösterilmiştir: Metformin toplam kolesterol, LDL kolesterolve trigliserid düzeylerim düşürmektedir.

Prospektif, randomize bir çalışmada (UKPDS) tip 2 diyabetli hastalarda yoğun kan glukoz kontrolünün uzun vadeli yaran gösterilmiştir. Tek başına diyetle tedavinin başansız olmasınınardından metforminle tedavi edilen aşın kilolu hastalarda elde edilen bulguların analizi:

- Metformin grubunda sadece diyete karşı (43,3 olay/1.000 hasta-yılı), p= 0,0023 vekombine sulfonilüre ve insulin monoterapi gruplanna karşı (40,1 olay/1.000 hasta-yılı),p= 0,0034 diyabetle ilişkili komplikasyona yönelik mutlak riskte anlamlı azalma meydanagelmiştir.

- Diyabetle ilişkili mortaliteye yönelik mutlak riskte anlamlı azalma gözlenmiştir:metformin 7,5 olay/1.000 hasta-yılı, sadece diyet 12,7 olay/1.000 hasta-yılı, p= 0,017.

- Genel mortaliteye yönelik mutlak riskte anlamlı azalma gözlenmiştir: Sadece diyete karşı[(20,6 olay/1.000 hasta-yılı) (p= 0,011)] ve kombine sülfonilüre ve insülin monoterapigruplanna karşı [18,9 olay/1.000 hasta-yılı (p= 0,021)] metformin 13,5 olay/1.000hasta-yılı.

- Miyokard enfarktüsüne yönelik mutlak riskte anlamlı azalma gözlenmiştir: metformin11 olay/1.000 hasta-yılı, sadece diyet 18 olay/1.000 hasta-yılı, (p= 0,01).

5.2. Farmakokinetik özellikler

Genel özellikler

Sağlıklı gönüllülerde yapılan biyoeşdeğerlilik çalışmalan PİOCOMB’un biyoeşdeğerliğinin ayn ayn uygulanan pioglitazon ve metformin tabletlerin biyoeşdeğerliğine eşit olduğunugöstermiştir.

Sağlıklı bireylere PİOCOMB uygulandığında besinlerin pioglitazonun EAA ve C_maks değerlerine etki etmediği gözlenirken metforminin ortalama EAA ve Cmaks değerlerinidüşürdüğü (sırasıyla %13 ve % 28) gözlenmiştir. Besinlerle birlikte pioglitazonun yanlanmaömrü yaklaşık 1,9 saat, metforminin ise 0,8 saat geciktiği belirtilmiştir.

Her bir etkin maddeye ait (pioglitazon ve metformin) farmakokinetik veriler aşağıda sımulmuştur.

Pioglitazon

Emilim:

Pioglitazon, oral uygulamadan sonra hızla emilir ve değişime uğramamış pioglitazonun doruk plazma konsantrasyonlarına genellikle uygulamadan 2 saat sonra erişilir. 2-60 mg arasındakidozlarda plazma konsantrasyonlarında orantısal artışlar gözlenmiştir. Kararlı durum düzeyinetedavinin 4-7. gününde ulaşılmaktadır. Tekrarlanan dozlar bileşiğin ya da metabolitlerininbirikimine yol açmamaktadır. Emilim besin alımından etkilenmez. Mutlak biyoyararlanım%80’den fazladır.

Dağılım:

İnsanlarda tahmin edilen dağılım hacmi 0,25 1/kg’dır. Pioglitazon ve tüm aktif metabolitleri plazma proteinlerine yüksek oranda bağlanır (> % 99).

