5.   FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Antienflamatuvarlar ve antiromatik ürünler (non-steroid yapılılar) ATC kodu: M01A

Rabeprazol Sodyum

Etki mekanizması:

Rabeprazol sodyum, antikolinerjik ya da H2 histamin antagonisti özellikler göstermeyen, ancak H+/K+-ATPaz enziminin (asit ya da proton pompası) spesifik inhibisyonu yoluyla mide asidi salgısını baskılayan, salgı azaltıcı bileşikler sınıfından sübstitüe benzimidazollere ait bir moleküldür. Etkisi doza bağımlı olup, hem bazal, hem de stimulus tipinden bağımsız olarak uyanlmış asit sekresyonunun inhibisyonuna yol açar. Hayvan çalışmalannda, uygulama sonrasında rabeprazol sodyumun hem plazma hem de mide mukozasından hızla kaybolduğu gösterilmiştir. Rabeprazol zayıf bir baz olarak, alınan herhangi bir dozdan sonra hızla absorbe olur ve paryetal hücrelerin asidik ortamında konsantre olur. Rabeprazol, proton alma yoluyla aktif sülfonamid formuna dönüşür ve daha sonra proton pompasında bulunan sisteinler ile reaksiyona girer.

Salgı Azaltıcı Aktivite: Oral yoldan 20 mg dozunda rabeprazol sodyum uygulamasından sonra salgı azaltıcı etki bir saat içinde baslar, maksimum etkiye iki ilâ dört saat içinde ulaşılır. Rabeprazol sodyumun ilk dozundan 23 saat sonra bazal ve besin uyanlı asit salgısının inhibisyonu sırasıyla %69 ve %82’dir ve inhibisyon süresi 48 saate kadar uzar.

Rabeprazol sodyumun asit salgısı üzerindeki inhibitor etkisi, tekrarlanan günlük dozlar sonucunda hafifçe artar ve üç gün sonrasında kararlı inhibisyon durumuna ulaşır. İlaca son verildiğinde salgı aktivitesi 2 -3 gün içerisinde normale döner.

Serum Gastrini Üzerindeki Etkiler: Klinik çalışmalarda hastalar, günde bir kez 10 ya da 20 mg rabeprazol sodyum ile 5 yıla kadar varan süreler ile tedavi edildiler. Serum gastrin düzeyleri ilk 2 ilâ 8 hafta süresince, asit sekresyonu üzerindeki inhibitor etkilerin bir yansıması olarak yükselmiştir ve tedavinin devamı süresince stabil kalmıştır. Gastrin düzeyleri, genellikle tedavinin bırakılmasından 1 ya da 2 hafta içinde, tedavi öncesi değerlere döndü.

Enterokromafın Benzeri (ECL) Hücre Etkileri: Sekiz haftaya kadar sürelerle rabeprazol sodyum ve karşılaştırma ajanı uygulanan 500’den fazla hastadan alınan antrum ve fundusa ait mide biyopsisi örneklerinde, ECL hücre histolojisi, gastrit derecesi, atrofık gastrik insidansı, intestinal metaplazi ya da H. pylori infeksiyonu dağılımında hiçbir değişiklik gözlenmedi. Rabeprazol sodyum (10 veya 20 mg/gün) ile 1 yıla kadar tedavi gören 400’den fazla hastada, ECL hiperplazisi insidansı düşük ve omeprazol (20 mg/gün) ile gözlenenle kıyaslanabilir bulunmuştur. Otuz altı aylık sürekli tedavi altında izlenen 250’yi aşkın hastada, başlangıç döneminde var olan bulgularda hiçbir önemli değişikliğe rastlanmamıştır.

Diğer Etkiler: Günümüze kadar rabeprazol sodyumun MSS, kardiyovasküler ve solunum sistemleri üzerinde sistemik bir etkisi gözlenmemiştir. İki hafta süreyle 20 mg’lık oral dozlar halinde uygulanan rabeprazol sodyumun tiroid fonksiyonlan, karbonhidrat metabolizması, ya da kanda dolasan paratiroid hormon, kortizol, östrojen, testosteron, prolaktin, kolesistokinin, sekretin, glukagon, folikül uyancı hormon (FSH), luteinizan hormon (LH), renin, aldosteron ya da somatotrop hormon düzeyleri üzerinde hiçbir etkisi bulunamamıştır.

Sağlıklı kişiler üzerinde yürütülen çalışmalarda rabeprazol sodyumun amoksisilin ile klinik yönden anlamlı etkileşim yapmadığı gösterilmiştir. Rabeprazol, üst gastrointestinal H. Pylori enfeksiyonunun eradikasyonu amacıyla amoksisilin veya klaritromisin ile birlikte uygulandığında, bu ilaçların plazma konsantrasyonlannı olumsuz yönde etkilememektedir.

