5.FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Sistemik kullanım için antiviral ATC kodu: J05AE010 Etki mekanizması

Darunavir, HIV-1 proteazın katalitik aktivitesinin ve dimerizasyonunun bir inhibitörüdür. Darunavir, virüsle enfekte hücrelerde HIV kodlu Gag-Pol poliproteinlerinin bölünmesini seçici olarak inhibe eder; böylece gelişmiş enfeksiyöz virüs partiküllerinin oluşumunu önler. Darunavir HIV-1 proteaza 4.5 x 10-12 M’lık bir KD ile sıkı bir şekilde bağlanır. Darunavir proteaz inhibitörlerinin dirençle ilişkili mutasyon etkilerine karşı esneklik gösterir. Darunavir, denenen 13 insan hücresel proteazından hiç birinin inhibitörü değildir.

İn vitro antiviral etki:

Darunavir akut olarak enfekte T-hücre dizilerinde, insan periferik kan mononükleer hücrelerinde ve insan monositleri/makrofajlarında HIV-1’in laboratuvar suşları ile klinik izolatlarına karşı ve HIV-2’nin laboratuvar suşlarına karşı ortanca EC50 değerleri 1.2-8.5 nM (0.7-5.0 ng/ml) arasında değişmek üzere etki gösterir. Darunavir geniş bir HIV-1 grup M (A, B, C, D, E, F, G) ve Grup O birincil izolat paneline karşı in vitro olarak EC50 değerleri < 0.1 ila 4.3 nM arasında değişmek üzere antiviral etki gösterir. Bu EC50 değerleri 87 |iM ile >100 |iM değerindeki hücresel toksisite konsantrasyonu aralığının %50’sinin oldukça altındadır.

Darunavirin EC50 değeri, insan serumu varlığında 5.4’lük bir ortanca faktör ile artar. Darunavir, proteaz inhibitörleri olan ritonavir, nelfinavir veya amprenavir ile kombinasyon halinde araştırıldığında sinerjistik antiviral etki, proteaz inhibitörleri olan indinavir, sakinavir, lopinavir, atazanavir veya tipranavir; N(t)RTI’ler olan zidovudin, lamivudin, zalsitabin, didanozin, stavudin, abasavir, emtrisitabin veya tenofavir; NNRTI’ler olan etravirin, nevirapin, delavirdin veya efavirenz ve füzyon inhibitörü olan enfuvirtid ile kombinasyon halinde araştırıldığında ise aditif antiviral etki göstermiştir. Darunavir ile bu antiretrovirallerden herhangi biri arasında bir antagonizma gözlenmemiştir.

İn vitro direnç:

Doğal tipteki HIV-1’den PREZISTA’ya dirençli virüsün in vitro seleksiyonu uzun sürmüştür (> 3 yıl). Seleksiyonu yapılan virüsler 400 nM üzerindeki darunavir konsantrasyonları varlığında üreyememiştir. Bu koşullar altında seleksiyonu yapılan ve darunavire karşı duyarlılıkta azalma gösteren (aralık: 23-50 kat) virüsler proteaz geninde 2 ila 4 aminoasit substitüsyonu barındırmıştır. Bu virüslerde darunavire karşı duyarlılıktaki azalmayı belirleyici etkenlerin tanımlanmasına yönelik incelemeler devam etmektedir.

17

Çoğul PI direnci ile ilişkili mutasyon barındıran 9 HIV-1 suşundan darunavire dirençli HIV-1’in (aralık: EC50 değerlerinde 53-641 kat değişiklik) in vitro seleksiyonu, proteazda toplam 22 mutasyonun ortaya çıkmasıyla sonuçlanmıştır; bunlardan L10F, V32I, L33F, S37N, M46I, I47V, I50V, L63P, A71V ve I84V, darunavir-dirençli 9 izolatın %50’sinden fazlasında saptanmıştır. Darunavire dirençli bir virüse (kat çarpanı değişikliği [FC] > 10) dönüştürmek için, bu darunavir in vitro seçilmiş mutasyonlardan en azından 8’inin ki bunlardan en az ikisi seçimden önce proteazda zaten vardı, HIV-1 proteazda bulunması gerekmiştir.

Amprenavir, atazanavir, indinavir, lopinavir, nelfinavir, ritonavir, sakinavir ve/veya tipranavire dirençli 1,113 klinik izolatta ve Power 1 ve Power 2 çalışmaları ile Power 3 analizine katılan hastalardan alınan 886 başlangıç izolatında yalnızca > 10 PI’ya dirençle ilişkili mutasyonların alt grupları PREZISTA için 10’dan büyük bir ortanca FC göstermiştir.

İn vitro çapraz direnç :

Proteaz inhibitörleri arasında çapraz direnç gözlenmiştir. PREZISTA, amprenavir, atazanavir, indinavir, lopinavir, nelfinavir, ritonavir, sakinavir ve/veya tipranavire dirençli 3,309 klinik izolatın %90’ına karşı duyarlılığının < 10 kat azalması, PI’ların çoğuna karşı dirençli olan virüslerin PREZISTA’ya duyarlı kaldığını göstermektedir.

PI’ya dirençli virüslerden seçilen PREZISTA’ya dirençli 9 virüsün 7’sinin tipranavir için fenotipik verileri vardır. Bunların altısı tipranavir için FC değerlerinde < 3 kat değişiklik göstermiştir; bu da bu 2 proteaz inhibitörü arasında sınırlı bir çapraz direnç olduğunu göstermektedir.

