5.FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

REPLİC her bir tablette 1 mg gliserol (%85) içermektedir. Kullanım dozunun eşik değerin altında olması nedeniyle gliserole bağlı herhangi bir etki beklenmez.

REPLİC her bir tablette 1 mmol (39 mg)’dan daha az potasyum ihtiva eder. Bu miktar önemsiz bir miktardır ve potasyuma bağlı herhangi bir etki beklenmez.

Eşlik eden tedavilerle kullanım

Repaglinid metabolizmasını etkileyen ilaçlar alan hastalarda repaglinid kullanımından kaçınılmalı veya dikkatli kullanılmalıdır (Bkz. bölüm 4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler vediğer etkileşim şekilleri). Birlikte kullanım gerekli ise, hastanın kliniği yakından takip edilmeli vekan şekeri dikkatle izlenmelidir.

Özel hasta grupları

Karaciğer fonksiyon bozukluğu olan vakalarda repaglinid ile ilgili hiçbir klinik çalışma yapılmamıştır. Çocuklarda, 18 yaşından küçük adölesanlarda ve 75 yaşından büyük hastalardaherhangi bir klinik çalışma yapılmadığından bu hasta gruplarında repaglinid tedavisiönerilmemektedir.

Zayıflamış veya az beslenen hastalarda doz titrasyonunun dikkatli yapılması önerilmektedir. Başlangıç ve idame dozları ılımlı olmalıdır (Bkz. bölüm 4.2. Pozoloji ve uygulama şekli).

4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Birtakım ilaçların repaglinid metabolizmasıyla etkileştiği bilindiğinden, bazı olası etkileşimler doktor tarafından dikkate alınmalıdır.

İn vitro veriler repaglinid’in esas olarak CYP2C8, ancak CYP3A4 ile de metabolize olduğunu göstermektedir. Sağlıklı gönüllülerdeki klinik veriler CYP2C8’in repaglinid metabolizmasınakatılan en önemli enzim olduğunu, CYP3A4’ün minör rol oynadığını desteklemektedir, ancak

CYP2C8 inhibe edilirse CYP3A4’ün rölatif katkısı artabilmektedir. Bu nedenle, repaglinid’in metabolizması ve atılımı, sitokrom P-450 enzimlerini inhibisyon veya indüksiyon yoluylaetkileyen ilaçlarla değişebilir. Repaglinid ile birlikte CYP2C8 ve 3A4 inhibitörlerininuygulanması özel dikkat gerektirir.

İn vitro verilere göre repaglinid, aktif hepatik alımın (organik anyon transport proteini OATP1B1) bir substratı olarak görünmektedir. OATPlBl’i inhibe eden ilaçlar, siklosporin ilegösterildiği üzere, repaglinid’in plazma konsantrasyonlarını artırma potansiyeline sahip olabilirler(aşağıya bakınız).

Aşağıda sıralanan maddeler repaglinid’in hipoglisemik etkisini artırabilir ve/veya uzatabilir: Gemfıbrozil, klaritromisin, itrakonazol, ketokonazol, trimetoprim, siklosporin, diğer antidiyabetikajanlar, monoamin oksidaz inhibitörleri (MAOİ), selektif olmayan beta blokörler, anjiyotensindönüştürücü enzim (ADE) inhibitörleri, salisilatlar, steroid olmayan antiinflamatuvar ilaçlar(NSAİİ), oktreotid, alkol ve anabolik steroidler.

Sağlıklı gönüllülerde, repaglinid’in (tek doz 0.25 mg) CYP2C8 inhibitörü olan gemfıbrozil (günde iki kez 600 mg) ile beraber kullanılması repaglinid’in eğri altında kalan alanını (EAA) 8.1kat ve Cmaks’ı 2.4 kat artırmaktadır. Gemfıbrozil nedeniyle, repaglinid’in yarılanma ömrü 1.3 ila3.7 saate kadar uzamakta ve 7. saatteki plazma konsantrasyonu 28.6 kat artmaktadır. Bununsonucunda repaglinid’in kan glukozu düşürücü etkisi uzamakta ve artmaktadır.