Bivotransformasvon:

Pioglitazon alifatik metilen gruplarının hidroksilasyonu ile yaygın olarak karaciğerde metabolize edilmektedir. Bu esas olarak sitokrom P4502C8 yoluyla olsa da daha az düzeydebirçok başka izoform görev yapmaktadır. Tanımlanmış altı metabolitin üçü aktiftir (M-II, MIII ve M-IV). Aktivite, konsantrasyonlar ve proteine bağlanma dikkate alındığında,pioglitazon ve metabolit MIH etkinliğe eşit katkıda bulunmaktadır. Buna dayanarak, M-IV’ünetkinliğe katkısı pioglitazonun yaklaşık üç katı iken M-II’nin göreceli etkinliği çok azdır.

İn vitro çalışmalar pioglitazonun sitokrom P450 subtiplerini baskıladığım göstermemiştir. İndüklenebilen P450 izoenzimleri olan 1 A, 2C8/9 ve 3A4 insanda indüklenmemektedir.Etkileşim çalışmaları pioglitazonun digoksin, varfarin, fenprokumon ve metformininfarmakokinetikve farmakodinamik özellikleri üzerinde herhangi bir önemli etkisi olmadığımgöstermiştir. Pioglitazonun gemfibrozille (sitokrom P4502C8 inhibitörü) ya da rifampisinlesitokrom P4502C8 indükleyicisi) eş zamanlı kullanımınm pioglitazon plazma

konsantrasyonunu sırasıyla artırdığı ya da azalttığı bildirilmiştir (bkz. bölüm 4.5)..........

Eliminasvon:

İnsana radyoaktif işaretli pioglitazonun oral uygulanmasından sonra, işaretli metabolitler esas olarak feçeste (%55) ve daha az oranda idrarda (%45) saptanmıştır. Hayvanlarda yalnızcaidrarda ya da feçeste çok az miktarda değişmemiş pioglitazon saptanabilir. İnsandadeğişmemiş pioglitazonun ortalama plazma eliminasyon yanlanma ömrü 5-6 saattir ve toplamaktif metabolitleri için bu süre 16-23 saattir.

DoSrusallık/DoSrusal olmayan durum:

2-60 mg arasındaki dozlarda plazma konsantrasyonlarında orantısal artışlar gözlenmiştir. Metformin

Emilim:

Oral metformin uygulamasının ardından, 2,5 saat içinde t_mak_S değerine erişilmektedir. 500 mg metformin tabletin mutlak biyoyararlanımı sağlıklı deneklerde yaklaşık %50 ila %60’tır. Oraldozun ardmdan dışkıyla atılan emilmemiş fiaksiyon %20 ila %30 oranmdadır.

Oral uygulamalım ardından, metformin emilimi doyurulabilirdir ve tamamlanmamıştır. Metformin emilim farmakokinetiğinin doğrusal olmadığı düşünülmektedir. Normalmetformin dozlarında ve dozlama programlarında, kararlı durum plazma konsantrasyonlarınagenellikle 24-48 saat içinde erişilmekte ve bunlar genellikle 1 pg/ml’den düşük olmaktadır.Kontrollü klinik çalışmalarda maksimum metformin plazma düzeyleri (C_maks) maksimumdozlarda dahi 4 pg/ml’i geçmemiştir.

Gıda alımı metformin emilimini azaltır ve biraz geciktirir. 850 mg’lık bir dozun uygulamasının ardmdan, %40 daha düşük plazma doruk konsantrasyonu, %25 daha düşükE AA değeri ve pik plazma konsantrasyonuna kadar geçen sürede 35 dakikalık bir gecikmegözlenmiştir. Bu bulgunun klinik anlamlılığı bilinmemektedir.

Dağılım:

Plazma proteinine bağlanma önemsiz düzeydedir. Metformin eritrositlerin içinde dağıln. Pik kan düzeyleri, pik plazma düzeylerinden düşüktür ve hemen hemen aynı zamandagörülmektedir. Kırmızı kan hücreleri büyük ihtimalle dağılımın ikinci kompartmanım temsiletmektedir. Ortalama dağılım hacmi (Vd) 63 - 276 litredir.

Bivotransfoımasvon:

Metformin değişmemiş halde idrarla atılmaktadır. İnsanlarda herhangi bir metaboliti rastlanmamıştır.

