5.   FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: serum lipid düzeyini düşürücü ajanlar, kolesterol ve trigliserid düzeyi düşürücüler, HMG-CoA redüktaz inhibitörleri.

ATC kodu: C10AA03

Etki mekanizması:

PRAVACHOL’ün aktif maddesi olan pravastatin sodyum, kimyasal olarak [1S-[la(BS*,SS*)2a,6a,8B(R*),8aa]]-l,2,6,7,8,8a-heksahidro-B,S,6-trihidroksi-l-metil-8-(2-metil-l-oksobutoksi)-l-naftalenheptanoik asit, monosodyum tuzudur.

Pravastatin, kolesterol biyosentezini azaltan bir lipid düşürücü bileşikler grubu olan HMG-CoA redüktaz inhibitörlerinin bir üyesidir. Bu ilaçlar kolesterol biyosentezinin ilk evresinde hız kısıtlayıcı basamak olan HMG-CoA’nın mevalonata dönüşümünü katalize eden enzim 3-hidroksi-3-metilglutaril-koenzim A (HMG-CoA) redüktazın kompetitif inhibitörleridir.

Pravastatin iki yoldan lipid-düşürücü etkisini gösterir. Birincil etkisi, HMG-CoA redüktaz aktivitesinin reversibl inhibisyonu yoluyla intrasellüler kolesterol havuzlarında hafif düşüşler meydana getirir. Bu durum hücre yüzeylerindeki LDL-reseptör sayısında artış ve reseptör-aracılı LDL katabolizması ve dolaşımdaki LDL’nin klerensinin artmasıyla sonuçlanır. İkinci olarak, pravasatatin LDL prekürsörü olan VLDL’nin karaciğerdeki sentezini inhibe ederek LDL üretimini inhibe eder. In vitro ve hayvan çalışmaları bir hidrofılik HMG-CoA redüktaz inhibitörü pravastatinin doku seçtiğini ve karaciğer ve ileum gibi kolesterol sentezinin en yüksek olduğu dokularda kolestrol sentezini en yüksek düzeyde inhibe ettiğini göstermiştir. Diğer HMG-CoA redüktaz inhibitörlerinin aksine, pravastatin öteki dokulardaki kolesterol sentezini çok az etkiler. Hayvan çalışmalarında, pravastatin serebrospinal sıvıda bulunmamıştır.

Klinik etkinlik:

Klinik ve patolojik çalışmalar yüksek total kolesterol (Total-C), düşük densiteli lipoprotein kolesterol (LDL-C) ve apolipoprotein B (LDL transport kompleksi üyesi) düzeylerinin insanda aterosklerozu arttırdığını göstermiştir. Düşük HDL-kolesterol (HDL-C) ve transport kompleksi apolipoprotein A düzeyleri de ateroskleroz gelişimiyle ilişkilidir. Epidemiyolojik araştırmalar kardiyovasküler morbidite ve mortalitenin Total-C ve LDL-C düzeyi ile direkt ve HDL-C düzeyi ile ters değiştiğini kanıtlamıştır. Çok merkezli klinik çalışmalarda Total-C ve LDL-C’ü düşürüp HDL-C’ü arttıran farmakolojik ve/veya nonfarmakolojik girişimler kardiyovasküler olay oranını azaltıp (fatal ve nonfatal miyokard infarktüs) sağkalımı arttırmıştır. Normal gönüllüler ve hiperkolesterolemili hastalarda PRAVASTATİN tedavisi Total-C, LDL-C, apolipoprotein B, VLDL-C ve TG’i düşürüp HDL-C ve apolipoprotein A’yı yükseltmiştir. Epidemiyolojik çalışmalarda, bir inflamasyon belirteci olan yüksek duyarlıklı

5.2. Farmakokinetik özellikler

Genel özellikler

Emilim:

Pravastatin oral olarak uygulanır. Hızla absorbe edilerek uygulamayı takiben 1 ila 1.5 saat sonra doruk plazma(Cmaks) seviyelerine ulaşır. Pravastatinin ortalama oral absorpsiyonu % 34 ve mutlak biyoyararlanımı % 17’dir. Gastrointestinal kanalda besinlerin bulunması sistemik biyoyararlanımı azaltmakla birlikte, ilacın lipid düşürücü etkisi yemekle beraber veya aç karına alındığında değişmez.

Dağılım:

Pravastatin primer etki yeri olan karaciğerde yoğun şekilde ilk geçiş eliminasyonuna (eliminasyon oranı 0.66) uğrar; karaciğer aynı zamanda, kolesterol sentezinin ve LDL kolesterol klerensinin gerçekleştiği primer organdır. İn vitro çalışmalarda, pravastatinin hepatositler içine taşındığı ve diğer hücrelerin içine çok daha düşük oranlarda girdiği gösterilmiştir. Pravastatinin karaciğerde yoğun bir şekilde tutulması ve burada metabolize edilmesinin ışığında, lipid düşürücü etkinliğin tahmin edilmesinde plazma düzeyleri kısıtlı bir değer taşımaktadır. Pravastatin plazma konsantrasyonlan, konsantrasyon-zaman eğrisi altında kalan alan (EAA), doruk (Cmaks) ve kararlı durumdaki minimum (Cmin) konsantrasyon dahil olmak üzere, verilen doz ile doğru orantılıdır. Günde bir kez yatarken uygulanan pravastatin, daha düşük bir sistemik biyoyararlanıma karşın, sabah dozu sonrasında olduğundan daha etkili bulunmuştur. PRAVACHOL tablet günde bir kez ya da iki kez uygulandıktan sonraki kararlı durum EAA değerleri, Cmaks ve Cmin plazma konsantrasyonları incelendiğinde, pravastatin birikimi yönünde herhangi bir veri bulunmamıştır. Dolaşımdaki ilacın yaklaşık %50’si plazma proteinlerine bağlanır. Dağılım hacmi yaklaşık 0.5 L/kg’dır.

Bivotransformasvon:

Pravastatin, sitokrom P450 enzimi ile belirgin şekilde metabolize olmadığı gibi P-glikoprotein inhibitörü ya da substatı olarak görülmemektedir. Bunun yerine diğer taşıyıcı proteinlerin susbtratıdır.

Pravastatinin en önemli degradasyon ürünü 3-alfa-hidroksi izomerik metaboliti dir. Bu metabolit ana bileşiğin HMG-CoA redüktaz inhibitör aktivitesinin 1/10 ilâ 1/40’ına sahiptir.

Eliminasyon:

Pravastatinin (oral) plazma eliminasyon yan ömrü (tı/2) 1.5 ila 2 saat arasındadır. Radyoaktif işaretli oral dozun yaklaşık %20’si idrarla, %70’i ise feçes ile dışan atılmaktadır. Radyoaktif işaretli pravastatin normal gönüllülere intravenöz yoldan verildikten sonra total vücut klerensinin yaklaşık %47’si böbreklerden ve %53’ü böbrek dışı yollardan (örneğin safra yolu ile ve biyotransformasyon yolu ile) olmuştur. Böbrek ya da karaciğer yetersizliği olan hastalarda ilacın ve/veya metabolitlerinin birikimi görülebilir. Ancak eliminasyon iki yönlü (dual) olduğundan, dengeleyici atılımın alternatif yollardan gerçekleşme potansiyeli vardır.

Doğrusallık/Doğrusal Olmayan Durum:

Pravastatin doğrusal bir farmakokinetik profil gösterir.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Pediyatrik hastalar: Yaş ve cinsiyete göre bir araya getirilen pediyatrik olgulardaki ortalama pravastatin Cmaks ve EAA değerleri, erişkinlerde 20 mg’lık oral dozdan sonra gözlenen değerlere benzer niteliktedir.

Hepatik yetmezlik: Alkolik sirozlu hastalarda, normal karaciğer fonksiyonlarına sahip hastalara göre pravastatin ve metabolitlerinin sistemik etkisi yaklaşık %50 oranında artabilir.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Farelerde 10 ila 100 mg/kg’lık günlük dozlarla yapılan 22 aylık bir oral çalışmada, herhangi bir karsinoj enik potansiyel bulunmamıştır. 250 ve 500 mg/kg/gün (maksimum insan mg/kg dozunun yaklaşık 155 katı) pravastatin ile beslenen farelerde yapılan 2 yıllık bir çalışmada, her iki dozda da hem erkeklerde hem dişilerde hepatoselüler karsinoma insidansında istatistiksel olarak anlamlı bir artış gözlenmiştir. Bu dozlarda dişilerde akciğer adenomları da anlamlı düzeyde artmıştır. Sıçanlarda yapılan 2 yıllık bir oral çalışmada, günde 100 mg/kg (maksimum insan mg/ kg dozunun yaklaşık 60 katı) pravastatin verilen erkek sıçanlarda hepatoselüler karsinoma insidansında istatistiksel olarak anlamlı bir artış görülmüştür. Bu değişiklik; erkek sıçanlarda günde 40 mg/kg (maksimum insan mg/kg dozunun 25 katı) ya da daha düşük doz düzeylerinde görülmemiştir. Dişi sıçanlarda ise bu değişiklik hiç bir doz düzeyinde saptanmamıştır.

Pravastatin ile yapılan altı genetik toksikoloji çalışmasında, kromozom ya da gen düzeyinde herhangi bir mutajenik potansiyel belirtisi gözlenmemiştir.

2 sene süre ile pravastatin uygulanan sıçanlarla yürütülen karsinoj eni site çalışmasında, 250 ve 500 mg/kg/gün pravastatin (maksimum insan dozunun (mg/kg) 310 katı ya da fazlası) dişi ve erkek sıçanlarda istatistiksel olarak hepatoselüler karsinoma insidansını artırırken, akciğer adenomu ise sadece dişi sıçanlarda artmıştır.

Farelerde 100 mg/kg/gün (maksimum insan dozunun (mg/kg) 125 katı) dozla yapılan 2 senelik karsinoj eni site çalışmasında pravastatin istatistiksel olarak hepatoselüler karsinoma insidansını sadece erkek farelerde artırmıştır.