5.   FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

PROSALİD enjeksiyonu, günde bir defa subkütan enjeksiyon yoluyla kullanılmak üzere hazırlanmış, steril, akıcı bir çözeltidir.

Leuprolide asetat, doğal olarak var olan gonadotropin serbestleştirici hormonun (GnRH veya LH-RH) sentetik bir nonapeptid analogudur. Kimyasal yapı olarak steroidlerle ilişkili değildir ve doğal hormondan daha büyük bir potense sahiptir.

5.1.   Farmakodinami!* özellikleri

Farmakoterapötik grup: Gonadotropin serbestleştirici hormon (GnRH) analogları ATC Kodu: L02AE02

Bir GnRH agonisti olan leuprolide asetat, sürekli ve terapötik dozlarda verildiğinde gonadotropin sekresyonunun güçlü bir inhibitörüdiir. Hayvanlar ve insanlardaki çalışmalar kronik leuprolide asetat uygulamasının, bir başlangıç stimülasyonunun ardından överler ve testislerlerdeki steroidogenezin supresyonu ile sonuçlandığını göstermiştir. Bu etki, ilaç tedavisi kesildiğinde geri dönüşümlüdür. Leuprolide asetat uygulaması üreme organlarının atrofısi ve bazı hormona bağımlı tümörlerin büyümesinin (Noble ve Dunning erkek sıçanlarda prostat tümörleri ve dişi sıçanlarda DMBA’ya bağlı meme tümörleri) inhibisyonu ile sonuçlanmıştır.

5.2. Farmakokinetik özellikler

Leuprolide asetat oral olarak verildiğinde etkili değildir. Subkütan uygulamadaki biyoyararlanım intravenöz uygulamadakine benzerdir. Leuprolide asetatın yaklaşık 3 saatlik plazma yarı ömrü vardır.

Dağılım

Sağlıklı erkek gönüllülerde intravenöz bolus uygulamasından sonra leuprolide asetatın ortalama kararlı durum dağılım hacmi, 27 l’dir. İn vitro ortamda insan plazma proteinlerine %43 ile %49 oranlarında bağlanır.

İntravenöz uygulanan 1 mg leuprolide bulusundan sonra ortalama sistemik klirens 7.6 1/saat’tir. Terminal eliminasyon yarı ömrü, iki kompartmanlı bir model temelinde, yaklaşık üç saattir.

Hayvan çalışmalarında MC işaretli leuprolide asetatın, daha küçük inaktif peptidlere metabolize olduğu ve bir pentapeptid (Metabolit I), tripeptidler (Metabolit II ve III) ve bir dipeptid (Metabolit IV) oluşturduğu görülmüştür. Bu fragmanlar daha ileri metabolizmaya uğrayabilirler.

Leuprolide asetat depo süspansiyonu verilen prostat kanseri hastalarında majör metabolitin (M-I) plazma konsantrasyonları, doz uygulamasından yaklaşık iki ile altı saat içinde maksimuma ulaşır ve doruk ana ilaç konsantrasyonunun %6’sı civarındadır.
Doz uygulamasından bir hafta sonra, plazma ortalama M-I konsantrasyonlan, ortalama leuprolide konsantrasyonlarının yaklaşık %20’sidir.

Hastalara Leuprolide asetat depo süspansiyonu 3.75 mg uygulamasını izleyerek, 27 gün içinde idrarda dozun %5’ten daha azı miktarında ana ilaç ve M-I metaboliti elde edilmiştir.

Hastalardaki karakteristik özellikler
Böbrek/karaciğer yetmezliği

İlacın böbrek yetmezliği olan hastalardaki farmakokinetiği belirlenmemiştir.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Sıçanlar ve farelerde iki yıllık bir karsinojenisite çalışması yürütülmüştür. İlaç subkütan yoldan yüksek dozlarda uygulandığında (0.6-4.0 mg/kg), 24 ayda benign pitüiter hiperplazi ve benign pitüiter adenomalarda doza bağlı bir artış görülmüştür. Dişilerde pankreas adacık hücresi adenomalarında ve erkeklerde testislerde interstisyel hücreli adenomalarda anlamlı, ancak doza bağlı olmayan bir artış vardı (en yüksek insidans düşük doz grubunda). Farelerde iki yıl süreli 60 mg/kg’a kadar yüksek dozlarda pitüiter anormallik gözlenmemiştir. Hastalar, saptanabilir pitüiter anormallikler bulunmaksızın, üç yıla kadar 10 mg/gün, ve 2 yıl süreyle 20 mg/gün gibi yüksek dozlarla tedavi edilmiştir.

Leuprolide asetat ile bakteriyel ve memeli sistemleri kullanılarak mutajenisite çalışmaları yürütülmüştür. Bu çalışmalarda mutajenik potansiyele yönelik veri bulunmamıştır.

Leuprolide asetatın sıçanlarda ve tavşanlardaki teratojenisitesi değerlendirilmiştir. Gebe sıçanlara, gebeliğin 6. gününden 15. gününe kadar, subkütan enjeksiyon yoluyla serum fizyolojik veya 1, 3, ya da 10 mcg/kg leuprolide asetat uygulandı. En yüksek doz grubundaki hayvanlarda fetal rezorpsiyonlarda dört kat artış bulunurken, kontrol hayvanlarında ve en düşük dozaj grubundakilerde benzer bir insidans bulundu. Yaşayan bütün fetuslar normaldi. Gebe tavşanlara günlük subkütan enjeksiyonlar şeklinde, gebeliğin 6. gününden 18. gününe kadar, serum fizyolojik veya 0.1, 0.3, ya da 1.0 mcg/kg leuprolide asetat uygulandı. İlaç verilen hayvanlarda fetal rezorpsiyon insidansı, kontrol hayvani arı ndak inden daha yüksekti, ama yaşayan tüm fetuslar normaldi.
Böylelikle, leuprolide asetatın embriyotoksik olduğu, ancak teratojen olmadığı gösterilmiş oldu.

Üreme yeteneği (fertilite): Erişkinlerde leuprolide asetat ve benzeri analoglar ile yürütülen klinik ve farmakolojik çalışmalarda, 24 haftalık periyodlara kadar sürekli uygulamayı izleyerek ilaca son verildiğinde, fertilite üzerindeki supresyonun tamamen geri dönüşümlü olduğu gösterilmiştir.