Diklofenak Sodyum
Etki mekanizması:

Diklofenak sodyum, belirgin antiromatizmal, analjezik, antienflamatuvar ve antipiretik özelliklere sahip bir nonsteroidal bileşimdir. Deneylerle gösterilmiş olan prostaglandin biyosentezinin inhibisyonu diklofenakın etki mekanizması için esas kabul edilmektedir. Prostaglandinler enflamasyon, ağrı ve ateş meydana gelmesinde majör rol oynarlar. Diklofenak sodyum, in vitro olarak, insan vücudunda erişilenlere eşdeğer konsantrasyonlarda, kıkırdakta proteoglikan biyosentezini baskılamaz.

Farmakodinamik etkiler

Diklofenak, romatizmal hastalıklarda kullanıldığında, anti enflamatuvar ve analjezik özellikleriyle dinlenme sırasında ve hareket halinde ortaya çıkan ağrı, sabah sertliği ve eklemlerde şişme gibi semptom ve belirtileri belirgin bir şekilde ortadan kaldırır ve aynı zamanda fonksiyonda düzelme sağlar.

Travma sonrası ve postoperatif enflamatuvar durumlarda diklofenak sodyum, hem spontan ağrıyı hem de hareket halindeki ağrıyı hızla dindirir ve enflamatuvar şişme ve yara ödemini azaltır.

RABEDİC MR’ın içeriğindeki diklofenakın özellikle günde 75 mg doz kullanması gereken hastalar için uygundur.

5.2. Farmakokinetik özellikler

Genel özellikler

Rabeprazol Sodyum Emilim:

Rabeprazol sodyumun aside dayanıksız olması nedeniyle enterik kaplı tablet şeklinde formüle edilmesi ilacın mideden bozunmadan geçmesini sağlar ve bu nedenle rabeprazol sodyum absorbsiyonu ancak mideyi terk ettikten sonra gerçekleşir. Absorpsiyon hızlıdır; rabeprazolün pik plazma düzeyleri 20 mg’lık bir dozdan yaklaşık 3.5 saat sonra oluşur. Rabeprazol sodyumun 10 ile 40 mg doz aralığında doruk plazma konsantrasyonları (Cmaks) ve eğri altındaki alan (EAA) değeri doğrusaldır. Oral 20 mg’lık bir dozun (intravenöz uygulamaya kıyasla) mutlak biyoyararlanımı, büyük oranda pre-sistemik metabolizma nedeniyle %52 civarındadır. Ayrıca, tekrarlanan uygulamalar ile biyoyararlanımı artmamaktadır. Sağlıklı kişilerde plazma yan-ömrü, yaklaşık bir saattir (sınırlar 0.7-1.5 saat). Total vücut klerensinin 283±98 ml/dk olduğu hesaplanmıştır.

Besinler ile klinik açıdan önemli bir etkileşimi yoktur. Ne besinler, ne de gün boyu uygulama zamanı, rabeprazol sodyumun emilimini etkilemez.

Dağılım:

Rabeprazol insanlarda plazma proteinlerine yaklaşık %97 oranında bağlı halde bulunur. Biyotransformasyon:

Rabeprazol sodyum, proton pompa inhibitörleri sınıfının diğer üyeleri gibi karaciğerde sitokrom P450 (CYP450) sistemi aracılığı ile metabolize edilir. İnsan karaciğer mikrozomlannda yapılan in vitro çalışmalar rabeprazol sodyumun CYP450 izoenzimleri (CYP2C19 ve CYP3A4) ile metabolize edildiğini göstermiştir. Bu çalışmalarda, beklenen insan plazma konsantrasyonlarında rabeprazol CYP3A4 üzerinde indüksiyon veya inhibisyona yol açmamıştır. In vitro çalışmalar her zaman in vivo durumun göstergesi olmamasına rağmen bu bulgular rabeprazol ile siklosporin arasında bir etkileşme beklenmediğini göstermektedir. İnsanlarda tiyoeter (Ml) ve karboksilik asit (M6), plazmadaki esas metabolitlerdir. Daha düşük düzeylerde gözlenen minör metabolitleri ise sülfon (M2), demetiltiyoeter (M4), ve merkaptürik asit konjugatıdır (M5).

Yalnızca demetil (M3) metabolitinin küçük bir salgı azaltıcı etkisi vardır, ancak bu metabolit plazmada bulunmaz.

Eliminasyon:

14C işaretli, 20 mg’lık tek doz oral rabeprazol sodyum uygulamasından sonra, idrar ile değişmeden atılan ilaca rastlanmamıştır. Uygulanan dozun yaklaşık %90’ı idrarda başlıca iki metabolit halinde bulunmuştur, merkaptürik asit konjugatl (M5) ve karboksilik asit (M6); aynca iki bilinmeyen metaboliti de bulunmaktadır. Geriye kalan miktar ise feçeste saptanmıştır.

