5.FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Kemik yapısı ve mineralizasy onunu etkileyen ilaçlar ATC kodu: M05B

Etki mekanizması:

Risedronat sodyum kemikte hidroksiapatite bağlanan bir piridinil bifosfonattır ve osteoklastın neden olduğu kemik rezorb siyonunu baskılamaktadır. Kemik döngüsü azalırken osteoblast aktivitesi ve kemik mineralizasyonu korunmaktadır.

Kolekalsiferol (D3 vitamini)

Kolekalsiferol D vitamininin vücutta doğal olarak sentezlenen formudur. Deride bulunan 7-dehidrokolesterol, ultraviyole ışınların etkisiyle D3 vitamine dönüşür. Bu olay, enzimatik olmayan izomerizasyon ile D3 vitamini oluşumuna kadar devam eder.

Yeterli oranda güneş ışığına maruz kalınmadığında, D3 vitamini alınması gereklidir, esansiyel bir besindir. Deri ve besinler yoluyla temin edilen D3 vitamini, karaciğerde etkin şekli olan 1,25-dihidroksikolekalsiferole (kalsitriol) dönüştürülür. 1,25-dihidroksikolekalsiferol serum kalsiyumunu, böbrekten kalsiyum ve fosfat atılımını, kemik oluşumunu ve rezorpsiyonunu düzenlediği gibi, hem kalsiyum hem de fosfatın bağırsak absorbsiyonunu artırır. D vitamini normal kemik oluşumu için gereklidir. Eksikliği halinde raşitizm, konvülsiyonlara eğilim, irritabilite, uykusuzluk, halsizlik ve adele kuvvetsizliği, iştahsızlık gibi belirtiler ortaya çıkar. Gelişmede duraklama, diş çıkarma zorlukları, kemik yumuşamaları, spontan fraktürler ve diş çürümeleri, çoğunlukla D vitamini eksikliğinden dolayı olabilir. Daha ileri eksiklik vakalannda sekonder hiperparatiroidizm, hipofosfatemi, proksimal adele zayıflaması ve osteomalazi, osteoporozlu kişilerde düşme ve kırıklann artması riski meydana gelir. Bu, vitamin D3’ün kalsiyum metabolizması ile yakından ilgili olması bakımından ayrı bir öneme sahiptir.

Farmakodinamik etkiler:

Klinik öncesi çalışmalarda risedronat osteoklastlara karşı güçlü bir inhibitör ve anti-rezorptif aktivite göstermiş, doza bağlı olarak kemik kütlesi ve biyokimyasal iskelet dayanıklılığında artışa neden olmuştur. Farmakodinamik ve klinik çabşmalar sırasında kemik yapım-yıkım hızının biyokimyasal belirteçleri ölçülerek risedronatın aktivitesi doğrulanmıştır. Bir ay içinde kemik metabolizmasının biyokimyasal belirteçlerinde azalmalar gözlenmiş ve 3-6 ay içinde maksimum düzeye ulaşılmıştır. Çalışmaların 12. ayında haftada bir 35 mg veya günde bir kez 5 mg verilenlerde kemik metabolizmasının biyokimyasal belirteçlerinde görülen azalmalar eşdeğer düzeyde bulunmuştur.

Klinik etkinlik ve güvenlilik Postmenopozal Osteoporoz Tedavisi

Düşük kemik kitlesi, erken menopoz, sigara kullanım öyküsü ve ailevi osteoporoz öyküsü gibi bir dizi risk faktörü postmenopozal osteoporozla ilişkilendirilmektedir. Osteoporoz klinik açıdan kırıklarla sonlanır. Kırık riski risk faktörlerinin sayısıyla birlikte artmaktadır. Osteoporozlu kadınlarda yapılan bir yıllık, çift-kör, çok merkezli çalışmada hastaların bel omurlarının kemik mineral yoğunluklarındaki (KMY) ortalama değişiklik araştırılmıştır. Çalışma sonucunda KMY değişiklikleri açısından haftada bir kullanılan 35 mg risedronatın (n=485) günde 5 mg risedronata (n=480) eşdeğer olduğu gösterilmiştir.

Kırıkları olan veya olmayan erken ve geç postmenopozal dönemde günde bir kez risedronat verilen kadınlarda yapılan klinik çalışmalarda risedronatın kalça ve/veya vertebra kırıkları riski üzerine etkileri incelenmiştir. Günlük 2.5 mg ve 5 mg dozda risedronat kullanan gruplar ve kontrol gruplan dahil tüm gruplarda, mineral değerleri incelenmiş ve kalsiyum ve D vitamini başlangıç değerleri düşük olanlann tedavisine kalsiyum ve D vitamini eklenmiştir. Yeni vertebral ve kalça kınklannın mutlak ve relatif riski, ilk olaya kadar geçen zaman analizi kullanılarak hesaplanmıştır.

