5.FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Diğer Ürolojikler ATC kodu: G04BX14

Etki mekanizması

Dapoksetinin prematür ejakülasy ondaki etkisinin nöronlardaki serotonin geri alımının inhibisyonu ardından nörotransmitterin presinaptik ve postsinaptik reseptörlerde etkisinin potensiyalize olması yoluyla olduğuna inanılmaktadır.

İnsanlarda ejakülasy on esas olarak sempatik sinir sistemince yönetilmektedir. Ejakülasy on yolağı, başlangıç olarak beyindeki bir dizi nükleusun (medial preoptik ve paraventriküler nükleuslar) etkisi altındaki beyin sapı tarafından yönetilen ve bir spinal refleks merkezinden orijin alır. Sıçanlarda dapoksetin ejakülatuar dışarı fırlatma refleksini, bu etki için gerekli beyin yapısı olan supraspinal seviyedeki lateral paragigantoselüler nükleus (LPGi) üzerinde etki ederek inhibe eder. Seminal vezikülleri, vas deferensi, prostatı, bulboüretral kasları ve mesane boynunu innerve eden postgangliyonik sempatik lifler, bu yapıların koordineli bir şekilde kasılmasını sağlayarak ejakülasy onun oluşmasını sağlar. Dapoksetin sıçanlarda bu ejakülatuar refleksi modüle ederek pudental motor nöron refleks deşarj (PMRD) latensinde uzama ve PMRD süresinde bir azalmaya neden olur.

Klinik çalışmalar

PRILIGY’nin prematür ejakülasyonun tedavisindeki etkinliği toplam 6081 deneğin randomize edildiği çift kör, plasebo kontrollü beş klinik çalışmayla gösterilmiştir. Çalışmaya dahil edilenler 18 yaş ve üzerindeydi, çalışmaya alınmadan önceki 6 aylık dönemdeki cinsel ilişki deneyimlerinin çoğunda bir prematür ejakülasyon hikayesi bulunuyordu. Ek olarak beş çalışmadan dördünde çalışma başlangıcı döneminde cinsel birleşme deneyimlerinin en az % 75’inde intravajinal ejakülasyon gecikme (latens) süresi (IELT; vajinal penetrasyondan intravajinal ejakülasyona kadar geçen süre) 2 dakika veya daha kısaydı. Erektil disfonksiyon dahil diğer cinsel bozuklukların olduğu bireyler ya da prematür ejakülasyon nedeniyle diğer farmakoterapi formlarını kullananlar çalışmalara dahil edilmemiştir.

Beş çalışmanın dördünde primer sonlanma noktası olan ortalama IELT, her bir cinsel birleşme epizodunda saat durdurma yöntemiyle ölçülmüştür.

Tüm randomize çalışmaların sonuçları birbiriyle uyumlu olarak bulunmuştur. Örnek olarak en uzun tedavi süresinin (24 hafta) olduğu çalışmada, 385’i plasebo, 388’i gerektiğinde 30 mg PRILIGY alacak şekilde ve 389’u gerektiğinde 60 mg PRILIGY alacak şekilde toplam 1162 kişi randomize edilmiştir. Şekil 1’de tüm tedavi gruplarında çalışma başlangıcında ve sonundaki ortalama IELT’leri görülmektedir. Yirmidördüncü haftadaki sonlanma noktasında, ortalama IELT’deki artışlar, her iki PRILIGY grubunda da plaseboya göre istatistiksel olarak anlamlı derecede farklıydı (p<0.001).

IELT’de uzamanın boyutu başlangıçtaki IELT ile ilişkili ve bireyler arasında değişkendi. PRILIGY tedavisinin klinikle ilişkisi aşağıda hastalar tarafından bildirilen yanıt oranlarıyla açıklanmaktadır.

Tedavi grubu: —o PLASEBO —◊ DPX 30 mg gerektiğinde —* DPX 60 mg gerektiğinde Sonlanma noktası (Tedavinin 12’inci haftası) = ileriye doğru taşınan 12’inci hafta sonlanma noktası (Tedavinin 24’üncü haftası) = 24’üncü haftaya LPOCF

LPOCF ileriye doğru taşınan en sonuncu başlangıç sonrası gözlemdir.

Şekil 1: Zamana göre ortalama (+/- SE) IELT (dk) - Çalışma R096769-PRE-3001

Her iki PRILIGY grubunda yer alanların, plaseboya oranla istatistiksel olarak anlamlı derecede daha fazlasında, 4’üncü haftadan başlayarak 24. haftaya kadar (24. hafta dahil) daha iyi yanıt alınmıştır (Çalışmanın 16. haftasında dapoksetin 30 mg grubuyla plasebo grubu için p = 0.003, diğer tüm karşılaştırmalar için p < 0.001). Bireylerdeki sıkıntıda (streste) anlamlı bir azalma ve hastaların cinsel birleşmeden memnuniyetinde anlamlı bir artış da gözlenmiştir. Kilit ikincil sonlanma noktaları olan 12. ve 24. haftalardaki düzelmeler Tablo 1’de gösterilmektedir.