Doğrusallık/Doğrusal olmayan durum:

Rabeprazolün 10 mg ile 40 mg’lık doz aralığındaki farmakokinetiği doğrusaldır.

Diklofenak Sodyum Emilim:

Değişmemiş diklofenak ve hidroksillenmiş metabolitlerinin idrardaki miktarlarından edinilen bilgilere göre, uzatılmış salimli diklofenak ve mide suyuna dayanıklı tabletlerden salınan ve emilen diklofenak miktan aynıdır.

Bununla birlikte diklofenakın kontrollü salınım tabletlerden sistemik yararlanımı, aynı dozdaki mide suyuna dayanıklı tabletlerle elde edilenin ortalama % 82’sidir (muhtemelen “ilk geçiş” metabolizmasına bağımlı salınma oranından dolayı).

100 mg veya 75 mg’ lık uzatılmış salimli bir tabletin alınmasından ortalama 4 saat sonra 0.5 mikrogram/ml veya 0.4 mikrogram/ml (1.6 veya 1.25 mikromol/L) olan ortalama doruk plazma konsantrasyonlanna erişilir. Uzatılmış salimli diklofenak 75’in sistemik yararlanımı ve emilimi üzerine yiyeceklerin klinik olarak önemli bir etkisi yoktur.

Diğer taraftan, diklofenak SR 75 alındıktan 24 saat sonra 13 ng/ml (40 nmol/L) olan ortalama plazma konsantrasyonlan saptanabilir. Emilen miktar doz ile lineer olarak ilişkilidir. Karaciğerden ilk geçişinde (“ilk geçiş” etkisi) diklofenakın yaklaşık yarısı metabolize edildiği için, oral veya rektal verilmesini takiben konsantrasyon eğrisinin altında kalan alan, aynı dozun parenteral yolla verilmesini takiben elde edilenin yaklaşık yansıdır.

Tekrar eden dozlarda verildikten sonra farmakokinetik davranışı değişmez. Tavsiye edilen doz aralıklanna uyulduğu takdirde bir birikme meydana gelmez. Diklofenak uzatılmış salimli tabletlerden günde 1 kez 100 mg veya günde 2 kez 75 mg ile yapılan tedavi esnasında elde edilen konsantrasyonlar 22 ng/ml veya 25 ng/ml (70 nmol/L veya 80 nmol/L) civanndadır. Dağılım:

Diklofenak başlıca serum albümini olmak üzere (%99.4), serum proteinlerine %99.7 oranında bağlanır. Hesaplanan dağılım hacmi 0.12-0.17 L/kg’ dır. Diklofenak sinovyal sıvıya geçer. Plazmada doruk konsantrasyona ulaştıktan 2-4 saat sonra sinovyal sıvıda maksimum konsantrasyonlara erişir. Sinoviyal sıvıdan eliminasyon yarı ömrü 3-6 saattir. Doruk plazma düzeylerine eriştikten 2 saat sonra, sinovyal sıvıda etkin madde konsantrasyonlan plazmadakinden daha yüksek düzeye ulaşır ve 12 saat boyunca plazmadakinden daha yüksek kalır.

Biyotransformasyon:

Diklofenakın biyotransformasyonu, kısmen esas molekülün glukuronidasyonu, fakat esas olarak, çoğu glukuronid konjugatlarına dönüşen, çeşitli fenolik metabolitlerin (3’- hidroksi-, 4’-hidroksi-,5-hidroksi-, 4’,5-dihidroksi- ve 3’ hidroksi- 4’-metoksi-diklofenak) elde edildiği, tek veya multipl hidroksilasyonu ve metoksilasyonu ile olur. Bu fenolik metabolitlerin ikisi biyolojik olarak, fakat diklofenaktan çok daha az derecede aktiftir.

Eliminasyon:

Diklofenakın total sistemik klirensi 263 ± 56 ml/dak’ dır. Plazmadaki

terminal yarı ömrü lile 2 saattir. Bir metabolitin (3’-hidroksi-4’-metoksi-diklofenak) plazma yarı ömrü çok daha uzundur. Ancak, bu metabolit hemen hemen etkisizdir.

Verilen dozun yaklaşık %60’ı esas molekülün glukuronid konjugatl şeklinde ve çoğu glukuronid konjugatlarına dönüşen metabolitleri halinde idrarla atılır, %1’inden daha azı değişmemiş ilaç şeklinde atılır. Dozun geri kalan kısmı, metabolitleri halinde safra yoluyla feçese atılır.

