5.FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Diğer hipnotik ve sedatifler ATC kodu: N05CM18

Etki mekanizması:

Deksmedetomidin, geniş FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLERe sahip selektif bir alfa-2 reseptör agonistidir. Sempatik sinir uçlarından noradrenalin salınmasını azaltarak sempatolitik etki gösterir. Alfa2selektivitesi hayvanlarda düşük ve orta dozların (10-300 mikrogram/kg) yavaş intravenözinfüzyonu sonrasında gözlenmiştir. Hem alfaı hem alfa2 aktivitesi, yüksek dozların(>1000 mikrogram/kg) yavaş intravenöz infüzyonu sonrasında veya hızlı intravenözuygulama ile gözlenmiştir. Sedatif etkilere beyin sapında yerleşik olan baskın noradrenerjikçekirdek olan locus coeruleus ateşlenmesinin azaltılması aracılık eder. Deksmedetomidininanaljezik ve anestetik/analjezik koruyucu etkileri vardır. Kardiyovasküler etkiler dozabağlıdır; daha düşük infüzyon oranlarında santral etkiler baskın olarak kalp atım hızı ve kanbasıncında azalmaya neden olur. Daha yüksek dozlarda periferik vazokonstriktif etkiler öneplana çıkar ve sistemik vasküler direnç ve kan basıncında artışa neden olur, ayrıca bradikardiketki de belirginleşir. Deksmedetomidin sağlıklı gönüllülere monoterapi şeklinde verildiğindesolunum depresyonuna neden olmaz.

Sağlıklı gönüllülerde (N=10) yapılan bir çalışmada PRECEDEX önerilen doz aralığında (0.2-0.7 mikrogram/kg /kg/saat) intravenöz infüzyon şeklinde uygulandığında solunum hızıve oksijen satürasyonu normal sınırlar içinde kalmış ve solunum depresyonu yönündeherhangi bir bulgu olmamıştır.

Önceden entübe edilip midazolam veya propofol ile sedasyon uygulanan post-operatif yoğun bakım popülasyonundaki plasebo kontrollü çalışmalarda PRECEDEX, 24 saate varansedasyon süreleri boyunca hem kurtarma amaçlı sedatif (midazolam veya propofol) hem deopioidlere duyulan gerekliliği anlamlı derecede azaltmıştır. Deksmedetomidin kolundakihastaların çoğu için ek sedatif tedavisi gerekmemiştir. Hastalar, PRECEDEX infüzyonudurdurulmadan başarıyla ekstübe edilebilmektedir. Yoğun bakım dışındaki çalışmalar, yeterliizlemin yapılması şartıyla PRECEDEX’in endotrakeal entübasyon olmaksızın hastalaragüvenle uygulanabileceğini göstermiştir.

Medikal ağırlıklı ve yoğun bakım biriminde 14 gün süreyle hafif ila orta dereceli sedasyon (RASS 0 ila -3) gerektiren bir popülasyonda deksmedetomidin, hedef sedasyon aralığındageçen süre bakımından midazolam (Oran 1.07; %95 GA 0.971, 1.176) ve propofol (Oran1.00; %95 GA 0.922, 1.075) ile benzer olmuş, midazolam ile karşılaştırıldığında mekanikventilasyon süresini azaltmış ve midazolam ve propofol ile karşılaştırıldığında ekstübasyonakadar geçen süreyi kısaltmıştır. Midazolam ve propofol ile karşılaştırıldığında hastalar dahakolay uyandırılmış, daha koopere olmuş ve ağrıları olsun olmasın daha iyi iletişimkurabilmiştir. Deksmedetomidin ile tedavi edilen hastalarda, midazolam alan hastalar ilekarşılaştırıldığında hipotansiyon ve bradikardi daha sık, taşikardi daha seyrek; propofol iletedavi edilen hastalarla karşılaştırıldığında da taşikardi daha sık, hipotansiyon ise benzerbulunmuştur. Bir çalışmada CAM-ICU ölçeği ile ölçülen deliryum, midazolam ilekarşılaştırıldığında azalmış ve propofol ile karşılaştırıldığında deksmedetomidin tedavisindedeliryum ilişkili advers etkiler daha düşük olmuştur. Yetersiz sedasyon nedeniyle tedavidenayrılan hastalar propofol veya midazolam tedavisine geçirilmiştir. Geçişten hemen öncestandart tedavi ile sedasyona ulaşmada zorluk çekilen hastalarda yetersiz sedasyon riskiartmıştır.

