5.   FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Selektif Estrojen Reseptör Modiilatörü (SERM) ATC kodu: G03XC01

Bir selektif estrojen reseptör modülatörü (SERM) olan raloksifenin, estrojene yanıt veren dokularda selektif agonist ve antagonist aktivitesi bulunmaktadır. Kemik üzerinde ve kısmen kolesterol metabolizması üzerinde agonist olarak etki etmektedir (total ve LDL-kolesterol düzeyinde azalma) ancak hipotalamus. uterus ya da meme dokularında böyle bir etkisi yoktur.

Raloksifenin biyolojik etkileri estrojeninki ile benzer şekilde olup. estrojen reseptörlerine yüksek oranda afınite ile bağlanarak ve gen ekspresyonu regülasyonu şeklindedir. Bu bağlanma, farklı dokularda estrojen tarafından regüle edilen çok sayıdaki gende farklı düzeyde ekspresyona neden olur. Yeni veriler estrojen reseptörlerinin gen ekspresyonunu liganda. dokuya ve/veya gene spesifik en az 2 farklı yol ile düzenlendiğini göstermektedir.

a) İskelet Etkileri

Menopozda ortaya çıkan estrojen varlığındaki azalma, kemik rezorpsiyonunda, kemik kaybı ve kırık oluşma riskinde belirgin bir artışa yol açar. Kemik oluşumu rezorpsiyonla ortaya çıkan kaybı karşılayacak düzeyde olmazsa, özellikle menopozdan sonraki ilk 10 yılda kemik kaybı hızlı olur. Osteoporoz oluşumuna neden olabilen diğer risk faktörleri erken menopoz; osteopeni (en az 1 SD düşük pik kemik kütlesi); ince vücut yapısı; beyaz ya da Asya etnik orijinli ve ailede osteoporoz öyküsünü içermektedir. Replasman tedavileri genellikle aşırı kemik rezorpsiyonunu tersine çevirmektedir. Osteoporoz bulunan postmenopozal kadınlarda. RALİEN vertebra kırıklarının insidansını azaltır, kemik kütlesini korur ve kemik mineral yoğunluğunu (BMD) artırır.

Bu risk faktörlerine dayanarak ve yaşam boyu yüksek osteoporotik kırık riski de dikkate alınarak, omur BMD değeri normal genç popülasyondaki ortalama değere göre 1.0 ve 2.5 SD arasında düşük olan kadınlarda menopozdan sonraki 10 yıl içerisinde RALİEN ile osteoporoz önlenmesinde endikedir. Ayrıca RALİEN. osteoporoz tedavisinde, omur BMD değeri normal genç popülasyondaki ortalama değere göre 2.5 SD düşük olan osteoporozlu ve/veya BMD’den bağımsız olarak vertebra kırığı bulunan kadınlarda endikedir.

i) Kırık insidansı: Ortalama yaşlan 66 olan ve osteoporozu ya da mevcut bir kırıkla birlikte osteoporozu bulunan 7.705 postmenopozal kadının katıldığı bir çalışmada 3 yıl süreyle yapılan RALİEN tedavisi vertebra kırığı insidansını sırasıyla %47 (RR 0.53, CI 0.35. 0.79; p<0.001) ve %31 (RR 0.69, CI 0.56. 0.86: p<0.001) azaltmıştır. Osteoporoz bulunan 45 kadın ya da mevcut bir kırıkla birlikte osteoporoz bulunan 15 kadının bir ya da daha fazla vertebra kırığının önlenmesi için 3 yıl RALİEN kullanması gerekmiştir. Osteoporozu olan ya da mevcut bir kırıkla birlikte osteoporoz bulunan hastalarda 4 yıl süreyle RALİEN tedavisi vertebra kırığı insidansını sırasıyla %46 (RR 0.54, CI 0.38, 0.75) ve %32 (RR 0.68. CI 0.56. 0.83) azaltmıştır. Sadece 4. yılda RALİEN yeni vertebra kırığı riskini %39 (RR 0.61. CI 0.43, 0.88) azaltmıştır. Vertebra dışı kırıklar üzerinde herhangi bir etki gösterilmemiştir. 4. yıldan 8.yıla kadar tüm hastaların eşzamanlı olarak bifosfonat. kalsitonin ve florür kullanmalarına izin verilmiştir. Bu çalışmadaki tüm hastalar ek olarak kalsiyum ve D vitamini almışlardır. RUTH çalışmasında, genel klinik kırıklar sekonder son nokta olarak incelenmiştir. RALİEN, klinik vertebra kırığı insidansını plaseboya göre %35 oranında azaltmıştır (HR 0.65. CI 0.47, 0.89). Bu bulgular BMD ve vertebra kırıkları açısından başlangıçta mevcut olan farklılıklardan etkilenmiş olabilir. Tedavi gruplarının vertebra dışı yeni kırık insidansları arasında herhangi bir farklılık gözlenmemiştir. Çalışma boyunca kemik üzerinde etkili diğer ilaçların eş zamanlı olarak kullanılmasına izin verilmiştir.

