5.FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

4.8. İstenmeyen etkiler

Kontrollü klinik çalışmalarda en sık rastlanan advers etkiler baş ağrısı, diyare, karın ağrısı, asteni, flatülans, döküntü ve ağız kuruluğu olmuştur. Klinik çalışmalarda gözlenen adversolayların çoğunluğu hafif ya da orta şiddette ve geçici olmuştur.

Aşağıdaki advers olaylar, klinik araştırmalarda ve pazarlama sonrası deneyim sırasında bildirilmiştir. Sıklık dereceleri şu şekilde tanımlanmıştır;

Çok yaygın (>1/10), yaygın (>1/100 ila <1/10); yaygın olmayan (> 1/1.000 ila <1/100); seyrek (>1/10.000 ila <1/1.000); çok seyrek (<1/10.000), bilinmiyor (eldeki verilerden tahminedilemiyor).

Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar

Yaygın: Enfeksiyon

Kan ve lenfatik sistem hastalıkları

Seyrek: Nötropeni, lökopeni, trombositopeni, lökositoz

Bağışıklık sistemi hastalıkları

Seyrek: Aşırı duyarlılık^1,2

Metabolizma ve beslenme hastalıkları

Seyrek: Anoreksi

Bilinmiyor: Hiponatremi, hipomagnezemi⁴

Psikiyatrik hastalıklar

Yaygın: İnsomnia Yaygın olmayan: SinirlilikSeyrek: DepresyonBilinmiyor: Konfüzyon

Sinir sistemi hastalıkları

Yaygın: Baş ağrısı, baş dönmesi Yaygın olmayan: Somnolans

Göz hastalıkları

Seyrek: Görme bozukluğu

Vasküler hastalıklar

Bilinmiyor: Periferal ödem

Respiratuar, torasik ve mediyastinal hastalıklar

Yaygın: Öksürük, farenjit, rinit Yaygın olmayan: Bronşit, sinüzit

Gastrointestinal hastalıklar

Yaygın: Diyare, kusma, bulantı, karın ağrısı, konstipasyon, flatülans Yaygın olmayan: Dispepsi, ağız kuruluğu, geğirmeSeyrek: Gastrit, stomatit, tat duyusu bozuklukları

Hepatobiliyer hastalıklar

Seyrek: Hepatit, sarılık, hepatik ensefalopati³

Deri ve derialtı dokusu hastalıkları

Yaygın olmayan: Döküntü, eritem² Seyrek: Kaşıntı, terleme, büllöz reaksiyonlar²

Çok seyrek: Eritema multiforme, toksik epidermal nekroliz (TEN), Stevens-Johnson sendromu (SJS)

Kas-iskelet, bağ dokusu ve kemik hastalıkları

Yaygın: Spesifik olmayan ağrı, sırt ağrısı

Yaygın olmayan: Miyalji, bacakta kramplar, artralji, kalça, bilek, omurga kırılması⁴

Renal ve üriner hastalıklar

Yaygın olmayan: Üriner kanal enfeksiyonu Seyrek: İnterstisyel nefrit

Reprodüktif sistem ve meme hastalıkları

Bilinmiyor: Jinekomasti

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar

Yaygın: Asteni, grip benzeri hastalık

Yaygın olmayan: Göğüs ağrısı, titremeler, yüksek ateş

Araştırmalar

Yaygın olmayan: Karaciğer enzimlerinde artış³ Seyrek: Kilo artışı

¹ Yüzde şişlik, hipotansiyon ve dispne dahil

² Eritem, büllöz reaksiyonlar ve aşırı duyarlılık reaksiyonları, genellikle tedavinin kesilmesinden sonra ortadan kalkmıştır.

³ Altta yatan siroz hastalığı olan kişilerde ender olarak hepatik ensefalopati bildirimleri yapılmıştır. Ciddi karaciğer bozukluğu olan hastaların tedavisinde, RABELİS ilk kezbaşlanacaksa, hekimin dikkatli olması önerilir (Bkz. Bölüm 4.4.).

⁴ Bkz. Bölüm 4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması:

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesineolanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu Türkiye

Farmakovijilans Merkezi (TÜFAM)’ne bildirmeleri gerekmektedir (www.titck.gov.tr; e-posta: tufam@titck.gov.tr; tel: 0800 314 00 08; faks: 0312 218 35 99).