PREZISTA ile nükleosid/nükleotid revers transkriptaz inhbitörleri, nükleosid olmayan revers transkriptaz inhibitörleri ya da füzyon inhibitörü arasında çapraz direnç olası değildir; çünkü bu inhibitörlerin viral hedefleri farklıdır.

Klinik deneyim

Erişkinlerde gerçekleştirilen klinik çalışmalar

PREZISTA/ritonavir tedavisinin, daha önceden tedavi almamış erişkin hastalarda etkinliği

PREZISTA/ritonavir tedavisinin, günde 1 defada 800/100 mg kullanımda etkili olduğunun kanıtı, ARTEMIS çalışmasının 96’ıncı haftasında elde edilen verilerin analizine dayanmaktadır. ARTEMIS çalışması daha önceden tedavi almamış HIV-1 enfekte erişkin hastalarda, günde 1 defada 800/100 mg PREZISTA/ritonavir kullanımı ile günde 800/200 mg lopinavir/ritonavir (günde iki defada ya da tek doz olarak verilen) kullanımını karşılaştıran randomize, kontrollü, açık-etiketli bir faz-III çalışmadır. Çalışmanın iki kolunda da, hastalara günde 4 defa 300 mg tenofovir disoproksil fumarat (TDF) ile günde 4 defa 200 mg emtrisitabin (FTC) şeklinde sabit bir baz şema uygulanmıştır.

Bu çalışmaya uygun HIV-1 enfekte hastaların plazma HIV-1 RNA düzeyleri >5,000 kopya/ml düzeyinde idi. Randomizasyon, plazma viral yük ve CD4+ hücre sayımlarının taranması ile gerçekleştirildi. Virolojik yanıt plazma HIV-1 RNA düzeylerinin <50 kopya/ml olması şeklinde tanımlandı.

PREZISTA/ritonavir kolu ile lopinavir/ritonavir kolu demografik veriler ve çalışma başlangıcındaki özellikler açısından dengelenmiştir. Günde 1 defa 800/100 mg PREZISTA/ritonavir kullanan 343 hasta ortalama 34 yaşındaydı (18-70 yaş arası). Hastaların %70’i erkekti ve %40’ı beyaz ırktan, %23’ü siyah ırktan, %23’ü hispanik ve geri kalan %13’ü sarı ırktandı. Ortalama başlangıç plazma HIV-1 RNA düzeyi 4.86 log10 kopya/ml ve ortalama başlangıç CD4+ hücre sayımı 228 x 106 hücre/l’dir (sınırlar 4 - 750 x 106 hücre/l).

Aşağıdaki tabloda ARTEMIS çalışmasının 48’inci ve 96’ıncı haftasında elde edilen etkinlikle ilgili veriler gösterilmektedir:

Veriler 48’inci haftada yapılan analizlere dayanmaktadır. b Veriler 96’ıncı haftada yapılan analizlere dayanmaktadır. c Girişler TLOVR algoritmasına göre yapılmıştır. d Yüzdesel yanıttaki farka normal yakınlaşmaya dayanmaktadır.

e Tedaviyi tamamlamayanlarda başarısızlık olarak girilmiştir: zamanından önce tedaviyi bırakanlarda değişiklik değeri olarak "0" girilmiştir.

f

Ortalama farklılık.

48. hafta analizinde, PREZISTA/ritonavir kolu için virolojik yanıt (HIV-1 RNA < 50 kopya/ml) %83.7 ve lopinavir/ ritonavir kolu için %78.3 idi. 48. haftada tedavi kolları arasında yapılan istatistiksel karşılaştırma, hem tedavi amaçlı, hem de protokole bağlı popülasyonların analizlerinde PREZISTA/ritonavir kolunun lopinavir/ ritonavir kolundan aşağı kalmadığını (p-değeri < 0.001) gösterdi.

ARTEMIS çalışmasının 96. haftasındaki verilerin analizi, antiretroviral etkinliğin ve immunolojik faydanın kalıcı olarak devam ettiğini göstermiştir. 96. hafta analizinde, PREZISTA/ritonavir kolu için virolojik yanıt (HIV-1 RNA < 50 kopya/ml) %79.0 ve lopinavir/ ritonavir kolu için %70.8’dir.

Hem tedavi amaçlı, hem de protokole bağlı popülasyonların analizlerinde virolojik yanıt açısından PREZISTA/ritonavir kolunun, lopinavir/ ritonavir kolundan aşağı kalmadığı (p-değeri < 0.001), dahası PREZISTA/ritonavir kolunun, lopinavir/ ritonavir koluna üstünlüğü gösterilmiştir (Tedavi amaçlı popülasyonda p = 0.012 ve protokol popülasyonunda p = 0.011).

Başlangıç viral yük ve CD4+ hücre sayımıyla beraber 96. haftadaki virolojik yanıtlar (< 50 kopya/ml) aşağıda sunulmaktadır:

Yüzdesel yanıttaki farka normal yakınlaşmaya dayanmaktadır.

a

PREZISTA/ritonavir tedavisinin, daha önceden tedavi almış erişkin hastalarda etkinliği

PREZISTA/ritonavir tedavisinin, günde 2 defa 600/100 mg kullanımda daha önceden tedavi almış erişkin hastalarda etkili olduğunun kanıtı, tedavi deneyimi olan ancak lopinavir/ritonavir almamış hastalarda gerçekleştirilen bir faz-III çalışma olan TITAN çalışmasının 96’ıncı haftasında elde edilen verilerin analizi ile yüksek düzeyde PI direnci olan hastalarda gerçekleştirilen faz-IIb çalışmaları olan POWER 1, 2 ve 3 çalışmalarının 96. haftasında elde edilen verilerin analizi dayanmaktadır.