ii) Kemik Mineral Yoğunluğu (BMD): İki yıllık bir tedavi periyodunda uterusu olan ve olmayan 60 yaşına kadar olan postmenopozal kadınlarda günde bir kezlik RALİEN’in etkinliği kanıtlanmıştır. Kadınlar 2 ila 8 yıldır postmenopozal dönemdedir. Üç çalışma RALİEN ve kalsiyum ya da kalsiyum eklenmiş plasebo ile tedavi edilen 1,764 postmenopozal kadını içermiştir. Bu çalışmalardan birinde kadınlara daha önce histerektomi uygulanmıştı. Plasebo ile karşılaştırıldığında. RALİEN kullananlarda, kalça ve omurdaki kemik yoğunluğunda ve toplam vücut mineral kütlesinde anlamlı artışlar oluşturmuştur. Bu artış genellikle plasebo ile karşılaştırıldığında BMD’de %2’lik bir artış şeklinde olmuştur. 7 yıl boyunca RALİEN almış olan tedavi popülasyonunda BMD’de benzer bir artış görülmüştür. Önleme çalışmalarında, raloksifen tedavisi sırasında BMD’de bir artış ya da azalma yaşayan hastaların yüzdesi şu şekilde olmuştur: omur için %37’de azalma ve %63’de artış; toplam kalça için %29"da azalma ve %71 ’de artış.

iii) Kalsiyum kinetikleri: RALİEN ve estrojen. kemik yeniden yapılanması ve kalsiyum metabolizmasını benzer şekilde etkilemektedir. RALİEN, öncelikle azalan üriner kalsiyum kayıplarına bağlı olarak kalsiyum dengesinde günde 60 mg’lık bir ortalama pozitif kayma ve azalmış kemik rezorpsiyonuyla ilişkili olmuştur.

iv) Histomorfometri (kemik kalitesi): RALİEN ile estrojenin karşılaştırıldığı bir çalışmada her iki tıbbi ürün ile tedavi edilen hastalardan elde edilen kemikler histolojik olarak normal bulunmuş, mineralizasyon defekti. ağsı kemik ya da kemik iliği fibrozu kanıtı saptanmamıştır.

Raloksifen kemik rezorpsiyonunu azaltır; kemik üzerindeki bu etki. kemik çevrimi belirteçlerinin serum ve idrar düzeylerinde azalma, radyokalsiyum kinetiği çalışmalarına dayanan kemik rezorpsiyonunda azalma ve BMD artışı ve kırık insidansında azalmayla ortaya çıkar.

b) Lipid metabolizması ve kardiyovasküler risk üzerindeki etkiler

Klinik çalışmalar günde 60 mg’Iık RALİEN dozunun total kolesterol (%3 ila %6) ve LDL kolesterolü (%4 ila %10) anlamlı biçimde azalttığını göstermiştir. En büyük düşüşler en yüksek başlangıç kolesterolü düzeyi olan kadınlarda olmuştur. HDL kolesterol ve trigliserid konsantrasyonları anlamlı bir değişiklik göstermemiştir. RALİEN ile 3 yıl tedaviden sonra fibrinojen azalmıştır (%6.71). Osteoporoz tedavi çalışmasında, plasebo ile karşılaştırıldığında anlamlı olarak daha az RALİEN ile tedavi edilen hastada hipolipidemik tedaviye başlanması gerekli olmuştur.

