5.   FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Diğer antidepresanlar ATC kodu: N06AX11

Mirtazapin, merkezi noradrenerjik ve serotonerjik sinir iletimini artıran, santral etkili aktif presinaptik bir a2-antagonistidir. Artmış seratonerjik sinir iletimi özellikle 5-HT1 reseptörleri üzerinden gerçekleşmektedir, çünkü 5-HT2 ve 5-HT3 reseptörleri mirtazapin tarafından bloke edilmektedir. Mirtazapinin her iki enantiomerinin de antidepresif etkiye katkıda bulunduğu kabul edilmektedir; S(+) enantiomeri a2 ve 5-HT2 reseptörlerini, R (-) enantiomeri ise 5-HT3 reseptörlerini bloke etmektedir.

5.2. Farmakokinetik özellikler

Genel Özellikler

Emilim: REMERON ağız yolundan alındıktan sonra etkin bileşik olan mirtazapin, hızlı ve iyi absorbe edilmektedir (biyoyararlanım ~ %50).

Dağılım: Yaklaşık 2 saat sonra pik plazma düzeyine ulaşmaktadır. Mirtazapinin plazma proteinlerine bağlanma oranı yaklaşık %85 düzeyindedir.

Biyotransformasyon: Mirtazapinin büyük bir kısmı metabolize edilmekte ve birkaç gün içerisinde idrar ve feçes ile atılır. Majör biyotransformasyon yolları demetilasyon, oksidasyon ve bunları takiben konjügasyondur. İnsan karaciğer mikrozomları ile yapılan in vitro çalışmalardan elde edilen veriler, CYP2D6 ve CYP1A2 isimli sitokrom P450 enzimlerinin, mirtazapinin 8-hidroksi metabolitinin, CYP3A4’ün ise N-demetil ve N-oksid metabolitlerinin oluşumundan sorumlu olduğunu göstermektedir. Demetil metaboliti farmakolojik olarak aktiftir ve ana bileşik ile aynı farmakokinetik profile sahip izlenimi vermektedir.

Karaciğer ve böbrek yetmezliğinde mirtazapinin klerensi azalabilmektedir.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Klinik öncesi veriler, geleneksel güvenlilik farmakolojisi, tekrarlanan doz toksisitesi, karsinojenisite veya genotoksisite çalışmalarının sonuçları temel alındığında insanlar için özel bir tehlike ortaya çıkarmamıştır. Sıçan ve tavşanlarda üreme toksisitesi çalışmalarında, herhangi bir teratojenik etki gözlenmemiştir. Sıçanlarda, insandaki maksimal terapötik maruziyetin iki katı sistemik maruziyete implantasyon-sonrası fötus kaybında artış, yavruların doğum ağırlığında azalma ve laktasyonun ilk üç günü sırasında hayatta kalan yavru sayısında azalma eşlik etmiştir.

Mirtazapin, bir dizi gen mutasyonu, kromozomal ve DNA hasarı testlerinde genotoksisite göstermemiştir. Bir sıçan karsinojenite çalışmasında bulunan tiroid bezi tümörleri ve bir fare karsinojenite çalışmasında tespit edilen bir hepatoselüler neoplazi, yüksek dozdaki hepatik enzim inhibitörleri ile yapılan uzun süreli tedavi ile bağlantılı türe özgü, non-genotoksik yanıtlar olarak değerlendirilmiştir.