Gemfıbrozil ile repaglinid’in beraber kullanılması kontrendikedir (Bkz. bölüm 4.3. Kontrendikasyonlar).

Orta derecede CYP2C8 inhibitörü olan trimetoprimin (günde iki kez 160 mg) ile repaglinid’in (tek doz 0.25 mg.) beraber kullanılması repaglinid’in eğri altında kalan alanını (EAA), Cmaks vetı/2’sini (sırasıyla 1.6 kat, 1.4 kat ve 1.2 kat) kan glukozu seviyeleri üzerinde istatistiksel açıdananlamlı etkileri olmayacak oranda artırmaktadır. Bu farmakodinamik etkisizlik repaglinid’in sub-terapötik dozunda gözlenmiştir. Bu kombinasyonun güvenlilik profili, repaglinid için 0.25 mg vetrimetoprim için 320 mg üstündeki dozlarla tespit edilmediğinden, trimetoprim ile repaglinid’inberaber kullanımından kaçınılmalıdır. Eğer birlikte kullanımı gerekli ise, hastanın kliniğiyakından takip edilmeli ve kan şekeri dikkatle izlenmelidir (Bkz. bölüm 4.4. Özel kullanımuyarıları ve önlemleri).

CYP3A4 ve aynı zamanda CYP2C8’in potent bir indükleyicisi olan rifampisin, repaglinid’in metabolizmasında hem indükleyici hem de inhibitör rolü oynamaktadır. Yedi günlük rifampisintedavisini (600 mg) takiben, yedinci gün repaglinid’in birlikte uygulanması (4 mg tek doz)EAA’nın %50 azalmasıyla (kombine indüksiyon ve inhibisyon etkisi) sonuçlanmıştır.

Repaglinid son rifampisin dozundan 24 saat sonra verildiğinde ise repaglinid EAA’nında %80’lik bir azalma (sadece indüksiyon etkisi) gözlenmiştir. Repaglinid ve rifampisinin birliktekullanımının bu nedenle, kan glukozu değerlerinin dikkatle monitorize edilerek repagliniddozunun, rifampisin tedavisinin başlanmasıyla (akut inhibisyon), rifampisin tedavisineeklenmesiyle (inhibisyon ve indüksiyon karışımı), tedaviye son verilmesiyle (sadece indüksiyon)ayarlanması ve bu doza rifampisin tedavisinin kesilmesini takiben, rifampisinin indüksiyonetkisinin sona ereceği 2 hafta boyunca devam edilmesi gereklidir.

Diğer indüktörler olan fenitoin, karbamazepin, fenobarbital, St. John’s Wort (Sarı Kantaron)’in benzer etkileri olacağı göz ardı edilmemelidir.

CYP3A4’ün potent bir inhibitörü olan ketokonazol’ün repaglinid’in farmakokinetiği üzerindeki etkisi sağlıklı gönüllülerde araştırılmıştır. 200 mg ketokonazol’ün repaglinid ile beraberuygulanması repaglinid’in eğri altında kalan alanı (EAA) ve Cmaks’ını 1.2 kat artırmış, birlikteuygulandığında (4 mg tek doz repaglinid) kan glukoz konsantrasyon profilleri %8’den daha azdeğişmiştir. CYP3A4 inhibitörü 100 mg itrakonazol’ün, repaglinid ile beraber kullanılması dasağlıklı gönüllülerde araştırılmış ve eğri altında kalan alanı (EAA) 1.4 kat artırdığı görülmüştür.Sağlıklı gönüllülerde glukoz seviyeleri üzerinde anlamlı etki görülmemiştir. Sağlıklı gönüllülerüzerinde yapılan bir etkileşim çalışmasında, CYP3A4’ün potent inhibitörü olan klaritromisinin250 mg’ı beraber uygulandığında, repaglinid’in eğri altında kalan alanın (EAA) 1.4 kat veCmaks’ın 1.7 kat arttığı, artan eğri altında kalan alanda (EAA) ortalama serum insülin artışının1.5 kat ve maksimum konsantrasyonun 1.6 kat arttığı gözlenmiştir. Bu etkileşimin tammekanizması açık değildir.

