Uyarılar

Psikiyatri ve Santral Sinir Sistemi (SSS): RİBASPHERE ve peginterferon alfa-2b veya interferon alfa-2b kombinasyon tedavisi sırasında ve 6 aylık takip döneminde olmak üzere tedavi kesildikten sonra bile bazı hastalarda özellikle depresyon olmak üzere, ciddi SSS etkileri, intihar düşüncesi ve intihar girişimi gözlenmiştir. Ribasphere ve interferon alfa-2b kombinasyonuyla tedavi edilen çocuklarda ve adolesanlarda, tedavi sırasında ve tedaviden sonraki 6 aylık takip döneminde erişkin hastalara kıyasla intihar düşünceleri veya intihar girişimlerinin daha sık olduğu bildirilmiştir (% 2,4’e karşılık % 1). Erişkin hastalarda olduğu gibi, çocuklarda ve adolesanlarda başka psikiyatrik olaylar (örn., depresyon, emosyonel labilite ve somnolans) da meydana gelmiştir. Alfa interferon alan hastalarda gözlenen diğer SSS etkileri agresif davranış ( bazen başkalarına yönelik ), konfüzyon ve mental durum değişikliğidir. Hastalar psikiyatrik bozukluk belirtileri ve semptomları açısından yakından izlenmelidir.
Eğer bu gibi semptomlar görülürse bu arzu edilmeyen etkilerin potansiyel ciddiliği, reçeteleyen doktor tarafından akılda tutulmalı ve uygun tedavi yönetimi göz önüne alınmalıdır. Hastalarda klinik depresyon dahil psişik veya SSS problemleri gelişirse hastanın tedavi ve takip sırasında hekim tarafından dikkatle izlenmesi önerilir. Benzer semptomlar ortaya çıkarsa bu istenmeyen etkilerin potansiyel ciddiyeti hekim tarafından değerlendirilmelidir. Semptomlar devam

eder ya da ağırlaşırsa veya intihar düşüncesi tanımlanırsa ribavirin ve peginterferon alfa-2b veya interferon alfa-2b tedavisi kesilmeli, hasta izlenmeli ve gerekirse psikiyatrik müdahalede bulunulmalıdır.

)._

Klinik çalışmalara göre ribavirin monoterapi olarak etkili değildir ve RİBASPHERE tek başına kullanılmamalıdır. Kombinasyon tedavisinin güvenilirliği ve etkililiği sadece RİBASPHERE Kapsül’ün peginterferon alfa-2b veya interferon alfa-2b enjeksiyonluk solüsyonun birlikte kullanımıyla gösterilmiştir.

Kronik hepatit C çalışmalarında tüm hastalara, çalışmaya katılmadan önce, karaciğer biyopsisi uygulanmıştır. Fakat bazı durumlarda (ör: genotip 2 ve 3 grubu hastalar) histolojik doğrulama olmaksızın tedavi mümkün olabilir. Güncel tedavi kılavuzları uygulanarak, tedaviden önce karaciğer biyopsisine gerek olup olmadığına karar verilmelidir.

Teratojenik risk

Kadın hastalar: Ribavirin tedavisi gebe kadınlarda kullanılmamalıdır (Bkz. Kontrendikasyonlar).
Kadın hastaların hamile kalmaması konusunda büyük özen gösterilmelidir. (Bkz. Gebelik ve Laktasyonda Kullanım).

Gebelik ve laktasyonda Kullanım).

Hemoliz: Klinik çalışmalarda RİBASPHERE ve peginterferon alfa-2b (yalnızca erişkinler) veya interferon alfa-2b (erişkinler ve çocuklar veya adolesanlar) kombinasyonu ile tedavi edilen erişkin hastaların % 14’ünde, çocuklar ve adolesanların % 7’sinde hemoglobin düzeylerinin 10 g/dl’nin altına düştüğü gözlenmiştir. Ribavirin’in doğrudan kardiyovasküler etkileri olmamakla birlikte RİBASPHERE ile birlikte görülen anemi, kalp fonksiyonunun kötüleşmesi veya koroner hastalık semptomlarının alevlenmesi ya da her ikisiyle de sonuçlanabilir. Bu nedenle RİBASPHERE, önceden kalp hastalığı olanlara ihtiyatla uygulanmalıdır (Bkz. Kontrendikasyonlar). Tedaviye başlanmadan önce kardiyak durum değerlendirilmeli ve tedavi sırasında hastalar klinik yönden izlenmelidir; eğer bir kötüleşme meydana gelirse tedavi kesilmelidir (Bkz. Pozoloji ve Kullanım Şekli).

Kardiyovasküler: Konjestif kalp yetmezliği, miyokard enfarktüsü ve/veya önceden ya da tedavi sırasında varolan aritmi hikayesi olan erişkin hastalar yakından izlenmelidir. Önceden kardiyak anomalileri olan hastaların tedaviden önce ve tedavi sırasında elektrokardiyogramlarının alınması önerilir. Kardiyak aritmiler (primer olarak supraventriküler) genellikle geleneksel tedaviye cevap verirler, ancak tedavinin kesilmesi gerekebilir. Kardiyak hastalık hikayesi olan çocuklar ve adolesanlara ilişkin veri bulunmamaktadır.