4.9. Doz aşımı ve tedavisi

Günümüze kadar, bilinçli veya kazaen aşırı doz alımı deneyimi kısıtlıdır. Belirlenen maksimum ilaç teması, günde iki kez 60 mg’ı veya günde bir kez 160 mg’ı geçmemiştir.Görülen etkiler genellikle minimal düzeydedir, bilinen advers olay profilinin temsilcisiniteliğindedir ve tıbbi müdahale yapılmaksızın geri dönüşümlü olmuştur. Spesifik bir antidotubilinmemektedir. Rabeprazol sodyum proteinlere yoğun şekilde bağlanır ve bu nedenlediyalize edilemez. Herhangi bir doz aşımı durumunda olduğu gibi, tedavi semptomatik olmalıve genel destekleyici önlemler kullanılmalıdır.

5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Beslenme kanal ve metabolizması, peptik ülser ve gastroözofajiyal reflü hastalığı (GÖRH) için kullanılan proton pompası inhibitörleri

ATC kodu: A02B C04

Etki Mekanizması:

Rabeprazol sodyum, antikolinerjik ya da H₂ histamin antagonisti özellikler göstermeyen, ancak H+/K+-ATPaz enziminin (asid ya da proton pompası) spesifik inhibisyonu yoluylamide asidi salgısını baskılayan, salgı azaltıcı bileşikler sınıfından sübstitüe benzimidazollereait bir moleküldür. Etkisi doza bağımlı olup, hem bazal, hem de stimulus tipinden bağımsızolarak uyarılmış asid sekresyonunun inhibisyonuna yol açar. Hayvan çalışmalarında,uygulama sonrasında rabeprazol sodyumun hem plazma hem de mide mukozasından hızlakaybolduğu gösterilmiştir. Rabeprazol zayıf bir baz olarak, alınan herhangi bir dozdan sonrahızla absorbe olur ve paryetal hücrelerin asidik ortamında konsantre olur. Rabeprazol, protonalma yoluyla aktif sulfonamid formuna dönüşür ve daha sonra proton pompasında bulunansisteinler ile reaksiyona girer.

Salgı Azaltıcı Aktivite:

Oral yoldan 20 mg dozunda rabeprazol uygulamasından sonra salgı azaltıcı etki bir saat içinde başlar, maksimum etkiye iki ilâ dört saat içinde ulaşılır. Rabeprazol sodyumun ilk dozundan23 saat sonra bazal ve besin uyarılı asid salgısının inhibisyonu sırasıyla %69 ve %82’dir veinhibisyon süresi 48 saate kadar uzar. Rabeprazol sodyumun asid salgısı üzerindeki inhibitöretkisi, tekrarlanan günlük dozlar sonucunda hafifçe artar ve üç gün sonrasında kararlıinhibisyon durumuna ulaşır. İlaca son verildiğinde salgı aktivitesi 2-3 gün içerisinde normaledöner.

Proton pompası inhibitörleri dahil, herhangi bir sebepten dolayı azalan gastrik asidite, gastrointestinal sistemde normal olarak var olan bakterilerin sayısında artışa neden olur.Proton pompası inhibitörleri ile tedavi, Salmonella ve Campylobacter ve muhtemelen ayrıcahastanede yatan hastalarda Clostridium difficile enfeksiyonu gibi gastrointestinalenfeksiyonların riskini az da olsa arttırabilir.

Serum Gastrini Üzerindeki Etkiler:

Klinik çalışmalarda hastalar, günde bir kez 10 ya da 20 mg rabeprazol sodyum ile 43 aya kadar varan süreler ile tedavi edildiler. Serum gastrin düzeyleri ilk 2 ilâ 8 hafta süresince, asidsekresyonu üzerindeki inhibitör etkilerin bir yansıması olarak yükseldi ve tedavinin devamısüresince stabil kaldı. Gastrin düzeyleri, genellikle tedavinin bırakılmasından 1 ya da 2 haftaiçinde, tedavi öncesi değerlere döndü.