Sağlıklı gönüllülerde yapılan bir çalışmada, repaglinid (tek doz 0.25 mg) ve siklosporinin (100 mg tekrarlayan dozlarla) birlikte uygulanması, repaglinid’in EAA ve Cmaks’ını sırasıyla2.5 katve 1.8 kat artırmıştır. 0.25 mg’dan daha yüksek dozlardaki etkileşim belirlenmediğinden,siklosporinin repaglinid ile beraber kullanımından kaçınılmalıdır. Eğer birlikte kullanımı gerekliise, hastanın kliniği yakından takip edilmeli ve kan şekeri dikkatle izlenmelidir (Bkz. bölüm 4.4.Özel kullanım uyarıları ve önlemleri).

Beta blokör ajanlar hipoglisemi semptomlarını maskeleyebilmektedir.

Simetidin, nifedipin, östrojen ve simvastatin gibi CYP3A4 substratı olan ilaçların repaglinid tedavisiyle birlikte kullanılması repaglinid’in farmakokinetik parametrelerinde anlamlı birdeğişikliğe sebep olmaz.

Repaglinid’in, kararlı durum konsantrasyonlarında sağlıklı gönüllülere uygulandığında, digoksin, teofılin veya varfarin’in farmakokinetik özeliklerine klinik olarak bir etkisi bulunmamaktadır. Bunedenle, repaglinid uygulaması sırasında bu bileşiklerde doz ayarlaması gerekmemektedir.

Aşağıdaki maddeler ise repaglinid’in hipoglisemik etkisini azaltabilirler:

Oral kontraseptifler, rifampisin, barbitüratlar, karbamazepin, tiyazidler, kortikosteroidler, danazol, tiroid hormonları ve sempatomimetik ajanlar.

Yukarıda belirtilen ilaçların uygulanması veya kesilmesi süreçlerinde repaglinid tedavisi almakta olan hastalar glisemik kontroldeki değişiklikler yönünden yakın bir gözlem altında tutulmalıdır.Repaglinid kendisi gibi başlıca safra ile atılan diğer ilaçlarla birlikte kullanıldığında, herhangi birpotansiyel etkileşim olabileceği beklenmelidir.

4.6. Gebelik ve laktasyonGenel tavsiye

Gebelik kategorisi: C

Gebe ve emziren kadınlarda repaglinid ile ilgili hiçbir çalışma yapılmamıştır. Bu nedenle repaglinid’in gebe kadınlarda güvenliliği değerlendirilemez.

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar / Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

Bugüne kadar, hayvanlarda yapılan çalışmalarda repaglinid’in teratojenik olmadığı gösterilmiştir. Gebeliğin son dönemlerinde veya emzirme döneminde yüksek doz repaglinid uygulanan deneyhayvanı çalışmalarında (sıçan) fetüslerde ve yeni doğan yavrularda embriyotoksisite ve anormalekstremite gelişimi saptanmıştır.

Gebelik dönemi

Repaglinid’in gebe kadınlarda kullanımına ilişkin yeterli veri mevcut değildir. Bu nedenle repaglinid gebelik süresince kullanılmamalıdır.

Laktasyon dönemi

Repaglinid deney hayvanlarının sütünde tespit edilmiştir. Bu nedenle repaglinid laktasyon döneminde kullanılmamalıdır.

Üreme yeteneği / Fertilite

Veri yoktur.

