5.FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Kalsiyum antagonisti ATC kodu : C08C A02

Felodipin (PLENDİL ), hipertansiyon ve stabil anjina pektoris tedavisinde kullanılan vasoselektif bir kalsiyum antagonistidir.

Etkin madde felodipin bir dihidropiridin türevidir. Felodipin bir rasemattır.

Felodipin özellikle arteriyal direncin yüksek olduğu durumlarda periferik vasküler direnci azaltarak etkisini gösterir. Vasküler düz kas hücrelerinin elektriksel veya kontraktil aktivitesi hücre membranlarındaki kalsiyum kanalları üzerindeki etki ile inhibe edilir. Damarlardaki düz kaslar üzerine olan selektif etki nedeni ile, terapötik dozlardaki felodipinin kalp üzerine herhangi bir negatif inotropik etkisi veya klinik açıdan önemli herhangi bir elektrofizyolojik kardiyak etkisi yoktur.

Felodipin hava yollarındaki düz kasların gevşemesine yardımcı olur. Klinik deneyler felodipinin gastrointestinal kasların motor fonksiyonu üzerine az bir etkisi olduğunu göstermektedir. Uzun dönem tedavi esnasında felodipinin kan lipidleri üzerine klinik açıdan önemli bir etkisi olduğu veya tip 2 diabet hastalarında 6 aylık bir tedavi süresince metabolik kontrol (HbA1c) üzerine klinik açıdan önemli bir etkisi olduğu gözlenmemiştir.

Felodipin genellikle konvansiyonel tedavi alan sol ventriküler fonksiyon bozukluğu olan hastalara veya astım, diabetes mellitus, gut veya hiperlipidemi hastalarına verilebilir.

Anti-hipertansif etki:

Felodipin periferik vasküler direnci düşürerek arteryal kan basıncını azaltmaktadır.
Hipertansif hastaların PLENDİL ile tedavisinde hem ayakta hem de yatar pozisyonda , istirahat ve egzersiz halinde kan basıncı düşmektedir. Felodipin venöz düz kasları veya adrenerjik kontrol mekanizmalarını etkilemediği için , ortostatik hipotansiyon artmasına neden olmaz.

Kan basıncının düşmesi geçici olarak kalp hızı artmasına ve kardiyak output’ ta artışa neden olabilir. Artan kalp hızı, felodipinin beta blökerler ile birlikte verilmesi ile önlenebilir.Felodipinin plazma konsantrasyonları, toplam periferik direncin ve kan basıncının düşmesi ile pozitif olarak ilişkilendirilir. Kararlı durum etkisi doz aralığının üzerinde kalır ve kan basıncında 24 saat boyunca bir azalma sağlanır.

Felodipin ile tedavi sol ventriküler hipertrofisini olumlu yönde etkiler.

Felodipin hafif natriüretik/diüretik etkiye sahiptir, fakat potasiüretik etkiye sahip değildir.
Sodyumun ve suyun tübüler reabsorbsiyonundaki azalma hastada sıvı tutulması ve tuz yoksunluğu olduğunu açıklar. Felodipin renal vasküler direnci azaltır ve renal perfüzyonu artırır. Glomerüler filtrasyon hızı değişmez. Felodipin üriner albümin salgılanmasını etkilemez.

HOT (Hypertension Optimal Treatment) adı verilen çalışmada, 18.790 hafif-orta şiddette hipertansiyonu olan hastaya ihtiyaca göre ADE inhibitörü, beta bloker ve/veya diüretik tedavisine PLENDİL eklenmesi hastaların % 93’ünde kan basıncında (DKB) <90 mmHg azalma ile sonuçlanmıştır.Aynı çalışmada tip 2 diabet hastalarında (n=1501)kardiyovaküler olay görülme sıklığı, hedef DKB değeri 90 mmHg’nın altında olan grup (24.4/1000 hasta) ile karşılaştırıldığında, hedef DBP değeri <80 mmHg’nın altında olan grupta (11.9/1000 hasta) önemli ölçüde daha azdır (% 50).