Büyük oranda post-operatif hastalardan oluşan, 1 ay ile < 17 yaş arası bir popülasyondaki doz kontrollü yoğun bakım birimi çalışmasında pediyatrik etkililik görülmüştür.Deksmedetomidin ile tedavi edilen hastaların yaklaşık %50’si, medyan 20.3 saatlik, 24 saatigeçmeyen tedavi süresince kurtarma amaçlı midazolam ilavesine gerek duymamıştır. 24saatten uzun süreli tedavi için veri mevcut değildir. Yenidoğan bebekler (28-44 haftagestasyon) ile veriler çok kısıtlıdır ve düşük dozlar (< 0.2 mikrogram/kg/saat) ile sınırlıdır(bkz. Bölüm 4.4 ve 5.2). Hipotermi varlığında ve kalp atım hızına bağlı kardiyak çıkışın(output) olduğu durumlarda yenidoğanlar PRECEDEX’in bradikardi etkilerine karşı özelliklehassas olabilir.

Çift kör, karşılaştırma ürünü kontrollü yoğun bakım birimi çalışmalarında deksmedetomidin ile tedavi edilen hastalarda (n=778) kortizol baskılanma insidansı %0.5 olup bu değer gerekmidazolam (n=338) gerekse propofol (n=275) ile tedavi edilen hastalarda %0 olmuştur. Buolay 1 hastada hafif, 3 hastada orta şiddetli olarak bildirilmiştir.

5.2. Farmakokinetik özellikler

Genel Özellikler

İntravenöz uygulama sonrasında deksmedetomidin aşağıdaki farmakokinetik parametreleri sergilemektedir: dağılım yarı ömrünün (t 1/2) yaklaşık 6 dakika olduğu hızlı bir dağılım fazı;yaklaşık 2 saatlik bir terminal eliminasyon yarı ömrü; yaklaşık 118 litrelik bir kararlı durumdağılım hacmi (Vss). Klerensin yaklaşık 39 L/s olduğu tahmin edilmektedir. Bu tahminiklerens ile ilişkili ortalama beden ağırlığı 72 kg’dır.

Deksmedetomidin, 24 saate kadar intravenöz infüzyon yoluyla uygulandığında 0.2 ila 0.7 mikrogram/kg/saat dozaj aralığında lineer farmakokinetik sergilemektedir. Tablo l’dePRECEDEX 12 ve 24 saat süreyle 0.17 mikrogram/kg/saatlik (0.3 ng/mL hedef plazmakonsantrasyonu), 24 saat süreyle 0.33 mikrogram/kg/saatlik (0.6 ng/mL hedef plazmakonsantrasyonu) ve 24 saat süreyle 0.70 mikrogram/kg/saatlik (1.25 ng/mL hedef plazmakonsantrasyonu) idame infüzyon hızlarında uygulandığında gözlenen başlıca farmakokinetikparametreler gösterilmektedir.

Tablo 1: Ortalama ± SS Farmakokinetik Parametreler

* Harmonik ortalama ve psödo standart sapma olarak gösterilmiştir.

* Ortalama Css = Deksmedetomidinin Ortalama kararlı durum konsantrasyonu. Ortalama Css, 12 saatlikinfiizyon için 2.5 ila 9 saat doz sonrası alınan örneklere ve 24 saatlik infüzyonlar için 2.5 ila 18 saat doz sonrasıalınan örneklere dayanılarak hesaplanmıştır.

Yukarıda belirtilen gruplardan her biri için yükleme dozları sırasıyla 0.5, 0.5, 1 ve 2.2 mikrogram/kg olmuştur.

> 24 saat için 0.2 ila 1.4 mikrogram/kg/saatlik PRECEDEX idame dozlarından sonra deksmedetomidinin farmakokinetik parametreleri, diğer çalışmalarda PRECEDEX’in < 24saatlik idame infüzyon uygulamasından sonra görülen farmakokinetik parametreler ile benzerolmuştur. Klerens (KL), dağılım hacmi (V) ve 11/2 değerleri sırasıyla 39.4 L/saat, 152 L ve2.67 saat olmuştur.

Dağılım:

Deksmedetomidinin kararlı durum dağılım hacmi (Vss) yaklaşık 118 litre olmuştur. Deksmedetomidinin proteine bağlanması normal, sağlıklı erkek ve kadın gönüllülerinplazmasında değerlendirilmiştir. Ortalama proteine bağlanma oranı %94 olmuş ve test edilenfarklı plazma konsantrasyonlarında sabit olduğu belirlenmiştir. Proteine bağlanma erkek vekadınlarda benzer olmuştur. Plazma proteinlerine bağlanan PRECEDEX kısmı, sağlıklıgönüllüler ile karşılaştırıldığında karaciğer yetmezliği olan gönüllülerde anlamlı düzeydedaha düşük olmuştur.