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

Hastalar araç kullanırken gelişebilecek hipoglisemiye karşı önlem almaları için uyarılmalıdır. Bu, özellikle hipogliseminin uyarıcı belirtileri konusunda bilgi sahibi olmayan veya yetersiz bilgisahibi olan hastalar veya sık hipoglisemi atakları olan hastalar için önemlidir. Araç kullanımınınönerilmesi bu şartlar göz önüne alınarak değerlendirilmelidir.

4.8. İstenmeyen etkiler

Repaglinid veya diğer hipoglisemik ajanlar ile yapılan klinik çalışmalardan elde edilen veriler ışığında aşağıda sıralanan yan etkiler görülmüştür. Bu yan etkilerin görülme sıklığı şu şekildesınıflandırılmıştır: Çok yaygın (>1/10); yaygın (>1/100 ila <1/10); yaygın olmayan (>1/1.000 ila1<100); seyrek (>1/10.000 ila <1/1.000), çok seyrek (<1/10.000); bilinmiyor (eldeki verilerdenhareketle tahmin edilemiyor).

tmmün sistem bozuklukları

Çok seyrek: Alerji

Genel aşırı duyarlılık reaksiyonları (ör. anafılaktik reaksiyon), veya vaskülit gibi immünolojik reaksiyonlar.

Metabolizma ve beslenme bozuklukları

Yaygın: Hipoglisemi

Bilinmiyor: Hipoglisemik koma ve hipoglisemik bilinç kaybı

Diğer hipoglisemik ajanlarla olduğu gibi, repaglinid uygulamasından sonra da hipoglisemik reaksiyonlar gözlenmiştir. Bu reaksiyonlar genellikle hafiftir ve karbohidrat alımıyla kolaycagiderilebilir. Dışarıdan bir kişinin yardımını gerektirecek kadar şiddetli ise, glukoz infüzyonugerekebilir. Bu tür reaksiyonların ortaya çıkısı, her diyabet tedavisinde olduğu gibi, diyetalışkanlıkları, dozaj, egzersiz ve stres gibi bireysel faktörlere bağlıdır. (Bkz. bölüm 4.4. Özelkullanım uyarıları ve önlemleri). Diğer ürünlerle etkileşimler hipoglisemi riskinde artışa yolaçabilir (Bkz. bölüm 4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri).

Ürünün pazara verilmesinin ardından elde edilen deneyimler sırasında, metformin veya tiyazolidinedionlarla kombinasyon tedavisinde hipoglisemi vakaları bildirilmiştir.

Gastrointestinal bozukluklar

Yaygın: Abdominal ağrı ve diyare Çok seyrek: Kusma ve kabızlıkBilinmiyor: Bulantı

Klinik çalışmalar süresinde abdominal ağrı, diyare, bulantı, kusma ve kabızlık gibi gastrointestinal şikayetler bildirilmiştir. Bu semptomların görülme sıklığı ve şiddeti diğer oralinsülin salgılattırıcı ajanlarla görülenden farklı değildir.

Deri ve derialtı doku bozuklukları Bilinmiyor: Aşırı duyarlılık

Ciltte görülen aşırı duyarlılık reaksiyonları kızarıklık, kaşıntı, döküntü veya ürtiker şeklinde ortaya çıkabilir. Kimyasal yapı farklılığı nedeniyle sülfonilüre grubu ile çapraz-reaksiyongörülmesi beklenmemelidir.

Göz bozuklukları

Çok seyrek: Görmede değişiklikler

Kan glukoz düzeylerindeki değişimin geçici görme bozukluklarına yol açtığı bilinmektedir, bu durum özellikle tedavi başlangıcında görülebilmektedir. Bu tür bozukluklar repaglinid tedavisibaşlangıcında az sayıda vakada bildirilmiştir. Klinik çalışmalarda bu nedenle tedaviyi bırakanvaka olmamıştır.