TITAN çalışması daha önceden antiretrovirallerle tedavi deneyimi olan ancak lopinavir/ritonavir almamış HIV-1 enfekte erişkin hastalarda, günde 2 defa 600/100 mg PREZISTA/ritonavir kullanımı ile günde iki defa 400/100 mg lopinavir/ritonavir kullanımını karşılaştıran randomize, kontrollü, açık-etiketli bir faz-III çalışmadır. Çalışmanın iki kolunda da, hastalara en az 2

antiretroviralden (NNRTI’lerle birlikte veya NNRTI’siz NRTI’ler) oluşan optimize bir baz şema (OBR) uygulanmıştır.

Çalışmaya alınmaya uygun HIV-1 enfekte hastaların plasma HIV-1 RNA düzeyleri > 1,000 kopya/ml idi ve en az 12 haftadır ileri derecede etkili antiretroviral tedavi şeması (HAART) ile tedavi edilmiştir.

Virolojik yanıt, konfirme plazma HIV-1 RNA viral yükün < 400 kopya/ml olması olarak tanımlanmıştı. Analizler, TITAN çalışmasında 96 haftalık tedaviyi tamamlayan ya da tedaviden erken ayrılan 595 hastayı içermektedir.

PREZISTA/ritonavir kolu ile lopinavir/ritonavir kolu demografik veriler ve çalışma başlangıcındaki özellikler açısından dengeliydi. Günde 2 defa 600/100 mg PREZISTA/ritonavir kullanan 298 hasta ortalama 40 yaşındaydı (18-68 yaş arası). Hastaların %77’si erkekti ve %54’ü beyaz ırktan, %18’i siyah ırktan, %15’i hispanik ve geri kalan %9’u sarı ırktandı. Ortalama başlangıç plazma HIV-1 RNA düzeyi 4.33 log10 kopya/ml ve ortalama başlangıç CD4+ hücre sayımı 235 x 106 hücre/l’dir (sınırlar 3 - 831 x 106 hücre/l).

Aşağıdaki tablo TITAN çalışmasının 48’inci ve 96’ıncı haftasında yapılan analizlerde elde edilen etkinlikle ilgili verileri göstermektedir:

e

f

Veriler 48’inci haftada yapılan analizlere dayanmaktadır. Veriler 96’ıncı haftada yapılan analizlere dayanmaktadır. Girişler TLOVR algoritmasına göre yapılmıştır. Yüzdesel yanıttaki fark anormal yakınlaşmaya dayanmaktadır. NC=F

Ortalama farklılık.

b

c

48. hafta analizinde, virolojik yanıt olarak tanımlanan plazma HIV-1 RNA düzeyi 400 kopya/ml’den az olan hasta oranı PREZISTA/ritonavir kolu için %76.5 ve lopinavir/ ritonavir kolu için %67.0 idi. Tedavi kolları arasında yapılan istatistiksel karşılaştırma, hem

tedavi amaçlı, hem de protokole bağlı popülasyonların analizlerinde PREZISTA/ritonavir kolunun lopinavir/ ritonavir kolundan aşağı kalmadığını (p < 0.001) göstermekteydi, dahası PREZISTA/ritonavir kolunun, lopinavir/ ritonavir koluna üstünlüğü gösterilmiştir (p = 0.008). Plazma HIV-1 RNA düzeyleri PREZISTA/ritonavir alan hastaların %70.8’inde ve lopinavir/ ritonavir alan hastaların %60.3’ünde 50 kopya/ml’den aşağıya düşmektedir. TITAN çalışmasının 96. haftasındaki verilerin analizi, antiretroviral etkinliğin ve immunolojik faydanın kalıcı olarak devam ettiğini göstermiştir. 96. hafta analizinde, HIV-1 RNA < 400 kopya/ml olarak alınan virolojik yanıt PREZISTA/ritonavir kolu için %66.8 ve lopinavir/ ritonavir kolu için %58.9 idi.