Akut hipersensitivite:Akut bir hipersensitivite reaksiyonu (örn. ürtiker, anjiyoödem, bronkokonstriksiyon, anafilaksi) gelişirse, RİBASPHERE tedavisi derhal kesilmeli ve uygun medikal tedaviye başlanmalıdır. Geçici döküntüler nedeniyle tedavinin kesilmesi gerekmez.

Karaciğer fonksiyonu: Tedavi sırasında anlamlı karaciğer fonksiyon anormallikleri gelişen

hastalar yakından izlenmelidir. Karaciğer dekompansasyonunun belirtisi olabilen koagülasyon belirteçlerinde uzama gelişirse tedaviye son verilmelidir.

Çocuklar ve adolesanlara özgü ilave izlemler

Büyüme ve Gelişme: Tedavinin bir yıllık seyri içinde lineer büyüme hızında düşme (ortalama % 9’luk persantil azalması) ve vücut ağırlığı artış hızında düşme (ortalama % 13’lük persantil azalması) olmuştur. Tedaviden sonra 6 aylık takip sırasında bu eğilimlerde genel bir geri dönüş olduğu saptanmıştır. Ancak, uzun-dönemli bir takip çalışmasının ara verilerine göre, tedavinin bitmesinin üzerinden 1 yıldan uzun bir süre geçmesine karşın 84 çocuktan 12’sinde (%14) lineer büyüme hızında >15 persantillik bir azalma ve bunlardan 5’inde (% 6) >30 persantillik azalma vardır. Büyüme, gelişme ve cinsel olgunlaşma üzerindeki uzun dönemli etkilere ilişkin veriler mevcut değildir. Ayrıca, preklinik toksisite sonuçları, Ribasphere verilmiş neonat sıçanların büyümesinde minor ve dozla ilişkili bir azalma olduğunu göstermiştir. Bu nedenle çocuk ve gençlerde tedaviye başlamadan önce Ribasphere ve interferon alfa-2b dozu değerlendirilmelidir.
Doktor tarafından Ribasphere ve interferon alfa-2b kombinasyonu alan çocuklardaki büyümenin izlenmesi tavsiye edilmelidir. Büyüme, gelişme ve cinsel olgunlaşma üzerindeki uzun dönemli etkilere ilişkin veriler mevcut değildir.

Tiroidin İzlenmesi: RİBASPHERE ve interferon alfa-2b ile tedavi edilen çocukların yaklaşık %12’sinde TSH artışı meydana gelmiştir. Diğer bir % 4’ünde ise geçici olarak normalin alt sınırının altına düşme olmuştur. İnterferon alfa-2b tedavisine başlanmadan önce, TSH düzeyleri değerlendirilmeli ve bu sırada saptanan bir tiroid anormalliği konvansiyonel ilaçlarla tedavi edilmelidir. TSH düzeyleri ilaçla normal sınırlar içinde tutulabiliyorsa interferon alfa-2b tedavisine başlanabilir. RİBASPHERE ve interferon alfa-2b tedavisi sırasında tiroid disfonksiyonu gözlenmiştir. Tiroid anormallikleri saptandığında, hastanın tiroid durumu değerlendirilmeli ve klinik olarak uygun şekilde tedavi edilmelidir. Çocuklar ve adolesanlar tiroid disfonksiyonu bulguları yönünden (örn. TSH ile) 3 ayda bir izlenmelidir.

HCV/HIV Koenfeksiyonu:

Mitokondriyal toksisite ve laktik asidoz:

HIV pozitif olan ve HCV ile de enfekte olmuş, nükleozit revers transkriptaz inhibitörü (NRTI) (özellikle ddl ve d4T) ve birlikte interferon alfa-2b/ribavirin tedavisi alan hastalarda dikkatli olunmalıdır. NRTI rejimi uygulanan HIV pozitif popülasyonda, ribavirin kullanılırken, hastalar mitokondriyal toksisite belirteçleri ve laktik asidoz açısından dikkatle izlenmelidir. Özellikle;

• Mitokondriyal toksisite risk açısından, Ribasphere ve didanozinin birlikte uygulanması önerilmemektedir (Bkz. İlaç Etkileşimleri).

• Örtüşen mitokondriyel toksisite riskini sınırlandırmak için, Ribasphere ve stavudinin birlikte uygulanmasından kaçınılmalıdır.

Dahası, Ribasphere + interferon alfa-2b veya peginterferon alfa-2b kombinasyon tedavileriyle birlikte zidovudin kullanan hastalardaki anemi gelişme riski artmıştır.