8 yıllık RALİEN tedavisi, osteoporoz tedavi çalışmasına katılan hastalarda kardiyovasküler olay riskini belirgin biçimde etkilememiştir. Benzer şekilde, RUTH çalışmasında, plasebo ile karşılaştırma yapıldığında raloksifenin miyokard inlarktüsü. akut koroner sendrom nedeniyle hospitalizasyon. inme ya da genel kardiyovasküler mortalite dahil olmak üzere genel mortalite insidansını etkilemediği saptanmıştır (ölümcül inme riskindeki artış için bkz. bölüm 4.4).

Raloksifen tedavisi sırasında nispi venöz tromboembolik olay riski plasebo ile karşılaştırıldığında 1.60 (CI 0.95. 2.71) olurken, estrojen ya da hormon replasman tedavisiyle karşılaştırıldığında 1.0 (CI 0.3. 6.2) olmuştur. Tromboembolik olay riski tedavinin ilk dört ayında en yüksek düzeyde olmuştur.

c) Endometriyum ve pelvis tabanı üzerindeki etkiler

Klinik çalışmalarda, RALİEN postmenopozal uterus endometriyumunu uyarmamıştır. Plasebo ile karşılaştırıldığında, raloksifen, lekelenme ya da kanama veya endometriyal lıiperplazi ile ilişkili olmamıştır. Tüm doz gruplarındaki 831 kadında yaklaşık 3.000 transvajinal ultrason (TVUs) incelemesi yapılmıştır. Raloksifen ile tedavi edilen kadınlarda her zaman plasebodan ayırt edilemeyen bir endometriyal kalınlık saptanmıştır.

3 yıl tedaviden sonra günde 60 mg raloksifen ile tedavi edilen 211 kadının %1.9’unda transvajinal ultrasonla değerlendirildiği üzere endometriyal kalınlıkta en az 5 mm artış olurken, plasebo alan 219 kadında bu oran %1.8 olmuştur. Uterus kanaması bildirimi insidansı açısından raloksifen ve plasebo grupları arasında fark olmamıştır.

Günde 60 mg RALİEN ile 6 ay tedaviden sonra alınan endometriyal biyopsiler tüm hastalarda proliferatif olmayan endometriyumu ortaya koymuştur. Ayrıca, önerilen günlük RALİEN dozunun 2.5 katıyla yapılan bir çalışmada endometriyal proliferasyon kanıtı görülmemiş, uterus hacminde artış olmamıştır.

Osteoporoz tedavi çalışmasında, bir çalışma popülasyonu alt grubunda (1.644 hasta) 4 yıl süreyle yıllık olarak endometriyal kalınlık değerlendirilmiştir. RALİEN ile tedavi edilen kadınlardaki endometriyal kalınlık ölçümleri 4 yıl tedaviden sonra başlangıçtan farklı olmamıştır. Vajinal kanama (lekelenme) ya da vajinal akıntı insidansları açısından RALİEN ve plasebo ile tedavi edilen kadınlar arasında fark olmamıştır. Plasebo ile tedavi edilen kadınlara kıyasla daha az sayıda RALİEN ile tedavi edilen kadında uterus prolapsusu için cerrahi girişim gerekli olmuştur. 3 yıllık raloksifen tedavisinin ardından elde edilen güvenlilik bilgisi, raloksifen tedavisinin pelvis tabanı gevşemesini ve pelvis tabanı cerrahisini arttırmadığını düşündürmektedir.