Sekiz haftaya kadar sürelerle rabeprazol sodyum ve karşılaştırma ajanı uygulanan 500’den fazla hastadan alınan antrum ve fundusa ait mide biyopsisi örneklerinde, ECL hücrehistolojisi, gastrit derecesi, atrofik gastrik insidansı, intestinal metaplazi ya da H. pylorienfeksiyonu dağılımında hiçbir değişiklik gözlenmedi. Otuz altı aylık sürekli tedavi altındaizlenen 250’yi aşkın hastada, başlangıç döneminde var olan bulgularda hiçbir önemlideğişikliğe rastlanmamıştır.

Diğer Etkiler:

Günümüze kadar rabeprazol sodyumun MSS, kardiyovasküler ve solunum sistemleri üzerinde sistemik bir etkisi gözlenmemiştir. İki hafta süreyle 20 mg’lık oral dozlar halinde uygulananrabeprazol sodyumun tiroid fonksiyonları, karbonhidrat metabolizması, ya da kanda dolaşanparatiroid hormon, kortizol, östrojen, testosteron, prolaktin, kolesistokinin, sekretin, glukagon,folikül uyarıcı hormon (FSH), luteinizan hormon (LH), renin, aldosteron ya da somatotrophormon düzeyleri üzerinde hiçbir etkisi bulunamamıştır.

Sağlıklı kişiler üzerinde yürütülen çalışmalarda rabeprazol sodyumun amoksisilin ile klinik yönden anlamlı etkileşim yapmadığı gösterilmiştir. Rabeprazol, üst gastrointestinal H. Pylorienfeksiyonunun eradikasyonu amacıyla amoksisilin veya klaritromisin ile birlikteuygulandığında, bu ilaçların plazma konsantrasyonlarını olumsuz yönde etkilememektedir.

5.2. Farmakokinetik özellikler

Emilim:

RABELİS, rabeprazol sodyumun enterik kaplı (gastro-rezistan) tablet formülasyonudur. Enterik kaplı tablet formu, rabeprazolün aside dayanıksız olması nedeniyle gereklidir.Rabeprazolün absorpsiyonu da bu nedenle ancak tablet mideyi terkettikten sonra başlar.Absorpsiyon hızlıdır; rabeprazolün pik plazma düzeyleri 20 mg’lık bir dozdan yaklaşık 3,5saat sonra oluşur. Rabeprazol’ün pik plazma konsantrasyonları (C_maks) ve EAA, 10 mg ile40 mg’lık doz aralığında lineerdir. Oral 20 mg’lık bir dozun (intravenöz uygulamaya kıyasla)mutlak biyoyararlanımı, büyük oranda pre-sistemik metabolizma nedeniyle %52 civarındadır.Ayrıca, tekrarlanan uygulamalar ile biyoyararlanımı artmamaktadır. Sağlıklı kişilerde plazmayarı ömrü, yaklaşık bir saattir (sınırlar 0,7-1,5 saat). Total vücut klirensinin 283±98 ml/dkolduğu hesaplanmıştır. Besinler ile klinik açıdan önemli bir etkileşimi yoktur. Ne besinler, nede gün boyu uygulama zamanı, rabeprazol sodyumun emilimini etkilemez.

Dağılım:

Rabeprazol insanlarda plazma proteinlerine yaklaşık %97 oranında bağlı halde bulunur. Metabolizma ve atılım:

Rabeprazol sodyum, proton pompa inhibitörleri sınıfının diğer üyeleri gibi karaciğerde sitokrom P450 (CYP450) sistemi aracılığı ile metabolize edilir. İnsan karaciğermikrozomlarında yapılan in vitro çalışmalar rabeprazol sodyumun CYP450 izoenzimleri(CYP2C19 and CYP3A4) ile metabolize edildiğini göstermiştir. Bu çalışmalarda, bekleneninsan plazma konsantrasyonlarında rabeprazol CYP3A4 üzerinde indüksiyon veyainhibisyona yol açmamıştır. In vitro çalışmalar her zaman in vivo durumun göstergesiolmamasına rağmen bu bulgular rabeprazol ile siklosporin arasında bir etkileşmebeklenmediğini göstermektedir. İnsanlarda tiyoeter (M1) ve karboksilik asid (M6),plazmadaki esas metabolitlerdir. Daha düşük düzeylerde gözlenen minör metabolitleri isesülfon (M2), demetiltiyoeter (M4), ve merkaptürik asid konjugatıdır (M5). Yalnızca demetil(M3) metabolitinin küçük bir salgı azaltıcı etkisi vardır, ancak bu metabolit plazmadabulunmaz.