HCV ve HIV ile koenfekte olan hastalarda karaciğer dekompansasyonu:

İlerlemiş sirozu olan ve Yüksek Aktiviteli Anti-Retroviral Tedavi (HAART) alan koenfekte hastalar karaciğer dekompansasyonu ve ölüm açısından yüksek risk altında olabilir. Bu hasta alt grubunda tedaviye tek başına veya ribasphere ile birlikte alfa interferon eklenmesi riski daha da artırabilir. Didanozin tedavisi ve serum bilirübin düzeylerinin yüksek olması bu gibi hastalardaki başlangıçta mevcut olan ve karaciğerde dekompansasyon riskini artıran faktörlerdendir.

HCV ve HIV ile koenfekte olan, dolayısıyla hem antiretroviral (ARV) tedavi, hem anti- hepatit tedavi gören hastalar, Child-Pugh puanları tedavi sırasında değerlendirilerek, yakından izlenmelidir. Karaciğer dekompansasyonu yönünde ilerleme kaydedilen hastalarda, anti-hepatit tedavi derhal durdurulmalı ve antiretroviral (ARV) tedavisi, yeniden değerlendirilmelidir.

HCV ve HIV ile koenfekte olan hastalarda hematolojik anormallikler:

HCV ve HIV ile koenfekte olan ve peginterferon alfa-2b/ribasphere tedavisi ve Yüksek Aktiviteli Anti-Retroviral Tedavi (HAART) uygulanan hastalarda; nötropeni, trombositopeni ve anemi gibi hematolojik anormalliklerin görülme riski, yalnızca HCV ile koenfekte hastalara kıyasla artmış olabilir. Bu hastaların büyük bölümü doz azaltılarak tedavi edilebilir ama söz konusu hasta popülasyonundaki hematolojik parametreler, yakından izlenmelidir (bkz Kullanım Şekli ev Dozu, aşağıdaki “Laboratuvar testleri” ve İstenmeyen Etkiler).

CD4 sayısı düşük olan hastalar:

HCV ve HIV ile koenfekte olan, CD4 sayıları <200 hücre/^1 hastalardaki etkinlik ve güvenilirlik verileri sınırlı olduğundan (N=25); CD4 sayısı düşük olan hastalar dikkatle tedavi edilmelidir.

Her ürün için spesifik toksisitelerin ve peginterferon alfa-2b/ribasphere tedavisiyle örtüşen potansiyel toksisitelerin fark ve tedavi edilmesi için, HCV tedavisiyle birlikte kullanılacak olan antiretroviral tedavilerin kısa ürün bilgisine başvurunuz.

Dental ve periodontal bozukluklar: Ribasphere ve peginterferon alfa-2b veya interferon alfa-2b kombinasyon terapisi alan hastalarda diş kaybına yol açabilen dental ve periodontal bozukluklar bildirilmiştir. Buna ek olarak Ribasphere ve peginterferon alfa-2b veya interferon alfa-2b kombinasyonu ile uzun dönemli tedavi sırasında ağız kuruluğunun dişler ve ağız mukozası üzerinde hasar verici bir etkisi olabilir. Hastalar günde iki defa dişlerini iyice fırçalamalı ve düzenli olarak diş muayenesinden geçmelidir. İlaveten bazı hastalarda kusma meydana gelebilir. Böyle bir reaksiyondan sonra hastaların ağızlarını iyice çalkalamaları tavsiye olunur.

Laboratuvar testleri: Tedaviye başlanmadan önce bütün hastalarda standart hematolojik testler ve kan kimyası (tam kan sayımı ve periferik yayma, trombosit sayımı, elektrolitler, serum kreatinin, karaciğer fonksiyon testleri, ürik asit) yapılmalıdır. Tedaviye başlamadan önce kabul edilebilir bazal değerler aşağıdaki gibidir:

Hemoglobin Erişkin: >12 g/dl (kadınlar), >13 g/dl (erkekler)

Pediyatrik: >11 g/dl (kadınlar), >12 g/dl (erkekler)

3

Trombositler >100.000/mm

3

Nötrofil Sayısı >1.500/ mm

Bu laboratuvar değerlendirmeleri tedavinin 2 ve 4’üncü haftalarında ve bundan sonra klinik olarak uygun aralarla periyodik olarak yapılmalıdır.

Üreme potansiyeli olan kadın hastalar: Kadın hastalar için tedavi sırasında ve tedaviden sonra 4 ay boyunca her ay ve erkek hastaların eşleri için tedavi sırasında ve tedaviden sonra 7 ay boyunca her ay rutin gebelik testi yapılmalıdır (Bkz. Özel Uyarılar ve Özel Kullanım Tedbirleri).

RİBASPHERE kullanımı sırasında hemolize bağlı olarak ürik asitte artış olabilir. Bu nedenle yatkın hastalarda gut hastalığının gelişme potansiyeli dikkatle izlenmelidir.

Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

RİBASPHERE'in araç ve makina kullanma üzerine etkisi yoktur veya çok azdır. Fakat birlikte kullanılan peginterferon alfa-2b veya interferon alfa-2b'nin etkisi olabilir. Bu nedenle, tedavi sırasında bitkinlik, uyku hali ya da zihin bulanıklığı gelişen hastaların araç ya da makina kullanmaktan kaçınmaları konusunda uyarılmalıdır.