Hem tedavi amaçlı, hem de protokole bağlı popülasyonların analizlerinde virolojik yanıt açısından PREZISTA/ritonavir kolunun, lopinavir/ ritonavir kolundan aşağı kalmadığı (p< 0.001), dahası PREZISTA/ritonavir kolunun, lopinavir/ ritonavir koluna üstünlüğü gösterilmiştir (Tedavi amaçlı popülasyonda p = 0.034 ve protokol popülasyonunda p = 0.033). Plazma HIV-1 RNA düzeyleri, PREZISTA/ritonavir alan hastaların %60.4’ünde ve lopinavir/ ritonavir alan hastaların %55.2’sinde 50 kopya/ml’den aşağıya düşmektedir. POWER 1 ve POWER 2, yüksek düzeyde PI direncine sahip erişkin hastalarda yürütülen randomize, kontrollü Faz IIb çalışmasıdır. 2 bölümden oluşmaktadır: Başlangıçta kısmen kör, doz belirleme ve tüm hastalarda önerilen doz olan günde iki kez 600/100 mg PREZISTA/ritonavir’in uygulandığı randomize ikinci uzun dönemli kısımdır. Bu çalışmalar için HIV-1 ile enfekte hastalar, plazmalarında HIV-1 RNA > 1000 kopya/ml bulunan; daha önce PI(leri), NNRTI(leri) ve NRTI(leri) ile tedavi edilmiş olanlar; taramada en az 1 primer (yani majör) PI mutasyonu saptanmış ve tarama sırasında en az 8 hafta süreyle stabil bir PI içeren rejimi uygulayanlar arasından seçilmiştir. Randomizasyon PI mutasyonlarının sayısına, taramadaki viral yüke ve enfuvirtid kullanımına göre yapılmıştır. Demografik özellikler ve başlangıç özellikleri PREZISTA/ritonavir grubuyla karşılaştırma ilacı uygulanan grup arasında dengelenmiştir. Her iki araştırma kombine edildiğinde PREZISTA/ritonavir günde iki kez 600/100 mg kullanan 131 hastada ortanca yaş 43 (aralık 2773) olarak saptanmıştır; hastaların %89’unun erkek, %81’inin beyaz ırktan, %10’unun siyah ırktan ve %7’sinin hispanik olduğu görülmüştür. Ortalama başlangıç plazma HIV-1 RNA 4.61 log10 kopya/ml ve ortalama başlangıç CD4+ hücre sayısı 153 x 106 hücre/l (aralık 3776 x 106 hücre/l) olarak bulunmuştur. Ortanca darunavir FC’si 4.3 idi. Günde iki kez PREZISTA/ritonavir 600/100 mg grubundaki hastalarda daha önce ortalama 4 PI, 5 NRTI ve 1 NNRTI uygulanmış, buna karşılık karşılaştırma ilacı grubunda 4 PI, 6 NRTI ve 1 NNRTI uygulanmıştır. PREZISTA/ritonavir grubundaki hastaların %20’ sinde daha önce enfuvirtid kullanılmış, buna karşılık karşılaştırma ilacı grubunda bu oran %17 olmuştur.

Plazma HIV-1 RNA viral yükünde başlangıca göre en az 1.0 log10 bir azalma şeklinde tanımlanan virolojik yanıt, 24. haftada PREZISTA/ritonavir artı bir optimize arka-plan rejimi (OBR) kullanılan hastalara karşı araştırmacının seçtiği PI’lerinden oluşan bir rejim artı bir OBR kullanılan kontrol grubunda değerlendirilmiştir. OBR, enfuvirtid (ENF) ile birlikte ya da ENF olmaksızın en az 2 NRTI’dan oluşmuştur. Direnç testine ve önceki tıbbi öyküye dayanarak kontrol grubundaki seçilen PI’lar aşağıdakileri içermektedir: %36’sında lopinavir/ritonavir, %34’ünde (fos)amprenavir, %35’inde sakinavir ve %17’sinde atazanavir. Kontrol hastalarının %23’ünde çift etkili PI’lar kullanılmıştır. Tüm hastaların yaklaşık %47’sinde enfuvirtid kullanılmıştır ve kullanımın %35’i daha önce hiç ENF kullanılmamış hastalarda gerçekleştirilmiştir.

POWER 3: PREZISTA/ritonavir günde iki kez 600/100 mg’ın etkinliğine ilişkin ek veriler randomize olmayan TMC114-C215 çalışmasına katılan tedavi deneyimli hastalardan elde edilmiştir. 48.Haftada önerilen, günde iki kez 600/100 mg dozda PREZISTA/ritonavir ile tedaviye başlanılan 334 hasta Power 3 etkinlik analizine dahil edilmiştir. OBR, enfuvirtid ile birlikte ya da enfuvirtid olmaksızın uygulanan en az iki NRTI’dan oluşmuştur. Dahil edilme kriterleri Power 1 ve Power 2 ile aynı ve başlangıç özellikleri Power 1 ve Power 2 ile karşılaştırılabilir şekilde olmuştur. Ortalama plazma HIV-1 RNA 4.58 log10 kopya/ml ve ortanca CD4+ hücre sayısı 120 x 106 hücre/l (sınır 0-831 x 106 hücre/l) olarak saptanmıştır. Ortanca darunavir FC 3.2 idi. Hastalarda daha önce 5 PI, 6 NRTI ve 2 NNRTI uygulanmış, %32’sinde de daha önce enfuvirtid kullanılmıştır.

Aşağıdaki tablo, birleştirilmiş Power 1 ve Power 2 çalışmaları ile Power 3 48 haftalık analizinden elde edilen etkinlik verilerini göstermektedir.

a)Tamamlayamayan başarısızlık impütasyonudur: tedaviyi zamanından önce bırakan hastalara 0’a eşit bir değişiklik değeri verilmiştir.

b)P-değerleri < 0.001, ANOVA modeline dayalı.

c)İleriyeTaşınan Son Gözlem (LOCP) impütasyonu

d)TLOVRalgoritmasına göre impütasyonlar

e)Güven aralığı yanıt oranlarının farkları civarında gözlenmiştir; P-değerleri < 0.001, lojistik regresyon modeline dayalı.

Birleştirilmiş Power 1 ve Power 2 analizinde PREZISTA/ritonavir (günde iki kez 600/100 mg) grubundaki hastalarda log10 viral yükte karşılaştırılan gruba kıyasla başlangıca göre daha fazla düşüş sağlanmıştır. 48. haftada PREZISTA/ritonavir grubundaki hastaların %62’sinde sonuçta viral yükte en az 1.0 log10 azalma olmuştur; buna karşın bu azalma karşılaştırma ilacı grubunda hastaların %16’sında oluşmuştur. HIV-1 RNA<50 kopya/ml olan hasta oranı PREZISTA/ritonavir grubunda %45 olmuş, buna kıyasla karşılaştırma ilacı grubunda %11 olarak belirlenmiştir.

