5.FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grubu: Antihemorajikler: kan koagülasyon faktör VIIF ATC kodu: B02BD02.

ReFacto AF, B-domain’i çıkarılmış rekombinant faktör VIII (moroktokog alfa) içerir. Bu, 1438 aminoasitten oluşan yaklaşık 170,000 Da ağırlığında bir glikoproteindir. Faktör VlII’in 90 + 80 kDa’lık şekline (B-domeni çıkarılmış) benzeyen bir aminoasit dizisi bulundurmaktadır ve plazma kaynaklı moleküle benzeyen post-translasyonel değişiklikler göstermektedir. Rekombinant faktör VIII, Chinese hamster över (CHO) hücre serisinden genetik değişiklikle elde edilen memeli hücreleri tarafından salgılanan bir glikoproteindir.

ReFacto AF, endojen faktör VIII ile karşılaştırılabilir özelliklere sahiptir. Hemofili A hastalarında faktör VIII aktivitesi önemli ölçüde azalmıştır ve replasman tedavisi gerekmektedir.

Faktör VIII hemofılik bir hastaya uygulandığında hastanın dolaşımında bulunan von Willebrand faktörüne bağlanır.

Aktif faktör VIII, faktör X’un aktif faktör X’a dönüşümünü hızlandırarak, aktif faktör IX için bir kofaktör gibi davranır. Aktif faktör X protrombini trombine çevirir. Trombin fıbrinojeni fibrine çevirir ve pıhtı oluşumu tamamlanır. Hemofili A, faktör VIII:C düzeyinin azalması nedeni ile ortaya çıkan kan pıhtılaşmasının cinsiyete bağlı kalıtımsal bir bozukluğudur; ve spontan olarak ya da travma (kaza/cerrahi) sonucu eklem, kas ya da iç organlarda bol miktarda kanama ile belirti verir. Replasman tedavisi ile plazma faktör VIII düzeyleri artırılır, böylece geçici olarak faktör eksikliğinin ve kanama eğilimlerinin düzelmesi sağlanır.

Genel Özellikler:

Önceden tedavi edilmiş olan 18 hemofili-A hastasında ReFacto infüzyon uygulamasında in vivo düzelme (iyileşme) IU/kg başma 1.9 - 3.3 IU/dl (ortalama IU/kg başma 2.4 + 0.4 IU/dl)

Emilim:

Emilim; ReFacto için geçerli değildir; sadece IV olarak uygulanmaktadır. İki dakikalık IV ReFacto infüzyonunu takiben plazma faktör IX aktivitesi keskin bir şekilde artmıştır; faktör IX aktivitesi tepe noktasına infüzyonu takiben ilk yarım saat içinde ulaşmıştır.

Dağılım:

İnfüzyonun sonunda, faktör VIII aktivitesindeki azalma bi-fazik dağılım karakteristiği göstermiştir. Başlangıç fazında aktivite, ekstravasküler alana hızlı ancak sınırlı dağılımla uyumlu olacak şekilde düşmüştür. Ortalama kararlı durum dağılım hacmi (Vss) 500 mL/kg’dır, ki bu da toplam vucüt sıvısının (600 mL/kg) yaklaşık üçte birine karşılık gelmektedir.

Biyotransformasvon:

Uygulanabilir değildir.

Eliminasvon:

ReFacto’nun ortalama (+: standart sapma) klerensi 2.4 + 0.75 mL/sa/kg olmuştur. Terminal faz boyunca, faktör IX aktivitesindeki azalma oranı, 11-36 saat (19.3 + 5 saat ortalama) arasında değişen biyolojik yarılanma ömrünü içeren başlangıç fazına göre daha yavaştı.

Doğrusallık / Doğrusal olmayan durum:

Uygulanabilir değildir. ReFacto farmakokinetiği tek doz seviyesinde (50 IU/kg) belirlenmiştir. Ancak, ReFacto AF’nin farmakokinetik özelliklerinde zamana bağlı herhangi bir değişim olmamıştır.

ReFacto farmakokinetiğinin diğer ürünlerle karşılaştırması

Hasta plazmasındaki ReFacto AF, ReFacto ve FVIII aktivitesinin potensinin kromojenik substrat tayini kullanılarak incelendiği bir çalışmada, ReFacto AF’nin ReFacto ile biyoeşdeğer olduğu gösterilmiştir. ReFacto AF ile tam uzunluktaki rekombinant faktör VIII (FLrFVIII)’in ilaç potenslerinin karşılaştırıldığı, hasta plazma örneklerindeki FVIII aktivitesinin merkezi bir laboratuarda tek-adımlı pıhtılaşma tayininde ölçüldüğü bir çalışmada, ReFacto AF’nin FLrFVIII’ye farmakokinetik eşdeğer olduğu gösterilmiştir.

Hastalardaki karakteristik özellikler Pediyatrik hastalar

Daha önce tedavi edilmemiş hastalarda, ReFacto’nin farmakokinetik parametreleri kromojen analiz ile incelenmiştir. Bu hastalarda (n=59; medyan yaş 10 ± 8.3 ay) 0. haftada görülen artımlı iyileşme ortalaması olan IU/kg başma 1.5 ± 0.6 IU/dl (IU/kg için 0.2 ila 2.8 IU/dl aralığında) değeri ReFacto ile tedavi edilen daha önce tedavi görmüş hastadaki 0. hafta K-değeri ortalaması olan IU/kg başma 2.4 ± 0.4 IU/dl (IU/kg için 1.1 ila 3.8 IU/dl aralığında) değere göre daha düşük bulunmuştur. Daha önce tedavi edilmemiş hastalarda artımlı iyileşme ortalaması zaman içinde stabil kalmış (2 yıllık sürede 5 ziyaret) ve IU/kg başma 1.5 ila 1.8 IU/dl aralığında seyretmiştir. 44 Daha önce tedavi edilmemiş

hastadan elde edilen verilerin kullanıldığı popülasyon farmakokinetik modelinde ortalama yanlanma ömrü 8.0 ± 2.2 saat olarak hesaplanmıştır.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Güvelilik farmakolojisi, tekrarlayan doz toksisitesi ve genotoksisiteye ilişkin konvansiyonel çalışmalar bazında klinik olmayan veriler insanlar için özel zararlı olabilecek durumlar göstermemektedir.

Karsinojenik potansiyel ya da üreme üzerine olan toksisite ile ilgili araştırma yapılmamıştır.