4 yıl sonra, raloksifen endometriyal ya da över kanseri riskini artırmamıştır. 4 yıl boyunca raloksifen tedavisi alan postmenopozal kadınların %0.9’unda benign endometriyal polipler bildirilirken, bu oran plasebo alan kadınlarda %0.3 olmuştur.

d) Meme dokusu üzerindeki etkiler

RALİEN meme dokusunu uyarmamaktadır. Tiim plasebo kontrollü çalışmalarda RALİEN, meme semptomlarının (şişmenin olmaması, hassasiyet ve meme ağrısı) sıklığı ve ciddiyeti açısından plasebo ile bir fark oluşturmamıştır.

4 yıllık osteoporoz tedavi çalışması süresince (7705 hastayı kapsayan). RALİEN tedavisi plaseboya kıyasla toplam meme kanseri riskini %62 (RR 0.38; CI 0.21. 0.69), invazif meme kanseri riskini %71 (RR 0.29, CI 0.13, 0.58) ve estrojen reseptörü (ER) pozitif invazif meme kanseri riskini %79 (RR 0.21. CI 0.07. 0.50) oranında azaltmıştır. RALİEN tedavisinin ER negatif meme kanseri riski üzerinde herhangi bir etkisi yoktur. Bu gözlemler raloksifenin meme dokusunda gerçek bir estrojen agonist aktivitesi olmadığını desteklemektedir.

e) Kognitiffonksiyon üzerindeki etkiler

5.2. Farmakokinetik özellikler

Genel özellikler

Emilim:

Raloksifen oral uygulamadan sonra hızla emilir. Oral dozun yaklaşık %60’ı emilmektedir. Yaygın presistemik glukuronid konjugasyon söz konusudur. Raloksifenin mutlak biyoyararlanımı %2’dir. Ortalama maksimum plazma konsantrasyonuna ve biyoyararlanınıa ulaşma süresi raloksifenin ve glukuronid metabolitlerinin sistemik ara-dönüşümüne ve kendisi ile birlikte glukuronid metabolitlerinin enterohepatik sikluslarına bağlıdır.

Dağılım:

Raloksifen vücutta geniş dağılım hacmine sahiptir ve dağılım hacmi doza bağımlı değildir. Raloksifen (%98-99 oranında) plazma proteinlerine güçlü bir şekilde bağlanır.

Biyotransformasyon:

Raloksifen, glukuronid konjugatlarına yaygın ilk geçiş metabolizmasına uğrar: raloksifen-4’-glukuronid. raloksifen-6-glukuronid ve raloksifen-6,4"-diglukuronid. Başka bir metabolit tespit edilmemiştir. Raloksifen. raloksifen ve glukuronid metabolitlerinin kombine konsantrasyonlarının %1’inden azını kapsamaktadır. Raloksifen seviyeleri, enterohepatik geri dönüşüm ile 27.7 saatlik plazma yarılanma ömrü vererek sağlanmaktadır.

Raloksifenin tek oral dozlarının sonuçları çoklu doz farmakokinetiğini öngörmektedir. Raloksifenin artan dozları plazma zamanı konsantrasyon eğrisinin (EAA) altında kalan alanda orantısal artıştan hafif derecede daha az olarak sonuçlanmaktadır.

Eliminasyon:

Raloksifen dozunun ve glukuronid metabolitlerinin büyük bölümü 5 gün içerisinde esas olarak feçes ile atılır; idrarla atılan kısım %6"dan azdır.

Doğrusallık/Doğrusal olmayan durum:

Raloksifenin tek oral dozlarının sonuçları çoklu doz farmakokinetiğini öngörmektedir.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Böbrek Yetmezliği:

Toplam dozun %6’dan azı idrarla atılır. Bir popülasyon farmakokinetik çalışmasında, yağsız vücut kütlesine göre ayarlanmış kreatinin klerensindeki %47’lik bir azalma raloksifen klerensinde %17’lik. raloksifen konjugatlarının klerensinde %15’lik azalma ile sonuçlanmıştır.

