5.FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grubu ATC kodu

: Folik asit analogları : L01BA04

PREXET (pemetrekset) etkisini, hücre çoğalması için temel teşkil eden folata bağımlı metabolik süreçleri bozmak suretiyle gösteren çok hedefli, antikanser, antifolat bir ajandır.

İn vitro çalışmalar pemetreksetin, timİdin ve pürin nükleotidlerinin de novo biyosentezi için folata bağımlı Önemli enzimler olan timidilat sentaz (TS), dihidrofolat redüktaz (DHFR) ve glisinamid ribonükleotid formiltransferazı (GARFT) inhibe etmek suretiyle çok-hedefli bir antifolat olduğunu göstermiştir. Pemetrekset, indirgenmiş folat taşıyıcı ve membran folat bağlayıcı protein taşıma sistemlerinin her ikisi tarafından hücre içine taşınmaktadır. Hücre içine girdiğinde pemetrekset, folilpoliglutamat sentetaz enzimi tarafından hızla ve etkin bir şekilde poliglutamat formlarına dönüştürülür. Poliglutamat formları hücre içinde tutulur ve daha da kuvvetli TS ve GARFT inhibitörleridirler. Poliglutamasyon, tümör hücrelerinde ve daha az olarak da normal dokularda meydana gelen, zaman ve konsantrasyona bağımlı bir süreçtir. Poliglutamata dönüştürülmüş metabolitlerin hücre içi yarılanma ömrü artmış olup, bu da malign hücrelerde ilaç etkisinin daha uzun sürmesini sağlamaktadır.

Klinik Etkililik:

Mezotelyoma:

Malign plevral mezotelyomalı, daha önce kemoterapi almamış hastalarda, pemetreksejt ve sisplatin kombinasyonuna karşılık sisplatinin karşılaştırıldığı çok merkezli, randomize, tek kör, Faz 3 çalışması (EMPHACIS), pemetrekset sisplatin kombinasyonu ile tedavi edilen hastaların yalnızca sisplatin verilen hastalara kıyasla klinik olarak anlamlı 2.8 aylık bir medyan sağ kalım avantajına sahip olduklarını göstermiştir.

Bu çalışmanın primer analizi, randomize olarak bir tedavi grubuna ayrılan ve çalışma ilacı verilen (randomize olan ve tedavi edilen) tüm hasta popülasyonunda gerçekleştirilmiştir. Bu etkililik analizlerinin sonuçları aşağıdaki tabloda özetlenmiştir:

Malign plevral mezotelyomada pemetrekset - sisplatin kombinasyonuna karşılık sisplatin

Kısaltmalar: GA=güven aralığı * p-değeri kollar arasında karşılaştırma

** Pemetrekset/sisplatin kolunda, randomize ve tedavi edilmiş (N=225) ve tam takviye almış (N=167)

Tek başına sisplatin koluna (218 hasta) kıyasla pemetrekset/sisplatin kolunda (212 Kanseri Semptom Ölçeği (Lung Cancer Symptom Scale) kullanılarak, malign plevral ile ilişkili klinik olarak önemli semptomlarda (ağrı ve dispne) istatistiksel olarak anlam gözlenmiştir. Pulmoner fonksiyon testlerinde de istatistiksel olarak anlamlı iyileşmeler

hasta)

Akciğer mezotelyoma ı bir iyileşme gözlenmiştir.

İkinci basamak küçük hücreli dışı akciğer kanseri:

Lokal olarak ilerlemiş veya metastatik küçük hücreli dışı akciğer kanseri hastalannda, daha önce alınan kemoterapi sonrasında, pemetrekset ile dosetakselin karşılaştırıldığı çok merkezli, randomize, açık faz 3 çalışması, pemetrekset ile tedavi edilen hastalarda 8.3 aylık (Tedavi denenenler (TD) popülasyonu; n=283), dosetaksel ile tedavi edilen hastalarda 7.9 aylık (TD n-288) klinik olarak anlamlı medyan sağ kalım süreleri göstermiştir. Küçük hücreli dışı akciğer kanseri histolojisinin genel sağ kalım üzerindeki etkisi ile ilgili bir analiz, baskın olarak skuamöz hücreli karsinom histolojisine sahip olanlar dışındaki küçük hücreli dışı akciğer kanseri hastalarında, pemetreksetin dosetaksele İstatistiksel olarak anlamlı düzeyde üstün olduğunu göstermiştir (n=399, 8.(1 aya karşılık

9.3 ay, düzeltilmiş TO (tehlike oranı) = 0.78; % 95 GA=0.61-1.00, p=0.047), skuamöz hücreli karsinom histolojisine sahip hastalarda ise dosetaksel lehindedir (n-172, 7.4 aya karşılık 6.2 ay, düzeltilmiş TO = 1.56; % 95 GA=1.08-2.26, p=0.018). Histolojik alt gruplar arasında pemetreksetin güvenlilik profili açısından klinik olarak önemli hiçbir fark gözlenmemiştir.

ile Gemsitabin + Sisplatinin Etkililiklerinin Karşılaştırması

ve Histolojik Alt Gruplar

Tedavi Denenen

Popülasyon

Kısaltmalar: GA = güven aralığı; TD = tedavi denenen; N = toplam popülasyon büyüklüğü

a TO oranı için tüm güven aralığı 1.17645 non-inferiorite sınırının oldukça altında olacak şekilde, n^n-inferiorite için istatistiksel olarak anlamlılık vardır.