Doğrusallık/Doğrusal olmayan durum Diklofenak doğrusal farmakokinetik özellik gösterir.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Böbrek yetmezliği olan hastalar:

Diklofenak sodyum: Böbrek yetmezliği olan hastalarda, diklofenak sodyum mutat dozlarda uygulandığında, tek doz kinetiğine göre diklofenakın birikmediği gösterilmiştir. Kreatinin klirensi <10 ml/dak. olduğunda, hidroksi metabolitlerin hesaplanmış kararlı durum plazma düzeyleri normal kişilerdekinden yaklaşık 4 kat daha fazladır. Bununla beraber, metabolitler safra vasıtasıyla temizlenirler.

Rabeprazol sodyum: İdame hemodiyaliz uygulaması gerektiren, stabil, son-evre böbrek yetmezliği olan hastalarda (kreatinin klerensi < 5 ml/dk/1.73m2) rabeprazolün atılımı, sağlıklı gönüllülerdekine çok benzemektedir. Bu hastalardaki EAA ve Cmaks sağlıklı gönüllülerde karşılık gelen parametrelerden %35 daha düşük bulunmuştur. Rabeprazolün ortalama yarı ömrü, sağlıklı gönüllülerde 0.82 saat, hemodiyaliz esnasında 0.95 saat ve hemodiyaliz sonrasında 3.6 saat bulunmuştur. İdame hemodiyaliz uygulaması gereken böbrek hastalannda ilacın klerensi, sağlıklı gönüllülerdeki değerin yaklaşık iki katı bulunmuştur.

Karaciğer yetmezliği olan hastalar:

Diklofenak sodyum: Kronik hepatiti veya non-dekompanse sirozu olan hastalarda, diklofenakın kinetiği ve metabolizması karaciğer hastalığı olmayan hastalardaki ile aynıdır.

Rabeprazol sodyum: Hafif ve orta derecede) kronik karaciğer sirozu olan hastalara tek doz 20 mg rabeprazol verilmesinden sonra, EAA iki katına çıkmış, sağlıklı gönüllülerdekine kıyasla 2-3 kat artış gözlenmiştir. Ancak 7 gün süre ile günde 20 mg uygulamasından sonra EAA yalnızca 1.5 kat, ve Cmaks yalnızca 1.2 kat artmış bulunmuştur. Karaciğer bozukluğu olan hastalarda rabeprazol yarı ömrü 12.3 saat, sağlıklı gönüllülerde 2.1 saat bulunmuştur. Her iki gruptaki farmakodinamik yanıt (mide pH’sının kontrolü) klinik olarak kıyaslanabilir durumdadır.

Yaslı hastalar:

Diklofenak sodyum: İlacın absorpsiyonu, metabolizması ve atılımında yaşa bağımlı herhangi bir farklılık gözlenmemiştir.

Rabeprazol sodyum: Rabeprazolün eliminasyonu, yaşlılarda bir miktar azaldığı bulunmuştur. Yedi gün boyunca günde 20 mg rabeprazol uygulamasından sonra genç sağlıklı gönüllülerdeki değerlere oranla, EAA yaklaşık iki katına çıkmış, Cmaks %60 oranında ve tu yaklaşık %30 artmıştır. Ancak rabeprazol birikimini gösteren herhangi bir bulgu yoktur. Cinsiyet:

Rabeprazol sodyum: Alınan doz vücut kütlesi ve boya göre ayarlandığında, kadın ve erkek hastalar için rabeprazol sodyum farmakokinetikleri arasında klinik olarak önemli bir farklılık olmamıştır.

CYP2C19 Polimorfizm:

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Rabeprazol Sodyum

Preklinik veriler sadece insanlardaki maksimum temas düzeyini yeterince aşan temas düzeylerinde gözlenmiştir; bu sebeple insanlar için emniyete yönelik kaygılar, hayvan verilerine dayalı olarak ihmal edilebilir düzeydedir.

Mutajenisite çalışmaları çelişkili sonuçlar vermiştir. Fare lenfoma hücre dizisindeki deneyler pozitiftir, fakat in vivo mikronukleus ve in vivo ile in vitro DNA onarım testleri negatiftir. Karsinojenisite çalışmaları insanlar için özel tehlike göstermemiştir.

Diklofenak Sodyum

Diklofenak ile yapılan akut ve tekrarlanan doz toksisitesi çalışmaları ve genotoksisite, mutajenisite ve karsinojenisite çalışmalarından elde edilen preklinik veriler önerilen terapötik dozlarda insanlarda özel bir zarar ortaya koymamıştır. Diklofenak’ın fare, sıçan ya da tavşanlarda teratojenik bir potansiyele sahip olduğunu gösteren bir kanıt saptanmamıştır. Diklofenak ebeveyn sıçanlarda doğurganlık üzerinde etki göstermemiştir. Aynı şekilde ceninin de prenatal, perinatal ve postnatal gelişimini de etkilememiştir.