¹⁴C işaretli, 20 mg’lık tek doz oral rabeprazol sodyum uygulamasından sonra, idrar ile değişmeden atılan ilaca rastlanmamıştır. Uygulanan dozun yaklaşık %90’ı idrarda başlıca ikimetabolit halinde bulunmuştur, merkaptürik asid konjugatı (M5) ve karboksilik asid (M6);ayrıca iki bilinmeyen metaboliti de bulunmaktadır. Geriye kalan miktar ise feçestesaptanmıştır.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler

Cinsiyet:

Vücut kütlesi ve boy uzunluğuna göre uyarlama yapıldığında, 20 mg’lık tek doz rabeprazol sonrası farmakokinetik parametrelerde, cinsiyetler arasında önemli farklılıklar bulunmamıştır.

Böbrek fonksiyon bozukluğu:

İdame hemodiyaliz uygulaması gerektiren stabil, son-evre böbrek yetmezliği olan hastalarda (kreatinin klirensi <5 ml/dk/1,73m²), rabeprazolün atılımı, sağlıklı gönüllülerdekine çokbenzemektedir. Bu hastalardaki EAA ve Cmaks, sağlıklı gönüllülerde karşılık gelenparametrelerden %35 daha düşük bulunmuştur. Rabeprazol’ün ortalama yarıömrü, sağlıklıgönüllülerde 0,82 saat, hemodiyaliz esnasında 0,95 saat ve hemodiyaliz sonrasında 3,6 saatbulunmuştur. İdame hemodiyaliz uygulaması gereken böbrek hastalarında ilacın klerensi,sağlıklı gönüllülerdeki değerin yaklaşık iki katı bulunmuştur.

Karaciğer fonksiyon bozukluğu:

Hafif ve orta derecede kronik karaciğer bozukluğu olan hastalara tek doz 20 mg rabeprazol verilmesinden sonra, EAA iki katına çıkmış ve rabeprazol yarı ömründe, sağlıklıgönüllülerdekine kıyasla 2-3 kat artış gözlenmiştir. Ancak 7 gün süre ile günde 20 mguygulamasından sonra EAA yalnızca 1,5 kat, ve C_maks yalnızca 1,2 kat artmış bulunmuştur.Karaciğer bozukluğu olan hastalarda rabeprazol yarıömrü 12,3 saat, sağlıklı gönüllülerde 2,1saat bulunmuştur. Her iki gruptaki farmakodinamik yanıt (mide pH’sının kontrolü) klinikolarak kıyaslanabilir durumdadır.

Yaşlılar:

Rabeprazol’ün eliminasyonu, yaşlılarda bir miktar azalmış bulunmuştur. Yedi gün boyunca günde 20 mg rabeprazol uygulamasından sonra genç sağlıklı gönüllülerdeki değerlere oranla,EAA yaklaşık iki katına çıkmış, C_maks %60 oranında ve t² yaklaşık %30 artmıştır. Ancakrabeprazol birikimini gösteren herhangi bir bulgu yoktur.

CYP2C19 polimorfizmi:

Günde 20 mg dozunda 7 günlük rabeprazol uygulamasını izleyerek, CYP2C19 yavaş metabolize edicilerde EAA ve t_/2, hızlı metabolize edicilerdeki değerlerin sırasıyla 1,9 ve 1,6katı şeklinde bulunmuştur; ancak C_maks yalnızca %40 oranında artmıştır.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Klinik olmayan etkiler sadece insanlardaki maksimum maruziyet düzeyini yeterince aşan veya maruziyet düzeylerinde gözlenmiştir; bu sebeple insanlardaki kaygılar, hayvan verilerinedayalı olarak ihmal edilebilir düzeydedir.

Mutajenisite çalışmaları çelişkili sonuçlar vermiştir. Fare lenfoma hücre dizisindeki deneyler pozitiftir, fakat in vivo mikronukleus ve in vivo ile in vitro DNA onarım testleri negatiftir.Karsinojenisite çalışmaları insanlar için özel tehlike göstermemiştir.