Karaciğer Yetmezliği:

Siroz ve hafif derecede karaciğer yetmezliği (Child Pugh-sınıf A) bulunan hastalarda tek doz raloksifenin farmakokinetik özellikleri, sağlıklı bireylerdeki değerler ile karşılaştırılmıştır. Plazma raloksifen konsantrasyonları kontrollere göre yaklaşık 2.5 kat daha yüksek bulunmuş ve bilirubin konsantrasyonlarıyla korelasyon göstermiştir.

5.3.   Klinik Öncesi Güvenlilik Verileri

Sıçanlarda gerçekleştirilen 2 yıl süreli bir karsinojenik etki çalışmasında, yüksek doz (279 mg/kg/gün) raloksifen verilen dişi sıçanların overlerindeki granüloza/teka hücre tümörlerinde artış saptanmıştır. Bu grupta, raloksifenin sistemik EAA’sı postmenopozal kadınlara verilen 60 mg dozun yaklaşık olarak 400 katıydı. Farelerde gerçekleştirilen 21 ay süreli bir çalışmada. 41-210 mg/kg/gün raloksifen verilen erkek farelerdeki testiküler interstisiyel hücre tümörlerinde ve prostatik adenom ve adenokarsinolarında artış saptanmıştır; ayrıca 210 mg/kg/gün raloksifen verilen erkek farelerde prostatik leiomyoblastom insidansı artmıştır. 9-242 mg/kg/gün raloksifen (insanlardaki EAA’nın 0.3-32 katı) verilen dişi farelerde benign ve malign granüloza/teka hücreli tümörler ve epitel kökenli benign tümörler dahil, över tümörlerinde artış gözlenmiştir. Bu çalışmalarda, överleri çalışır durumda bulunan ve hormon uyarısına yüksek yanıt veren dişi kemirgenler üreme siklusu boyunca tedavi edilmiştir. Bu kemirgen modelinde yüksek yanıt veren överlerin tersine, menopoz sonrasındaki insanların överleri reprodüktif hormonal stimülasyona rölatif olarak yanıtsız kalmaktadır.

Raloksifen, yapılan geniş kapsamlı pek çok testte genotoksik etkide bulunmamıştır.

Hayvanlarda gerçekleştirilen çalışmalarda gözlenen reprodüktif ve gelişim etkileri, raloksifenin bilinen farmakolojik profiliyle uyumludur. 0.1-10 mg/kg/gün dozlarında dişi sıçanlarda tedavi boyunca raloksifen, estrojen sikluslarını bozmuştur ancak tedavinin sonlanmasından sonra fertil çiftleşmeyi geciktirmemiştir, marjinal olarak yavruların boyutları küçülmüş, gestasyon biraz uzamış ve neonatal gelişim sürecindeki olayların zamanlamasında küçük değişiklikler kaydedilmiştir. İmplantasyon dönemi öncesinde raloksifen verildiğinde embriyo implantasyonu bozulmuş ve gecikmiş, buna bağlı olarak gestasyon süresi uzamış ve yavru boyutları küçülmüştür, ancak sütten kesilmeye kadar olan dönemde yavru gelişiminde herhangi bir bozukluk saptanmamıştır. Teratoloji çalışmaları tavşanlarda ve farelerde gerçekleştirilmiştir. Tavşanlarda düşük yapma ve düşük oranda ventriküler septal bozukluklar (0.1 mg/kg) ve hidrosefali (10 mg/kg) görülmüştür. Sıçanlarda fetal gelişmenin gecikmesi, çıkık kaburga ve böbrek kavitasyonu oluşmuştur (1 mg/kg).

Raloksifen sıçan uterusunda güçlü antiestrojenik etkide bulunmuş ve sıçanlarda ve farelerde estrojene-bağlı meme tümörlerinin büyümesini önlemiştir.