Kardiyak bozukluklar

Seyrek: Kardiyovasküler hastalıklar

Tip 2 diyabet, artmış kardiyovasküler hastalık riskiyle ilişkilidir. Bir epidemiyolojik çalışmada, repaglinid grubunda yüksek sıklıkta akut koroner sendrom bildirilmiştir. Ancak bu ilişkininsebebi belirli değildir (Bkz. bölüm 4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri ve 5.1.Farmakodinamik özellikler).

Hepatobiliyer bozukluklar

Çok seyrek: Hepatik fonksiyon bozukluğu

Çok nadir vakalarda, hepatik disfonksiyon bildirilmiştir. Ancak repaglinid ile nedensel ilişki belirlenememiştir.

Çok seyrek: Karaciğer enzimlerinde artış

Repaglinid tedavisi süresince nadir vakalarda karaciğer enzim düzeylerinde yükselme bildirilmiştir. Bu yükselmeler genellikle hafif ve geçici nitelikte olup, çok az sayıda vakadakaraciğer enzimlerindeki artış nedeniyle tedavinin bırakılması gerekmiştir.

4.9. Doz aşımı ve tedavisi

Repaglinid, haftalık artan dozlarda 6 hafta süreyle günde dört kez ve 4-20 mg dozlarında uygulanmıştır. Herhangi bir güvenlilik sorunu ile karşılaşılmamıştır. Bu çalışmada ortayaçıkabilecek bir hipoglisemi durumu kalori aliminin artırılması ile önlenmiştir, ancak rölatif aşırıdoz hipoglisemik semptomları ortaya çıkarabilir (baş dönmesi, terleme, tremor, baş ağrısı gibi).Bu semptomların ortaya çıkması halinde, düşmüş kan glukoz seviyelerini düzeltmek için gerekliönlemler alınmalıdır (oral karbohidratlar). Daha şiddetli hipoglisemi halinde ortaya çıkabilecekkonvülziyon, bilinç kaybı ve koma ise i.v. glukoz ile tedavi edilmelidir.

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması:

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesine olanaksağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu TürkiyeFarmakovijilans Merkezi (TÜFAM)’ne bildirmeleri gerekmektedir, (www.titck.gov.tr;e-posta: tufam@titck.gov.tr; Tel: 0 800 314 00 08; Faks: 0 312 218 35 99)

5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapotik grup: Karbamoilmetil benzoik asit türevi ATC kodu: A 10B X02

Repaglinid, yeni bir kısa etki süreli insülin salgılattırıcı oral antidiyabetik ilaç grubundandır. Repaglinid, pankreastan insülin saliminim uyararak kan glukoz düzeylerini akut olarakdüşürmektedir ve bu etki pankreas adacıklarında işlev görebilen beta hücrelerine bağlıdır.Repaglinid beta hücrelerinin membranlarındaki ATP-bağımlı kanalları diğer salgılattırıcılardanfarklı bir hedef protein aracılığı ile kapatmaktadır. Bu durum beta hücrelerini depolarize etmekteve kalsiyum kanallarının açılmasına neden olmaktadır.

Hücreye kalsiyum akımının artması beta hücrelerinden insülin salıverilmesini indüklemektedir. Tip 2 diyabetli hastalarda, tek doz olarak oral yoldan alınan repaglinidden sonra yemeğe karşıoluşan insülinotropik cevabın ortaya çıkışı ilk 30 dakika içinde gerçekleşmektedir. Bunun sonucuyemek süresince kan glukozunu düşürücü etki oluşmaktadır. Yüksek insülin seviyeleri yemekzamanı dışında devam etmemektedir. Plazma repaglinid seviyeleri hızla düşmekte veuygulamadan 4 saat sonra Tip 2 diyabetik hastaların plazmasında düşük ilaç konsantrasyonlarıgörülmektedir.

0.5 ile 4 mg dozlarda repaglinid uygulandığında, Tip 2 diyabetik bireylerde kan glukozunda doz-bağımlı düşmeye neden olduğu saptanmıştır.

Klinik çalışmaların sonuçları repaglinid’in ana öğünlere bağlı olarak optimal dozlanabildiğini göstermiştir (preprandial dozlama).