48 haftalık Power 3 etkinlik analizi, Power 1 ve Power 2 çalışmalarında viral yükte gözlenen azalmayı ve CD4+ artışını doğrulamıştır. 48 haftalık analize dahil edilen 334 hastanın %59’unda plazma viral yükünde başlangıca göre en az 1.0 log10 bir azalma şeklinde tanımlanan virolojik yanıt elde edilmiş ve hastaların %46’sında 50 HIV-1 RNA kopya/ml’den daha düşük bir düzeye erişilmiştir.

POWER çalışmalarında 96 hafta süresinde elde edilen verilerin analizi ek antiretroviral etkililik

ve immünolojik yarar göstermiştir. PREZISTA/ritonavir (günde iki kez 600/100 mg) ile tedavi,

hastaların %56,5’inde (POWER 1 ve 2) ve %52,2’sinde HIV-1 RNA’da başlangıca göre en az

1.0 log10 bir azalma ile sonuçlanmıştır. Hastaların %38,9’unda (POWER 1 ve 2) ve %42,1’inde

(POWER 3), 50 HIV-1 RNA kopya/ml’den daha düşük bir düzeye erişilmiştir. 96. haftada

hastaların %49,6’sında (POWER 1 ve 2) ve %50,0’ sinde (POWER 3), 400 HIV-1 RNA

kopya/ml’den daha düşük bir düzeye erişilmiştir ve CD4+ hücre sayısında 133 x 106 hücre/l’lik

(POWER 1 ve 2) ve 103 x 106 hücre/l’lik (POWER 3) ortalama bir artış gözlenmiştir. 48.

24

haftada tam viral supresyona (< 50 kopya/ml) ulaşan 206 hastanın dışında, 177 hasta (48.haftada yanıt verenlerin %86’sı) 96.haftada da yanıt veren durumunda kalmıştır.

PREZISTA /ritonavir tedavisi sırasında viral direncin in vivo seleksiyonu ARTEMIS çalışmasının 96. hafta analizinde günde bir defada 800/100 mg PREZISTA/ritonavir alan hastalarda virolojik başarısızlık oranı, günde 800/200 mg lopinavir/ritonavir alan hastalardakine göre düşüktür (sırasıyla %11.7’ye karşılık %17.1). PREZISTA/ritonavir grubundaki virolojik başarısızlıklar arasında 3 hastada PI RAM’ların gelişimi tanımlanmıştır. Lopinavir/ritonavir grubundaki virolojik başarısızlıklar arasındaysa 5 hastada PI RAM’ların gelişimi tanımlanmıştı. PREZISTA/ritonavir ya da lopinavir/ritonavir grubundaki gelişen mutasyonların hiçbiri primer (yani majör) PI mutasyonu şeklinde değildi. PREZISTA/ritonavir grubunda görülen virolojik başarısızlıklardan birinde ve lopinavir/ritonavir grubunda görülen virolojik başarısızlıklardan dördünde, bir NRTI RAM gelişmesi tanımlandı. Pozisyon 184’de (n=4) NRTI RAM gelişmesi, baz tedavi şemasında yer alan FTC’ye azalmış duyarlılık ile ilişkilendirilmiştir.

TITAN çalışmasının 96. hafta analizinde günde iki defa 600/100 mg PREZISTA/ritonavir alan hastalarda virolojik başarısızlık sayısı, günde 2 defa 400/100 mg lopinavir/ritonavir alan hastalardakine göre düşüktü (sırasıyla %13.8’e karşılık %25.6). Günde iki defa 600/100 mg PREZISTA/ritonavir tedavisi uygulananlardaki virolojik başarısızlıklarda, günde 2 defa 400/100 mg lopinavir/ritonavir alan hastalardakine göre daha az sayıda primer (yani majör) PI mutasyonu (sırasıyla 7’ye karşılık 25) ya da NRTI RAM’leri (sırasıyla 4’e karşılık 20) ile PI’ya karşı (sırasıyla 3’e karşılık 17) ya da NRTI(lara) karşı (sırasıyla 4’e karşılık 20) duyarlılık kaybı görüldü.

POWER ve DUET çalışmalarının birleşik analizinde, günde iki kez PREZISTA/ritonavir 600/100 mg kullanımında, rebound olarak virolojik başarısızlık yaşayan hastalara ait izolatların %20’sinden fazlasında gelişen aminoasit substitüsyonları V32I, I54L ve L89V olmuştur. İzolatların %10 ile % 20’sinde V11I, I13V, L33F, I50V ve F53L aminoasit substitüsyonları gelişmiştir.

Diğer proteaz inhibitörleriyle in vivo çapraz direnç

ARTEMIS çalışmasında virolojik başarısızlıklardan hiçbirinde diğer PI’lere karşı çapraz direnç gözlenmedi. TITAN çalışmasında günde iki defa 600/100 mg PREZISTA/ritonavir alanların virolojik başarısızlık gösterenlerinden izole edilen virüslerden, başlangıçta darunavire duyarlı olan %8’inin duyarlılığı tedavi sırasında azaldı. Aynı grup hastalarda başlangıçta amprenavir, atazanavir, indinavir, lopinavir, sakinavir ya da tipranavire %97-100 arasında duyarlı olanlar,

PREZISTA/ritonavir tedavisinden sonra da duyarlı olarak kalmıştır.

25

POWER ve DUET çalışmalarının günde iki kez PREZISTA/ritonavir 600/100 mg grubunda rebound nedeniyle virolojik başarısızlık yaşanan hastalardan izole edilen virüslerden, başlangıçta darunavire duyarlı olanların %85’inde tedavi sırasında duyarlılık azalması gelişti. Aynı grup hastada, başlangıçta tipranavire duyarlı olan virüslerin %71’i tedavi sonrası duyarlı kaldı. POWER çalışmasında başlangıçta tipranavire dirençli (FC > 3) hastalar 24.haftada viral yükte -1.38 log10’luk ortalama bir değişiklik göstermiştir.