Deksmedetomidin hidroklorürün bağlanma yerine fentanil, ketorolak, teofılin, digoksin ve lidokainin geçme olasılığı in vitro olarak araştırılmış ve deksmedetomidin hidroklorürünplazmada proteine bağlanmasında ihmal edilebilir bir değişimin olduğu gösterilmiştir.Fenitoin, varfarin, ibuprofen, propranolol, teofılin ve digoksinin bağlanma yerinedeksmedetomidin hidroklorürün geçmesi de in vitro olarak araştırılmış ve deksmedetomidinhidroklorürün bu bileşiklerin hiçbirinin yerine geçmesinin anlamlı derecede olmadığıdüşünülmüştür.

Biyotransformasyon:

Deksmedetomidin hemen hemen tamamı biyotransforme olup idrar ve feçeste çok az miktarda değişmemiş deksmedetomidin olarak atılır. Biyotransformasyon doğrudanglukuronidasyonun yanı sıra sitokrom P450 aracılı metabolizma da içermektedir.Deksmedetomidinin başlıca metabolik yolakları şunları içerir: inaktif metabolitlere doğrudanN-glukuronidasyonu; 3-hidroksi-deksmedetomidini, 3-hidroksi-deksmedetomidin glukuronidive 3-karboksi-deksmedetomidini veren deksmedetomidinin alifatik hidroksilasyonu (temeldeCYP2A6 aracılık eder) ve 3-hidroksi N-metil-deksmedetomidin, 3-karboksi N-metildeksmedetomidin, ve deksmedetomidin-N-metil O- glukuronidi veren deksmedetomidinN-metilasyonu.

Eliminasvon:

Deksmedetomidinin terminal yarı ömrü (tı/2) yaklaşık 2 saattir ve klerensin yaklaşık 39 L/saat olduğu tahmin edilmektedir. Bir kütle dengesi çalışması, radyoaktif işaretlideksmedetomidinin intravenöz uygulamasından dokuz gün sonra radyoaktivitenin ortalama%95’inin idrarda ve %4’ünün feçeste tespit edildiğini göstermiştir.

İdrarda tespit edilen radyoaktivitenin yaklaşık %85’i infüzyondan sonraki 24 saat içinde atılmıştır. İdrarda atılan radyoaktivite fraksiyonu N-glukuronidasyon ürünlerinin kümülatifüriner atılımın yaklaşık %4’ünü oluşturduğunu göstermektedir.

Ek olarak, 3-hidroksi-deksmedetomidin glukuronidi ve 3-karboksi-deksmedetomidini oluşturacak şekilde ana ilacın alifatik hidroksilasyonu idrardaki dozun yaklaşık %14’ünüoluşturmuştur. 3-hidroksi N-metil-deksmedetomidin, 3-karboksi N-metildeksmedetomidin, veN-metil O- glukuronid deksmedetomidini veren deksmedetomidin N-metilasyonu idrardakidozun yaklaşık %18’inden sorumludur. N-Metil metabolitinin dolaşımda minör bir bileşiktirve idrarda tespit edilmemiştir. Üriner metabolitlerin yaklaşık %28’si tanımlanmamıştır.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Gerivatrik hastalarda:

PRECEDEX’in farmakokinetik profili yaş ile değişmemektedir. Genç (18-40 yaş), orta yaşlı (41-65 yaş) ve yaşlı (>65 yaş) hastalarda PRECEDEX’in farmakokinetiğinde farklılıkolmamıştır.

Böbrek yetmezliği:

Deksmedetomidin farmakokinetikleri (Cmaks, T_maks, EAA, 11/2, KL ve Vss) sağlıklı gönüllüler ile karşılaştırıldığında şiddetli böbrek yetmezliği olan hastalarda (kreatinin klerensi:<30 mL/dk) anlamlı düzeyde farklı bulunmamıştır.

Karaciğer yetmezliği:

Deksmedetomidinin plazma proteinine bağlanması, sağlıklı gönüllüler ile karşılaştırıldığında karaciğer yetmezliği olan hastalarda azalmıştır. Plazmada bağlanmamış deksmedetomidininortalama yüzdesi sağlıklı gönüllülerde %8.5’ten ciddi karaciğer yetmezliği olan hastalarda% 17.9 aralığında değişmiştir. Farklı derecelerde karaciğer yetmezliği (Child-Pugh sınıf A, B,C) olan hastalarda hepatik deksmedetomidin klerensi azalmış ve plazma eliminasyonu (t 1/2)uzamıştır. Hafif, orta ve şiddetli karaciğer yetmezliği olan gönüllülerde bağlanmamışdeksmedetomidinin ortalama plazma klerens değerleri, normal sağlıklı gönüllülerdegözlenenlerin sırasıyla %59, %51 ve %32’si olmuştur. Hafif, orta ve şiddetli karaciğeryetmezliği olan hastalarda ortalama 11/2 değeri sırasıyla 3.9, 5.4 ve 7.4 saate uzamıştır.Deksmedetomidin etki amaçlı uygulanmakla birlikte, karaciğer yetmezliği olan hastalardayetmezlik derecesine ve yanıta bağlı olarak başlangıç dozunda/idame dozunda azaltmanın gözönünde bulundurulması gerekebilir.