Histolojiye Göre Genel Sağ Kalım İçin Kaplan Meier Eğrileri Adenokarsinoma Büyük hücreli karsinoma

Sa£kal«n aliresHay)

3aQkafcn sürati (ay)

Histoloji alt gruplannda pemetrekset artı sisplatinin güvenlilik profilinde klinik olaıjak ilişkili bir farklılık gözlenmemiştir.

Pemetrekset ve sisplatin ile tedavi edilen hastalarda daha az transfuzyon (% 28.9’a karşılık % 16.4, p<0.001), eritrosit transfüzyonu (% 27.3’e karşılık % 16.1, p<0.001) ve trombosit transfıizyonu (% 4.5’e karşılık % 1.8, p=0.002) gerekmiştir. Ayrıca bu hastalara daha az eritropoietin/darpopoietin (% 18.1’e karşılık % 10.4, p<0.001), G-CSF/GM-CSF (% 6.1’e karşılık % 3.1, p=0.0|)4) ve demir preperatı (% 7.0’a karşılık % 4.3, p-0.021) verilmesi gerekmiştir.

Emilim:

Pemetreksetin farmakokinetik Özellikleri, çeşitli solid tümörü bulunan 426 kanser hastasında tek ajan olarak 0.2-838 mg/m2 arası dozlarda, 10 dakikalık infüzyon sonrası değerlendirilmiştir. Pemetreksetin toplam eğri altı alanı (EAA) ve doruk plazma konsantrasyonu dozla doğru orantılı olarak artar. Pemetreksetin farmakokinetiği, tekrarlayan tedavi kürleri boyunca değişmemektedir.

Dağılım:

Pemetreksetin kararlılık durumundaki dağılım hacmi 9 L/m2,dİr. İn vitro çalışmalar, pemetreksetin yaklaşık % 81 oranında plazma proteinlerine bağlandığım göstermiştir. Değişik evrelerdeki böbrek bozuklukları bu bağlanmayı anlamlı şekilde etkilememiştir.

Biyotransformasvon:

Pemetrekset sınırlı hepatik metabolizmaya maruz kalır.

Eliminasyon:

Pemetrekset esas olarak idrar ile atılmakta olup, uygulamayı takiben 24 saat içinde uygulanan dozun % 70 ile % 90 kadarı idrarda değişmemiş halde saptanmaktadır. Pemetreksetin toalam sistemik klerensi 91.8 ml/dak ve normal böbrek fonksiyonlarına (kreatinin klerensi 90 ml/dak) sahip olan hastalarda plazmadan atılım yarılanma ömrü 3.5 saattir. Klerensteki hastalar arası değişkenlik % 19.3 ile orta düzeydedir.

Doğrusallık/Doğrusal olmayan durum:

Pemetreksetin toplam eğri altı alanı (EAA) ve doruk plazma konsantrasyonu dozla doğru orantılı olarak artar. Pemetreksetin farmakokinetiği, tekrarlayan tedavi kürleri boyunca değişmemektedir.

Farmakokinetik/farmakodinamik ilişkiler

Pemetreksetin farmakokinetik özellikleri, eşzamanlı uygulanan sisplatinden etkilenmemektedir.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Gebe farelere pemetrekset uygulanması, fötal yaşama kabiliyetinde düşüş, fötal ağırlıkta azalma, bazı iskelet yapılarının kemikleşmesinde tamamlanamama ve yarık damak oluşmasıyla sonuçlanmıştır.

Erkek farelere pemetrekset uygulanması, fertilite oranında azalma ve testiküler atrofı ijle karakterize olan üreme toksisitesiyle sonuçlanmıştır. 9 ay boyunca intravenöz bolus enjeksiyonu yapılan av köpeklerinde gerçekleştirilen bir çalışmada testiküler bulgular (seminifer epitelyumun dejenerasyonu/ nekrozu) gözlenmiştir. Bu pemetreksetin erkek fertilitesini azaltabileceğini göstermektedir. Dişi fertilitesi araştırılmamıştır.

Çin hamsteri över hücrelerinde yapılan in vitro kromozom anormallik testinde ya da Ames testinde pemetreksetin mutajenik bir etkisi gözlenmemiştir. Farelerde in vivo mikronükleus testinde pemetreksetin klastojenik olduğu gösterilmiştir.

Pemetreksetin karsinojenik potansiyelini değerlendiren çalışma yapılmamıştır.