Diğer PI’larla çapraz-direnç POWER ve DUET çalışmalarında çalışılamamıştır, zira başlangıç virüslerinin çoğu zaten PI’lara dirençliydi. Başlangıçta herhangi bir PI duyarlılığı olmayan hastalar (tipranavir hariç), 24.haftadaki viral yükte -1.57 log10’luk ortalama bir değişiklik göstermiştir.

Esas alınan (baseline) genotip ya da fenotip ve virolojik sonuçları:

POWER ve DUET çalışmalarındaki günde iki kez 600/100 mg grubunun birleşik analizinde, başlangıçta V11I, V321, L33F, I47V, I50V, I54L veya M, T74P, L76V, I84V veya L89V mutasyonlarından üç veya daha fazlasının varlığı PREZISTA/ritonavir’e azalmış virolojik yanıtla ilişkili bulunmuştur.

Daha önceden tedavi deneyimi olan hastalarda (TITAN), bu mutasyonlardan üç ya da daha fazlası başlangıçta hastaların yalnızca %4’ünde bulunuyordu.

Esas alınan (başlangıçtaki) genotipe* göre ve enfuvirtid kullanımına göre günde iki kez PREZISTA/ritonavir 600/100 mg’a yanıt (24.haftada HIV-1 RNA < 50 kopya/ml): POWER ve DUET çalışmalarının analizi

* PREZISTA/ritonavir’e azalmış virolojik yanıtla ilişkili mutasyonlar (V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54L veya M, T74P, L76V, I84V veya L89V) listesinden mutasyonların sayıları.

Başlangıçtaki darunavir fenotipi (referansa bağlı olarak duyarlılıktaki değişme), virolojik sonucu önceden bildiren bir faktör olarak gösterilmiştir.

Başlangıçtaki darunavir fenotipine göre değerlendirilmiş yanıt oranları aşağıdaki tabloda gösterilmiştir. Veriler klinisyenlere, darunavir tedavi öncesi duyarlılığa dayanan virolojik başarı ihtimali üzerine bilgi vermek için verilmiştir.

Esas alınan (başlangıçtaki) genotipe* göre ve enfuvirtid kullanımına göre günde iki kez PREZISTA/ritonavir 600/100 mg’a yanıt (24.haftada HIV-1 RNA < 50 kopya/ml): POWER ve DUET çalışmalarının analizi

Bir antiretroviral rejimin başarısız olduğu hastalarda yeni bir rejime karar verilirken, tedavi öyküsü ve mevcut olması durumunda direnç testi sonuçları dikkatle gözden geçirilmelidir.

Pediyatrik hastalarda gerçekleştirilen klinik çalışma

DELPHI çalışması, PREZISTA/ritonavir kullanımının daha önceden 80 antiretroviral tedavi deneyimi olan HIV-1 enfekte 6 ila 18 yaş arası ve en az 20 kg ağırlığındaki pediyatrik hastalardaki farmakokinetik, güvenlilik, tolerabilite ve etkililiğini değerlendiren açık-etiketli bir faz-II çalışmadır. Çalışmanın 24’üncü haftasında diğer antiretroviral ajanlarla birlikte PREZISTA/ritonavir alan pediyatrik hastalarda virolojik yanıt değerlendirilmiştir (vücut ağırlığına göre doz önerileri için bölüm 4.2’ye bakınız).

Virolojik yanıt plazma HIV-1 RNA viral yükünde, başlangıçtaki yüke göre en az 1.0 log10 azalma olarak tanımlanmıştır. Başlangıç ortalama plazma HIV-1 RNA 4.64 log10 kopya/ml ve ortalama başlangıç CD4+ hücre sayısı 330 x 106 hücre/l’dir (range: 6 ile 1,505 x 106 hücre/l).

Çalışmada ritonavir oral çözeltiyi tolere edemedikleri için (örn. tadından iğrenme) tedaviyi bırakma riski olan hastalarda kapsül formülasyonuna geçişe izin verildi. Ritonavir oral çözelti alan 44 hastanın, 23’ünde 100 mg kapsül formülasy onuna geçildi ve vücut ağırlığına göre ayarlanmış doz aşıldı ancak güvenlilikte herhangi bir değişiklik gözlenmemiştir.

5.2. Farmakokinetik özellikler

Ritonavir ile birlikte uygulanan PREZISTA’nın farmakokinetik özellikleri sağlıklı yetişkin gönüllülerde ve HIV-1 ile enfekte hastalarda değerlendirilmiştir. Darunavir maruziyeti HIV-1 ile enfekte hastalarda sağlıklı bireylere kıyasla daha yüksek derecede olmuştur. HIV-1 ile enfekte hastalarda sağlıklı bireylere kıyasla darunavir maruziyetinde gözlenen artış, HIV-1 ile enfekte hastalarda alfa-1 asit (AAG) konsantrasyonlarının yüksek olmasıyla açıklanabilir; bu da, daha fazla darunavirin plazma AAG’sine bağlanmasıyla ve dolayısıyla daha yüksek plazma konsantrasyonlarının elde edilmesiyle sonuçlanmaktadır.

Darunavir esas olarak CYP3A tarafından metabolize edilir. Ritonavir CYP3A’yı inhibe eder; dolayısıyla darunavirin plazma konsantrasyonlarını büyük ölçüde arttırır.