Yaşları 70-84 arasında olan 6614 hasta üzerinde yapılmış STOP-2 (Swedish Trial in Old Patients with Hypertension- 2) çalışmasında iki kalsiyum agonistten biri olarak kullanılmıştır. Çalışmada, beta-blokerler ve/veya diüretikler ile konvansiyonel tedavi ile kıyaslandığında, dihidropiridin kalsiyum antagonistleri ile başlatılan tedavinin ve gerekirse beta-blokerlerin ilave edilmesinin kardiyovasküler mortalite üzerinde bir etkisinin olmadığını göstermektedir.

PLENDİL hipertansif hastaların tedavisi için tek başına ya da betablokerler, diüretikler veya ADE inhibitörleri gibi diğer antihipertansif ilaçlar ile birlikte kullanılabilir.

Anti-anginal etki:

Felodipin, kalbe oksijen taşıyan ve perfüzyon sağlayan koroner damarların dilatasyonu ile etkisini gösterir.

Kardiyak iş yükü periferik arteryal direncin düşmesi ile azalır, bu da miyokardın oksijen gereksinimini azaltır. Koroner vazospazm felodipin ile önlenebilir.

Felodipin, efora bağlı stabil anjina pektorisi olan hastalarda egzersiz toleransını artırır ve angina nöbetlerinin sıklığını azaltır.

5.2. Farmakokinetik özellikler

PLENDİL uzun etkili tabletlerdeki etkin madde olan felodipin su ile temas halinde jel bir tabaka oluşturan polimer ile sarılmıştır. Bu da tabletlerin etkisinin yavaş başlamasına ve felodipinin sürekli salınmasına olanak vermektedir.

Emilim

Felodipinin biyoyararlanımı yaklaşık % 15’tir ve yemeklerle birlikte alınması biyoyararlammrnı değiştirmez. Bununla birlikte absorbsiyon oranını etkilemese de hızı yemeklerle birlikte alındığında etkilenir. Maksimum plazma konsantrasyonu da yaklaşık % 65 oranında artar. Maksimum plazma konsantrasyonuna 3-5 saate ulaşılır.

Dağılım

Felodipin, plazma proteinlerine yaklaşık %99 oranında bağlanır. Kararlı durumda dağılım hacmi 10 L/kg’dır.

Biyotransformasyon

Felodipin karaciğerde metabolize edilir ve bilinen metabolitlerin hiç biri vazodilatör etkiye sahip değildir.

Eliminasyon

Felodipinin eliminasyon fazında yarılanma ömrü yaklaşık 25 saattir ve sabit duruma 5 gün sonra ulaşılır. Uzun dönem tedavide ilaç birikme riski yoktur.

Ortalama klerensi 1200 ml/dak.dır. Yaşlı ve karaciğer fonksiyonları yetersiz olan düşük klerensli hastalarda felodipinin plazma konsantrasyonu yüksektir. Bununla birlikte yaş faktörü plazma konsantrasyonlarındaki bireysel farklılıkları kısmen açıklayabilir. Verilen dozun yaklaşık %70’i metabolitleri şeklinde idrarla, kalan bölümü feçesle atılır. Alınan dozun %0.5’inden daha az bir bölümü idrarla değişmeden atılır.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Genel toksisite, genotoksisite ve karsinogenisite ile ilgili konvansiyonel çalışmalar insanlar için özel bir risk olduğunu göstermemektedir. Hayvan çalışmalarında kalsiyum antagonistlerin bir çok türde özellikle distal iskelet malformasyonlarında embriyotoksik ve/veya teratojenik etkileri artırdığı gösterilmiştir.

Felodipin ile yapılan toksikoloji çalışmalarındagebelik süresinin uzaması sonucu doğum güçlüğü ayrıca tavşanlarda distal falankslarda gelişme geriliği (muhtemelen ureroplasental perfüzyon nedeni ile) görülmüştür. Bu gözlemler direkt bir teratojenik etkiyi göstermemekle birlikte bu etkiler felodipinin farmakodinamik etkilerinin sekonder sonucudur.