Eliminasvon:

Metforminin renal klerensi > 400 ml/dak’dn; bu da metforminin glomerüler filtrasyon ve tübüler sekresyonla elimine edildiğini göstermektedir. Oral uygulamayı takiben, belirginterminal eliminasyon yan ömrü yaklaşık 6,5 saattir. Böbrek fonksiyonlarında bozukluk varsa,renal klerens kreatininle orantılı olarak azalmakta ve dolayısıyla eliminasyon yan ömrü deuzayarak plazma metformin düzeylerinin artmasına neden olmaktadır.

DoSrusallık/Doğrusal olmayan durum:

Metformininin emilim farmakokinetiğinin doğrusal olmadığı düşünülmektedir.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Böbrek yetmezliği: ........

Böbrek yetmezliği olan hastalarda pioglitazonun ve matabolitlerinin plazma konsantrasyonları normal böbrek fonksiyonu olan deneklerde görülene göre daha düşüktür, ancak ana maddeninoral klerensi benzerdir. Bu nedenle serbest (bağımlı olmayan) pioglitazon konsantrasyonudeğişmemektedir.

Karaciğer yetmezliği:

Pioglitazonun total plazma konsantrasyonu değişmemektedir, ancak dağılım hacmi artmaktadır. Bu nedenle intrinsik klerens azalmakta ve pioglitazonun bağlı olmayanfraksiyonu artmaktadır.

Yaslılarda:

Kararlı durum farmakokinetik özellikleri 65 yaş ve üstündeki hasatlarda ve genç hastalarda benzerdir.

53. Klinik öncesi gfivenlilik verileri

PİOCOMB ile herhangi bir hayvan çalışması yapılmamıştır. Aşağıdaki veriler pioglitazon veya metforminle ayrı ayrı çalışmalardan elde edilen verilerdir.

Pioglitazon

Toksikoloji çalışmalarında, farelerde, sıçanlarda, köpeklerde ve maymunlarda tekrarlanan doz uygulamalarından sonra hemodilüsyon, anemi ve geri dönüşümlü eksantrik kardiyakhipertrofi ile birlikte plazma hacminde artış görülmüştür. Ayrıca, yağ birikimi artışı veinfiltrasyon gözlenmiştir. Bu bulgular tüm türlerde klinik uygulamanın < 4 katı plazmakonsantrasyonlarında gözlenmiştir. Pioglitazon ile yapılan hayvan çalışmalarında fetalbüyüme geriliği görülmüştür. Bu, pioglitazonun gebelikteki matemal hiperinsülinemiyi veartmış insülin direncini azaltmasına ve fetal büyüme için gerekli metabolik substratlan azaltıcıetkisine bağlanmıştır.

Kapsamlı in vivo ve in vitro genotoksisite çalışmaları dizisinde pioglitazonun, genotoksik potansiyele sahip olmadığı görülmüştür. İki yıl kadar pioglitazon ile tedavi edilen sıçanlardaüriner mesane epitelinde hiperplazi (erkek ve dişi) ve tümör (erkek) insidansında artışgörülmüştür, bu bulgunun insanlarda görülebilmesi göz ardı edilemez. Hem dişi hem de erkekfarelerde tümorijenik yanıt saptanmamıştır. Mesane hiperplazisi, 12 ay kadar tedavi edilenköpeklerde ve maymunlarda görülmemiştir.

Bir hayvan modelinde ailesel adenomatoz polipozis (FAP), diğer iki tiazolidindion tedavisi ile kolonda tümör artışı saptanmıştır. Bu bulgunun ilaçla ilişkisi bilinmemektedir.

Metformin

Geleneksel güvenlilik farmakolojisi, tekrarlanan doz toksisitesi, genotoksisite, karsinojenik potansiyel ve üreme toksisitesi çalışmalarına dayalı olan insanlara yönelik özel bir tehlikeortaya koymamaktadır.