Emilim:

Darunavir oral uygulamayı takiben hızla emilir. Düşük dozda ritonavir varlığında maksimum plazma darunavir konsantrasyonuna genellikle 2.5-4.0 saat içinde erişilir. Tek başına kullanılan 600 mg’lık tek bir PREZISTA dozunun mutlak oral biyoyararlanımı yaklaşık %37’dir ve günde iki kez 100 mg ritonavir varlığında yaklaşık %82’ye yükselir. Ritonavirin genel biyoyararlanımı arttırıcı etkisi, oral yolla günde iki kez 100 mg ritonavir ile kombine olarak 600 mg’lık tek bir PREZISTA dozu verildiğinde sistemik darunavir düzeylerinde yaklaşık 14 kat artış şeklindedir (bkz. bölüm 4.4).

Düşük doz ritonavir varlığında besinlerle birlikte verilmeyen PREZISTA’nın bağıl biyoyararlanımı, besinlerle birlikte verilmesine kıyasla %30 oranında daha düşüktür. Bu nedenle, PREZISTA tabletleri ritonavir ile ve yiyeceklerle birlikte alınmalıdır. Besinlerin tipi darunavir düzeylerini değiştirmez.

Dağılım :

Darunavir yaklaşık olarak %95 oranında plazma proteinlerine bağlanır. Darunavir esas olarak plazma alfa-1 asit glikoproteine bağlanır.

Biyotransformasyon:

İnsan karaciğer mikrozomlarıyla yapılan in vitro deneyler, darunavirin esas olarak oksidatif metabolizmaya uğradığını göstermektedir. Darunavir büyük ölçüde hepatik CYP sistemi tarafından ve hemen hemen yalnızca izo enzim CYP3A4 tarafından metabolize edilir. Sağlıklı gönüllülerle yapılan bir 14C-darunavir çalışmasında 400/100 mg’lık tek bir PREZISTA/ritonavir dozundan sonra plazmadaki radyoaktivitenin büyük bir çoğunluğunun ana ilaca bağlı olduğu gösterilmiştir. İnsanlarda darunavirin en az 3 oksidatif metaboliti tanımlanmıştır; bunların tümü darunavirin doğal tipteki HIV’e karşı etkisinden en az 10 kat daha düşük etki göstermiştir.

Eliminasyon:

400/100 mg’lık bir 14C-darunavir/ritonavir dozundan sonra, uygulanan 14C-darunavir dozunun %79.5’i feçeste ve %13.9’u idrarda yeniden elde edilebilmiştir. Değişime uğramamış darunavir yaklaşık olarak uygulanan dozun feçeste %41.2’ sine ve idrarda %7.7’sine karşılık gelmiştir. Darunavirin terminal eliminasyon yarılanma ömrü ritonavir ile kombine edildiğinde yaklaşık 15 saat olarak saptanmıştır.

Darunavirin intravenöz klerensi tek başına (150 mg) 32.8 l/saat ve düşük doz ritonavir varlığında 5.9 l/saat olmuştur.

Doğrusallık /Doğrusal olmayan durum: Geçerli değil.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Pediyatrik popülasyon:

Daha önceden tedavi deneyimi olan, 6 ila 18 yaş arası ve en az 20 kg ağırlığındaki 74 pediyatrik hastada ritonavirle kombine olarak uygulanan darunavirin farmakokinetiği, vücut ağırlığına göre uygulanan dozların, PREZISTA/ritonavir tedavisini günde iki defa 600/100 mg dozunda alan erişkinlerdekiyle (bkz. bölüm 4.2) kıyaslanabilir bir darunavir maruziyetine neden olduğunu gösterdi.

Bu pediyatrik popülasyonda ortalama (alt-üst değerler) darunavir AUC12h ve C0h değerleri sırasıyla 63,670 (33,527; 115,360) ng.saat/ml ve 3,888 (1,836; 7,821) ng.saat/ml idi.

Yaşlılar :

HIV ile enfekte hastalarda yapılan popülasyon farmakokinetiği analizinde, PREZISTA farmakokinetiğinin HIV ile enfekte hastalarda (n=12, yaş > 65) değerlendirilen yaş sınırında (1875 yaş) önemli ölçüde farklı olmadığı gösterilmiştir (bkz. Bölüm 4.4). Cinsiyet:

Popülasyon farmakokinetiği analizinde HIV ile enfekte kadınlarda darunavir maruziyetinin erkeklere kıyasla hafifçe daha yüksek olduğu gösterilmiştir. Bu farklılık klinik olarak anlamlı değildir.

Böbrek yetmezliği :

14C-darunavir/ritonavir ile yapılan bir kütle ölçüm araştırmasının sonuçları, uygulanan darunavir dozunun yaklaşık olarak %7.7’sinin idrarla değişmemiş ilaç olarak atıldığını göstermiştir. PREZISTA böbrek bozukluğu olan hastalarda araştırılmamış olmasına karşın, popülasyon farmakokinetiği analizinde PREZISTA farmakokinetiğinin orta dereceli böbrek bozukluğu olan (CrCl 30-60 ml/dakika, n=20) HIV ile enfekte hastalarda anlamlı ölçüde etkilenmediği gösterilmiştir (bkz. bölüm 4.2 ve 4.4). Karaciğer yetmezliği :