Tablo 1: Kilit ikincil sonlanma kriterlerinde düzelme görülen hastaların yüzdesi Çalışma R096769-PRE-3001

* PRILIGY’nin plaseboyla karşılaştırmasında p değeri < 0.001. LPOCF ileriye doğru taşınan en sonuncu başlangıç sonrası gözlemdir.

Klinik çalışmalarda, aralarında hastaların kendi durumlarını değerlendirmesi için sıklıkla kullanılan durumdaki değişikliğin klinik genel izlenimi (CGIC)’in de bulunduğu, diğer ikincil hasta tarafından bildirilen sonuçlara ait ikincil sonlanma noktaları da (PRO) değerlendirilmiştir. Hastalardan çalışmanın başlangıcından itibaren prematür ejakülasy onlarını, "daha fazla iyileşme"den "daha fazla kötüleşme"ye değişen aralıkta karşılaştırmaları istenmiştir. CGIC için sonlanma noktalarında plaseboya göre anlamlılık derecesinde nominal anlamlılık 0.05 düzeyinde olacak şekilde (2-yönlü) istatistiksel olarak önemli düzelme görülmüştür. Tablo 2’de yukarıdaki çalışmanın sonunda elde edilen CGIC sonuçları tedavi grubuna göre verilmektedir.

Tablo 2: Çalışma Sonlanma Noktasında (LPOCF*) Durumdaki Değişikliğin Klinik Genel İzleniminin Sonuçları Çalışma R096769-PRE-3001

* LPOCF ileriye doğru taşınan son başlangıç-sonu gözlemdir.

Prematür ejakülasy onun tedavisi için kronik günlük kullanımda ve gerektiğinde kullanılan PRILIGY 60 mg’ın geri çekilme etkileri, 1238 deneğin randomize edildiği plasebo kontrollü, çift kör ve paralel gruplu bir çalışmayla değerlendirilmiştir.

5.2. Farmakokinetik özellikler

Genel özellikler

Dapoksetin oral uygulama sonrası hızla emilir, hemen tümüyle plazma proteinlerine bağlı olarak hızlı bir dağılıma uğrar, karaciğer ve böbreklerdeki multipl enzim sistemleri tarafından metabolize edildikten sonra idrarla konjuge metabolitler şeklinde elimine edilir. Eliminasyonu hızlıdır ve oral yoldan uygulama sonrası terminal yarılanma ömrü 19.3 saattir. Emilim:

Dapoksetin oral uygulama sonrası, tabletin alınmasından sonra yaklaşık 1 saatte maksimum plazma konsantrasyonuna (Cmax) ulaşılacak şekilde hızla emilir. Mutlak biyoyararlanımı %42’dir (%15 ile %76 arasında; bireyler arası farklılık %38 ve bireyin kendi içindeki farklılık %14 olacak şekilde). Aç karına alınan 30 ve 60 mg’lık tek oral dozlardan sonra, dapoksetinin 1.01 saat ve 1.27 saatteki maksimum plazma konsantrasyonları sırasıyla 297 ng/ml ve 498 ng/ml olmuştur.

Yağ oranı yüksek yemekle birlikte alınması dapoksetinin pik plazma konsantrasyonunu orta derecede (%10) azaltmış, AUC düzeyini orta derecede (%12) arttırmış ve plazma konsantrasyonuna ulaşma zamanını hafifçe uzatmıştır; buna rağmen, yağ oranı yüksek yemek tüketimiyle emilen miktarda bir değişiklik olmamıştır. Bu değişiklikler klinik olarak anlamlı değildir. PRILIGY yemeklerle birlikte ya da yemek haricinde alınabilir. Dağılım:

In vitro koşullarda dapoksetinin % 99’dan fazlası insan serum proteinlerine bağlıdır. Dapoksetin 162 litrelik bir ortalama kararlı düzey dağılım hacmiyle hızlı bir dağılıma uğrar. İnsanda intravenöz uygulamayı takiben dapoksetinin tahmin edilen ortalama başlangıç, orta ve terminal yarı ömrü sırasıyla 0.10, 2.19 ve 19.3 saattir. Biyotransformasyon:

Yapılan in vitro çalışmalar dapoksetinin esas olarak CYP2D6, CYP3A4 ve flavin mono-oksijenaz (FMO-1) olmak üzere karaciğer ve böbreklerdeki multipl enzim sistemleri ile metabolize olduğu gösterilmiştir. 14C-dapoksetin metabolizmasını incelemek için dizayn edilmiş bir klinik çalışmada, dapoksetin oral yoldan uygulama sonrasında, N-oksidasyon, N-demetilasyon, naftil hidroksilasyon, glukuronidasyon ve sülfatlanma şeklinde metabolize olur. Oral uygulama sonrası presistemik ilk geçiş etkisine işaret eden kanıtlar bulunmaktadır. İntakt dapoksetin ve dapoksetin-N-oksit plazmada dolaşan majör maddeler olarak bulunmuştur. Yapılan in vitro çalışmalar, dapoksetin-N-oksit metabolitinin dapoksetinin etkisine anlamlı bir katkısının olmadığını gösterecek şekilde bir seri in vitro bağlanma ve taşınma çalışması bu metabolitin aktif olmadığını göstermiştir.

Diğer metabolitler arasında dolaşımdaki tıbbi ilaçla ilişkili maddelerin %3’ünden azını oluşturan desmetildapoksetin ile didesmetildapoksetin bulunmaktadır. In vitro bağlanma çalışmalarında desmetildapoksetinin dapoksetinle eşit potense sahip olduğu gösterilmiştir. Ancak desmetildapoksetinin plazmadaki toplam ve serbest (Cmax) düzeyleri sırasıyla ana ilacın %3-5 ve %20-25’i olarak tahmin edildiğinden, bu metabolitin toplam etkiye katkısı sınırlı olarak kabul edilir.

60 mg PRILIGY kullanılan bir tek doz klinik farmakoloji çalışmasında CYP2D6 enzimi açısından zayıf metabolize edicilerdeki plazma düzeyleri yoğun metabolize edicilerdekinden daha yüksek olarak bulunmuştur (Cmax düzeyleri yaklaşık % 31, AUCinf düzeyleri ise yaklaşık % 36 daha yüksek).

CYP2D6 metabolizma yolağının durumunu belirlemek açısından gerçekleştirilen çoklu dozlu iki Faz 3 çalışmaya toplam 120 zayıf metabolize ediciyle, 1598 yoğun metabolize edici dahil edilmiş ve PRILIGY ile tedavi uygulanmıştır. Zayıf ve yoğun metabolize ediciler arasında etkinlik ve güvenilirlik açısından genel olarak bir farklılık görülmemiştir. Ayrıca, prematür ejakülasyonu olan hastalarla sağlıklı gönüllüler arasında farmakokinetik açıdan da bir fark gözlenmemiştir. Eliminasyon:

Dapoksetin esas olarak idrarla konjuge metabolitler şeklinde elimine edilir; idrarda değişmeden

atılan aktif madde tespit edilememiştir. Dozlamadan 24 saat sonra tespit edilen düşük dozların da

(pikin % 5’inden daha düşük) gösterdiği gibi dapoksetinin eliminasyonu hızlıdır. Günlük

dozlamayı takiben dapoksetin minimal düzeyde birikir. Oral uygulanma sonrası terminal

yarılanma ömrü 19.3 saattir.

Doğrusallık / doğrusal olmayan durum:

Konu ile ilgili bir bilgi mevcut değildir.

Özel popülasyonlardaki farmakokinetik özellikler:

Irk

Tek doz 60 mg dapoksetin kullanılarak gerçekleştirilen bir klinik farmakolojik analizde beyaz, siyah, İspanyol asıllı ve Asya kökenli ırklar arasında istatistiksel açıdan anlamlı bir fark tespit edilmemiştir.

Japon ırkından ve beyaz ırktan hastalarda farmakokinetik özelliklerin karşılaştırıldığı bir klinik çalışmada dapoksetinin plazma düzeyleri, Japon ırkından olan hastalarda, bu ırktaki hastaların vücut ağırlığının daha az olmasına bağlı olarak % 10 ile % 20 daha yüksek olarak bulunmuştur (AUC ve maksimum konsantrasyonlar). İlaca çok düşük miktarda daha fazla maruz kalmanın anlamlı bir klinik etkisi beklenmemektedir.