Dozlar genellikle yemeğin ilk 15 dakikası içinde alınmalıdır, ancak bu süre yemeğin alınışından hemen öncesinden, yemeklerden 30 dakika öncesine kadar değişebilir.

Bir epidemiyolojik çalışma, repaglinid ile tedavi edilen hastalarda akut koroner sendrom riskinin sülfonilüre ile tedavi edilen hastalarla karşılaştırıldığında arttığını düşündürmüştür (Bkz. bölüm4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri ve 4.8. İstenmeyen etkiler).

5.2. Farmakokinetik özellikler

Genel özellikler

Emilim:

Repaglinid gastrointestinal kanaldan hızla emilir, bu, etkin maddenin plazma konsantrasyonunun hızla artmasına neden olur. Doruk plazma düzeylerine oral alımdan sonra bir saat içinde ulaşılır.Maksimuma ulaştıktan sonra ise plazma düzeyleri hızla düşer ve 4-6 saat içinde elimine olur.Plazma eliminasyon yarılanma ömrü ise yaklaşık 1 saattir.

Dağılım:

Repaglinid’in farmakokinetik özellikleri % 63 ortalama mutlak biyoyararlanım değeri (CV %11), düşük dağılım hacmi, 30 1 (intraselüler sıvıya dağılımı ile tutarlı) ve kandan hızlı eliminasyonu ilekarakterizedir.

Klinik çalışmalarda, repaglinid’in plazma konsantrasyonlarının kişiler arasında oldukça yüksek oranda değişkenlik gösterdiği (%60) belirlenmiştir. Aynı kişideki değişkenlik ise düşük veya ortaderecede olup (%35) repaglinid dozu klinik yanıta göre titre edilirken ilacın etkinliği kişiler arasıdeğişkenliklerden etkilenmez.

Metabolizma/Bivotransformasyon:

Repaglinid’in etkisi karaciğer yetmezliği olan hastalar ve yaşlı Tip 2 diyabetik hastalarda artmıştır. 2 mg tek doz uygulamadan sonra (karaciğer yetmezliği olan hastalarda 4 mg) eldeedilen eğri altında kalan alan (EAA) (SS) sağlıklı gönüllülerde 31.4 ng/ml x saat (28.3), karaciğeryetmezliği olan hastalarda 304.9 ng/ml x saat (228.0) ve yaşlı Tip 2 diyabetli hastalarda 117.9ng/ml x saat (83.8) bulunmuştur.

Ciddi renal fonksiyon bozukluğu olan hastalarda (kreatinin klerensi: 20-39 ml/dak) repaglinid (2 mg x 3/gün) ile 5 günlük bir tedaviden sonra sonuçlar, normal renal fonksiyonlu vakalara oranlamaruz kalma (EAA) ve yarılanma ömrünün (tı/2) 2 kat daha yüksek olduğunu göstermektedir.Repaglinid insanlarda plazma proteinlerine yüksek oranda bağlanmaktadır (%98’den fazla).Yemeklerden 0, 15 veya 30 dakika önce veya açlık döneminde alman repaglinid’infarmakokinetik özelliklerinde klinik olarak belirgin değişiklikler gözlenmemiştir.

Repaglinid tamamıyla metabolize olur ve klinik açıdan geçerli hipoglisemik etkili metabolitler tespit edilmemiştir.

Eliminasyon:

Repaglinid ve metabolitleri primer olarak safra ile itrah edilmektedir. Uygulanan dozun çok küçük bir kısmı (% 8’den az) ve öncelikle metabolitleri idrarda görülmektedir. Ana ürünün %l’den azı feçes ile atılmaktadır.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Güvenlilik farmakolojisi, tekrarlanan doz toksisitesi, genotoksisite ve karsinojenik potansiyel ile ilgili konvansiyonel çalışmalardan elde edilen preklinik veriler insanlarda hiçbir özel tehlikegöstermemiştir.