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Hayvan toksikoloji araştırmaları tek başına darunavir ile farelerde, sıçanlarda ve köpeklerde; ritonavir ile kombinasyon halinde ise sıçanlarda ve köpeklerde gerçekleştirilmiştir. Sıçanlarda ve köpeklerde yapılan kronik toksikoloji araştırmalarında darunavir ile tedavinin ancak sınırlı etkileri olmuştur. Sıçanda önemli hedef organlar olarak hematopoetik sistem, kan koagülasyon sistemi, karaciğer ve tiroid tanımlanmıştır; bunlar 100 mg/kg/gün ve üzerindeki dozlarda ve klinik düzeylerin altındaki uygulamalarda gözlenmiştir. Kırmızı kan hücresiyle bağlantılı parametrelerde, aktive PTT’de artışlarla birlikte değişken, ancak sınırlı bir azalma gözlenmiştir. Gözlenen karaciğer ve tiroid değişikliklerinin sıçanda bir advers etkiden çok enzim indüksiyonuna karşı bir uyum yanıtını yansıttığı düşünülmüştür. Sıçanlarda ritonavir ile kombinasyon toksisitesi araştırmalarında ek hedef toksisite organları bildirilmemiştir. Köpekte 120 mg/kg/gün’e kadar varan dozlarda ve önerilen dozda klinik maruziyete eşdeğer maruziyet düzeylerinde önemli toksisite bulguları ya da önemli hedef organlar tanımlanmamıştır.

30

Sıçanlarda gerçekleştirilen bir araştırmada, 1000 mg/kg/gün’e kadar varan dozlarda PREZISTA tedavisiyle ve insanlarda klinik olarak önerilen dozun altındaki maruziyet düzeyleriyle (AUC - 0.5 katı) çiftleşme ya da fertilite üzerinde bir etki olmamıştır. Aynı doz düzeylerine kadar olan dozlarda tek başına darunavir tedavisinde sıçanlarda ve tavşanlarda, ritonavir ile kombinasyon halinde tedavi edildiğinde de farelerde hiçbir teratojenite görülmemiştir. Maruziyet düzeyleri insanlarda önerilen klinik dozla maruziyetten daha düşük olmuştur. Sıçanlarda yapılan bir pre- ve post-natal gelişim değerlendirmesinde ritonavir ile birlikte ya da ritonavir olmaksızın darunavir, laktasyon sırasında yavrunun vücut ağırlığında geçici bir azalmaya neden olmuştur. Bu süt aracılığıyla ilaç maruziyetine bağlanmıştır. Memeden kesmeden sonraki fonksiyonlar, tek başına ya da ritonavir ile kombinasyon halindeki darunavirden etkilenmemiştir. Juvenil sıçanlarda, 23 ila 26 günlük yaşa kadar doğrudan darunavir ile dozlanan (20 mg/kg’dan 1.000 mg/kg’a kadar) hayvanların bazılarında konvülsiyonlar gözlenmiştir. Bu yaş aralığında plazma, karaciğer ve beyindeki maruziyet erişkin sıçanlarda gözlenenden önemli ölçüde daha büyüktü. Bu bulgular, darunavir metabolizmasında rol alan CYP450 karaciğer enzimlerinin ontogenine ve kan beyin barıyerinin yeterince gelişmemiş olmasına atfedilmiştir. Yaş olarak 26 günlük juvenil sıçanlardaki 1000 mg/kg darunavir (tek doz) ile ve 23 ila 50 günlük olanlarda 500 mg/kg tekrarlanan dozlarda herhangi bir tedavi ile ilişkili mortalite kaydedilmemiştir ve darunavire maruziyet ile toksisite profili erişkin sıçanlarda gözlenenle kıyaslanabilir olmuştur. İnsan kan beyin engelinin ve karaciğer enzimlerinin gelişim hızı açısından belirsizliklerden dolayı PREZISTA/ritonavir 3 yaşın altındaki pediyatrik hastalarda kullanılmamalıdır. Darunavir, karsinojenik potansiyel açısından 104 haftaya kadar fare ve sıçanlara oral gavaj ile uygulamayla değerlendirilmiştir. Farelere 150, 450 ve 1000 mg/kg’lık ve sıçanlara 50, 150 ve 500 mg/kg’lık günlük dozlar uygulanmıştır. Hepatosellüler adenoma ve karsinoma insidansındaki doz ile ilişkili artışlar her iki türde de erkek ve dişilerde gözlenmiştir. Tiroid foliküler hücre adenomları erkek sıçanlarda kaydedilmiştir. Darunavir uygulaması, fare ve sıçanlarda herhangi bir diğer malign veya benign neoplazma insidansında istatistiksel olarak anlamlı bir artışa neden olmamıştır. Kemirgenlerde gözlenen hepatosellüler bulguların, insanlarda anlamının sınırlı olacağı düşünülmektedir. Sıçanlara tekrarlanan darunavir uygulaması, hepatik mikrozomal enzim indüksiyonuna ve artmış tiroid hormon eliminasyonuna ve insanlarda değil fakat yatkınlığı olan sıçanlarda tiroid neoplazmalarına neden olmuştur. Test edilen en yüksek dozda darunavire sistemik maruziyet (AUC’e dayalı) 0,4- ve 0,7 kat (fareler) ile 0,7 - 1-kat (sıçanlar) arasındaydı, ve insanlarda önerilen terapötik dozlarda (günde iki kez 600/100 mg veya günde bir kez 800/100 mg) gözlenenkilere kıyaslanabilirdi. Darunavir insan lenfositindeki bakteriyel revers mutasyon (Ames), kromozomal aberasyon gibi in vitro ve in vivo ölçümlerde ve farel erdeki in vivo mikronükleus testinde mutajenik veya genotoksik bulunmamıştır.