5.   FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Dopamin agonisti ATC kodu: N04B C

Bir nonergot dopamin agonisti olan pramipeksol, dopamin D2
alt-grup reseptörlerine yüksek bir selektivite ve spesifıte ile bağlanır. Ayrıca tam bir intrinsik aktiviteye sahiptir. D3
reseptörlerine D2
ve D4
alt-grup reseptörlerine oranla daha yüksek afinite ile bağlanır ve D3
reseptörlerine karşı seçici bir afinite gösterir. Pramipeksolün Parkinson Hastalığı tedavisindeki etki mekanizması kesin olarak bilinmemektedir, fakat striatumdaki dopamin reseptörlerini stimüle etme yoluyla etki ettiğine inanılmaktadır. Bu sonuçlar hayvanlardaki elektrofizyolojik çalışmalarla da desteklenmektedir. Bu çalışmalara göre pramipeksol striatum ve substansiya nigradaki dopamin reseptörlerini aktive ederek striatal nöronal alevlenme oranlarını etkiler.

Pramipeksol striatumda bulunan dopamin reseptörlerinin uyarılması yoluyla, parkinsondaki motor defısitleri hafifletir. Hayvan çalışmalannda pramipeksolün, dopamin sentezi, serbestlenmesi ve çevrim hızını (tumover) inhibe etiği gösterilmiştir. Pramipeksol dopamin nöronlarını, iskemiye ya da metamfetamin nörotoksi sitesi ne yanıt olarak gelişen dejenerasyondan korumaktadır.

Pramipeksolün huzursuz bacak sendromu tedavisindeki etki mekanizması tam olarak bilinmemektedir. Huzursuz bacak sendromunun fızyopatolojisi büyük oranda bilinmemekle birlikte, nörofarmakolojik veriler, primer dopaminerjik sistem tutulumu varlığım düşündürmektedir.

Pozitron emisyon tomografisi (PET) çalışmaları, huzursuz bacak sendromu patojenezinde hafif bir striatal presinaptik dopaminerjik disfonksiyonun yer alabileceği izlenimini vermektedir.

in-vitro çalışmalarda, pramipeksolün nöronları levodopa nörotoksisitesinden koruduğu ortaya çıkarılmıştır.

İnsan gönüllüler üzerinde yapılan çalışmalarda, prolaktinde doza bağlı bir azalma gözlenmiştir.

Parkinson hastalığı

Kontrollü klinik araştırmalarda pramipeksolün etkinliği, araştırmaların süresi boyunca, yaklaşık altı ay süreyle kalıcı olmuştur. Üç yıldan daha uzun süren açık tasarımlı idame çalışmalarında, etkinliğin azalmasına ilişkin veri bulunmamaktadır.

Huzursuz bacak sendromu

5.2. Farmakokinetik özellikler

Genel özellikler

Emilim:

Pramipeksol oral uygulama sonrasında hızla ve tamamen emilir. Mutlak biyoyararlanım %90’dan büyüktür ve maksimum plazma konsantrasyonlarına 1 ile 3 saat arasında ulaşılır. Emilim hızı besinlerle azalır, ancak emilim derecesi etkilenmez. Pramipeksol lineer kinetik gösterir vc plazma düzeylerindeki hastalar arası varyasyon, göreceli olarak düşüktür.

Dağılım:

İnsanlarda pramipeksolün proteinlere bağlanması çok düşük (<%20
) ve dağılım hacmi yüksektir (400 L). Sıçanlarda beyin dokusunda yüksek konsantrasyonlar gözlenmiştir (plazmaya kıyasla yaklaşık 8
kat).

Biyotransformasyon:

Pramipeksol insanlarda sadece küçük bir oranda metabolize olmaktadır.

Eliminasyon:

Pramipeksolün değişmemiş halde böbrek yolundan atılması, majör eliminasyon yoludur ve alman dozun yaklaşık %80’ini oluşturur. I4C ile işaretli bir dozun yaklaşık %90’ı böbrekler ile atılırken, feçeste %2’den az bulunur. Pramipeksolün total klerensi 500 mL/dk civarında ve renal klerensi ise 400 mL/dk civarındadır. Eliminasyon yan ömrü (t l/2), gençlerde 8
, yaşlılarda 12
saate kadar değişmektedir.

Doğrusallık/doğrusal olmavan durum:

Pramipeksol doğrusal bir farmakokinetik profil gösterir.

Özel Popülasyonlara ilişkin ek bilgiler

Böbrek Yetmezliği:

Pramipeksolün eliminasyonu böbrek fonksiyonlanna bağımlıdır ve kreatinin klerensiyle sıkı bir şekilde ilişkilidir. Böbrek bozukluğu olan hastalarda yürütülen bir farmakokinetik çalışma temelinde, kreatinin klerensi 20
mL/dak:nın üzerinde olan hastalarda günlük dozun azaltılması gerekli değildir.

Karaciğer yetmezliği:

Emilen ilacın yaklaşık %90’ı böbrekler yoluyla atıldığı için, karaciğer bozukluğu olan hastalarda doz azaltımının gerekli olduğu düşünülmemektedir.

Pediyatrik popülasyon:

Pramipeksolün çocuklar ve 18 yaşma kadar olan adolesanlardaki etkinliği ve güvenliliği belirlenmemiştir.

Geriyatrik popülasyon:

Pramipeksol yaşlılarda daha uzun bir eliminasyon yan ömrüne sahiptir.

5.3.   Klinik öncesi güvenilirlik verileri

Tekrarlı doz toksisite çalışmalarında pramipeksolün temel olarak MSS’de ve sıçanlarda dişi üreme sisteminde, muhtemelen pramipeksolün abartılı bir farmakodinamik etkisinden kaynaklanan, fonksiyonel etkiler oluşturduğu gösterilmiştir.

Klini-domuzlarda, diyastolik ve sistolik basınçlar ve kalp hızında düşüşler kaydedilmiş; maymunlarda da, hipotansif etkiye eğilim olduğu açığa çıkmıştır.

Pramipeksolün reprodüktif fonksiyonlar üzerindeki olası etkileri sıçanlar ve tavşanlar üzerinde araştırılmıştır. Pramipeksol sıçanlarda ve tavşanlarda teratojenik değildi, ama sıçanlarda matemotoksik dozlarda embriyotoksik idi. Bileşiğin hipoprolaktinemik etkisi ve prolaktinin dişi sıçanlarda reprodüktif fonksiyonlar üzerindeki özel rolu nedeniyle, pramipeksolün gebelik ve dişi fertilitesi üzerindeki etkileri tam olarak aydınlatılmamıştır.

Pramipeksol genotoksik değildir. Bir karsinojenite çalışmasında, erkek sıçanlarda gelişen Leyding hücresi hiperplazisi ve adenomalar, pramipeksolün prolaktini inhibe edici etkisi ile açıklanmıştır.

Bu bulgunun insanlar için klinik geçerliliği bulunmamaktadır.

Bu çalışmada aym zamanda, 2 mg/kg ve daha yüksek dozlarda pramipeksolün (tuz formu), albino sıçanlarda retina dejenarasyonu ile ilişkili olduğu bulunmuştur. Söz konusu bu bulgu, ne pigmente sıçanlarda, ne 2 yıllık bir albino fareler karsinıjcnisite çalışmasında, ne de araştırılan diğer türlerde gözlenmiştir.