Yaşlılar (65 yaş ve üzeri)

60 mg dapoksetin kullanılarak gerçekleştirilen tek doz klinik farmakoloji çalışmasının analizi sağlıklı yaşlı erkeklerle sağlıklı genç erişkin erkekler arasında farmakokinetik parametreler (Cmax, AUCinf, Tmax) açısından bir farklılık göstermemiştir. Böbrek yetmezliği

60 mg dapoksetin kullanılarak gerçekleştirilen tek doz klinik farmakoloji çalışmasında hafif (kreatinin klerensi 50 ile 80 ml/dakika), orta (kreatinin klerensi 30 ile <50 ml/dakika) ve şiddetli (kreatinin klerensi <30 ml/dakika) böbrek yetmezliği olan hastalarda kreatinin klerensi ve dapoksetinin Cmax veya AUCinf değerleri arasında bir korelasyon görülmemiştir. Bu hastaların tamamında, 3-4 gün boyunca idrarda sadece küçük bir oranda (< %1) dapoksetin elde edilmiştir. Böbrek işlevlerinin hafif veya orta derecede bozulduğu hastalarda doz ayarlamasına gerek yoktur, ancak kullanımda dikkatli olunması önerilir. Dapoksetinin renal diyalize gerek duyan hastalardaki farmakokinetiği değerlendirilmemiştir. Şiddetli böbrek yetmezliği hastalarındaki veriler sınırlıdır. Ağır böbrek yetmezliği hastalarının ilaca maruziyet halinde düşük tolerabilite ya da çok farklı tepkiler gösterme potansiyelleri olabilir; bu nedenle PRILIGY’nin ağır böbrek yetmezliği hastalarında kullanımı önerilmez. Karaciğer yetmezliği

Dapoksetin karaciğerde yoğun olarak metabolize edilir. 60 mg dapoksetin kullanılarak gerçekleştirilen bir tek doz klinik farmakoloji çalışmasında, dapoksetinin doruk plazma konsantrasyonları (Cmax), hafif, orta derecede ve ağır karaciğer yetmezliği (Child-Pugh sınıflamasına göre sınıf A, B ve C) olan hastalarda %23 ile %67 kadar azalmıştır. Proteinlere bağlanmaya göre düzeltildiğinde Cmax düzeylerindeki azalma %4 ile %44 arasında olmuştur. Desmetildapoksetin metabolitinin doruk plazma konsantrasyonları %7 ile %43 arasında azalmıştır.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Güvenilirlik, farmakoloji, tekrar-doz toksisitesi, genotoksisite, karsinojenik potansiyel ve üreme toksisitesini değerlendiren konvansiyonel çalışmalara dayanan klinik dışı veriler insanlara yönelik özel bir risk olmadığını göstermektedir.

Dapoksetin, Maksimum Önerilen İnsan Dozunun (Maximum Recommended Human Dose; MRHD) 60 mg olduğu göz önünde tutularak erkeklere verilen mutat dozun yaklaşık iki katı maruziyet (AUC) sağlayan 225 mg/kg/gün dozlarına kadar olan dozlarda ve yaklaşık iki yıl süreyle sıçanlarda kullanıldığında karsinojen bir etki oluşturmamıştır. Dapoksetin aynı zamanda uygulanabilecek en yüksek doz olan 6 ay süreyle 100 mg/kg ve 4 ay süreyle 200 mg/kg dozunda uygulandığında Tg.rasH2 farelerinde tümör oluşumuna neden olmamıştır. Transjenik farelere 6 ay süreyle 375, 750 ya da 1500 mg/kg/gün dozlarında günlük topikal uygulama sonrasında, 750 mg/kg/gün ya da daha yüksek dozlarda bazı tümör promoter aktiviteler (uygulama bölgesinde papillomlar) gözlenmiştir. Dapoksetin ve insanlardaki majör metabolitlerinin AUC değeri olarak ölçülen sistemik tıbbi ürün maruziyeti, Maksimum Önerilen İnsan Dozu (MRHD) olan 60 mg’lık maruziyetin yaklaşık 1-2 katı kadardır. Bu topikal maruziyet modeli, oral yoldan alınan tıbbi ürünlerle ilişkisi bilinmemektedir. Dapoksetin ve insandaki majör metaboliti in vitro bakteriyel Ames testinde ya da fare lenfoma hücrelerinde yapılan ileri mutasyon testinde mutajenik bir etki oluşturmamıştır. Dapoksetin Çin hamsteri over hücresinde yapılan in vitro kromozomal aberasyon testinde ya da in vivo fare mikronukleus testinde klastojenik etkilere neden olmamıştır.

İki yıllık sıçan karsinojenite çalışmasına dayanan veriler, 6 aylık Tg.rasH2 karsinojenite çalışması ve genetik toksikoloji çalışmalarından elde edilen verilere göre dapoksetinin karsinojenisite riski bulunması beklenmemektedir.

Erkek ve dişi sıçanlarda fertilite, üreme performansı ya da üreme organ morfolojisi üzerinde bir etki görülmemiş ve sıçan veya tavşanlarda embriyotoksisite ya da fetotoksisiteye işaret eden herhangi advers bir bulguya rastlanmamıştır.