PRECEDEX dozu etkiye göre ayarlanmakla birlikte, karaciğer yetmezliği olan hastalarda doz azaltımının göz önünde bulundurulması gerekli olabilir (Bakınız Bölüm 4.2).

Cinsiyet:

PRECEDEX farmakokinetiğinde cinsiyete bağlı farklılık gözlenmemiştir.

Pedivatrik popülasvon:

Yenidoğan bebekler (28-44 hafta gestasyon) ila 17 yaşa kadarki çocuklarda veriler sınırlıdır. Çocuklarda (1 ay ila 17 yaş) deksmedetomidin yarı ömrünün yetişkinlerde gözlenen ile benzerolduğu fakat yenidoğanlarda (<1 ay) daha yüksek olduğu görülmektedir. Bir ay-6 yaşgruplarında beden ağırlığına göre düzeltilen plazma klerensinin daha yüksek olduğu fakat dahabüyük çocuklarda azaldığı görülmüştür. Yenidoğan bebeklerde (<1 ay) beden ağırlığına göredüzeltilen plazma klerensi, immatürite nedeniyle daha büyük yaş gruplarından daha düşükbulunmuştur (0.9 1/saat/kg). Eldeki veriler aşağıdaki tabloda özetlenmektedir:

DoSrusal/Doğrusal olmayan durum:

Deksmedetomidin, 24 saate kadar intravenöz infuzyon yoluyla uygulandığında 0.2 ila 0.7 mikrogram/kg/saat doz aralığında lineer farmakokinetik sergilemektedir.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Deksmedetomidin, in vitro bakteriyel ters mutasyon tayin (E. coli ve Salmonella typhimurium) veya memeli hücre ileri mutasyon tayininde (fare lenfoma) mutajenik değildir.Deksmedetomidin, sıçan S9 metabolik aktivasyon varlığında in vitro insan lenfosit kromozomaberasyon testinde klastojeniktir. Buna karşın deksmedetomidin, insan S9 metabolikaktivasyon varlığında veya yokluğunda ile in vitro insan lenfosit kromozom aberasyontestinde klastojenik değildir. Deksmedetomidin NMRI fare’de yapılan in vivo faremikronukleus testinde klastojenik olmasına rağmen, CD-I farelerde klastojenisite ile ilgiliolarak herhangi bir kanıt bulunmamaktadır.

Erkek ve dişi sıçanlarda, erkeklere çiftleşmeden 10 hafta önce ve dişilere çiftleşmeden 3 hafta önce ve çiftleşme sırasında uygulanan 54 mikrogram/kg (mikrogram/m² temel alınarakmaksimum önerilen insan intravenöz dozdan daha az) dozlara kadar günde bir kez subkutanenjeksiyondan sonra fertilite etkilenmemiştir.

Deksmedetomidin sıçanlara 200 pg/kg/gün (vücut yüzey alanı dayalı olarak önerilen maksimum insan intravenöz dozuna yaklaşık olarak eşit bir doz) kadar dozlarda fetalorganogenez boyunca (5 ile 16. gestasyon günleri arasında) subkutan olarak ya da tavşanlara96 pg/kg/gün (plazma eğri altında kalan alan karşılaştırmasına dayalı olarak önerilenmaksimum dozda insan maruziyetinin yaklaşık yarısı) kadar intravenöz dozlarda fetalorganogenez boyunca (6 ile 18. gestasyon günleri arasında) uygulanmasını takiben teratojeniketkiler gözlenmemiştir. Diğer yandan, sıçanlarda 200 mikrogram/kg subkutan dozundaimplantasyon sonrası kayıplarda artış ve canlı yavrularda azalma ile kendini gösteren fetaltoksisite gözlenmiştir. Sıçanlarda etkinin gözlenmediği doz 20 mikrogram/kg’dır (vücutyüzey alanı karşılaştırmasına dayalı olarak maksimum önerilen insan intravenöz dozundandaha düşük bir doz). Başka bir üreme çalışmasında deksmedetomidin gebe sıçanlara subkutanolarak 8 mikrogram/kg ve 32 mikrogram/kg dozlarında (vücut yüzey alanı karşılaştırmasınadayalı olarak maksimum önerilen insan intravenöz dozundan daha düşük bir doz) 16.gestasyon gününden itibaren sütten kesmeye kadar uygulandığında daha düşük yavruağırlıkları gözlenmiştir. İlaveten, 32 mikrogram/kg grubundaki yavruların çiftleşmelerine izinverildiğinde, ikinci nesil yavrularda daha yüksek fetal ve embriyosidal toksisite ve gecikmişmotor gelişimi gözlenmiştir.