• İki plasebo kontrollü çalışmaya başlangıçta vertebral kırıkları olan 85 yaşın altındaki postmenopozal kadınlar alınmıştır (n=3661). Üç yıl süreyle günde 5 mg dozunda verilen risedronat sodyum kontrol grubuna göre yeni vertebral kırıklarının riskini azaltmıştır. En az 2 veya 1 vertebral kırığı bulunan kadınlarda relatif risk azalması sırasıyla %49 ve %41 olmuştur (yeni vertebral kırıklarının insidansı risedronat sodyum ile %18.1 ve %11.3 ve plasebo ile %29.0 ve %16.3 olmuştur). Tedavi etkisi ilk yılın sonunda görülmeye başlamıştır. Başlangıçta çok sayıda kırığı olan kadınlarda da yararlar gösterilmiştir. Günde 5 mg risedronat sodyum, kontrol grubu ile karşılaştırıldığında yıllık boy kısalmasını da azaltmıştır.

• İki ilave plasebo kontrollü çalışmaya 70 yaş üstündeki, başlangıçta vertebral kırıkları olan ve olmayan kadınlar dahil edilmiştir. Yaşı 70-79 arasında olan, femur boynu KMY T-skoru <-3 SS olan (üreticinin aralığı, yani NHANES III kullanılarak -2.5 SS) ve en az bir ilave risk faktör bulunan kadınlar çalışmaya dahil edilmiştir. Kalça kırığı

için en az bir iskelet dışı risk faktörü bulunan veya femur boynunda kemik mineral yoğunluğu düşük olan >80 yaşındaki kadınlar çalışmaya alınabilmişlerdir. Risedronat sodyumun plaseboya kıyasla etkinliği, iki tedavi grubu (2.5 mg ve 5 mg) verileri ile havuz oluşturulduğunda anlamlı farka ulaşmıştır.

Aşağıdaki sonuçlar yalnızca, osteoporozun güncel tanımlarına ve klinik uygulamalarla

tanımlanan alt grupların analizine dayanmaktadır:

o Femur boynu KMY T-skoru <-2.5 SS (NHANES III) olan ve başlangıçta en az bir vertebral kırığı bulunan hastaların alt grubunda, 3 yıl süreyle verilmiş olan risedronat sodyum kontrol grubuna göre kalça kırıklarının riskini %46 azaltmıştır (kombine risedronat sodyum 2.5 ve 5 mg gruplarında kalça kırıklarının insidansı %3.8, plasebo %7.4);

o Veriler daha yaşlılarda (> 80 yaş) bundan daha sınırlı olan bir korunma gözlemlenebileceğini düşündürmektedir. Bu durum, artan yaşla birlikte kalça kırığı için iskelet dışı faktörlerin öneminin artmasına bağlı olabilir. Bu çalışmalarda sekonder sonlanım noktası olarak analiz edilen veriler vertebral kırığı olmayan, düşük femur boynu KMY’si bulunan hastalarda, vertebral kırığı olan ve olmayan düşük femur boynu KMY’si bulunan hastalarda yeni vertebral kırıklarının riskinin azaldığını göstermiştir.

• Üç yıl boyunca günde 5 mg verilen risedronat sodyum kontrol grubuna kıyasla lumbar omurga, femur boynu, trokanter ve bilekte kemik mineral yoğunluğunu (KMY) artırmış ve radius ortasında kemik yoğunluğunu korumuştur.

• Günde 5 mg dozda 3 yıllık risedronat sodyum tedavisinden sonra 1 yıllık izlemede kemik döngüsü hızında risedronat sodyumun baskılayıcı etkisi hızla geri dönmüştür.

• İki-üç yıl boyunca günde 5 mg dozda risedronat sodyum tedavisi gören postmenopozal kadınlardan alınan kemik biyopsi örnekleri beklendiği gibi kemik döngüsünde orta derecede azalmayı doğrulamıştır. Risedronat sodyum tedavisi sırasında oluşan kemik normal lamellar yapıda ve mineralizasyonda olmuştur. Bu veriler osteoporozlu kadınlarda vertebral bölgede osteoporoz ile ilişkili kırık insidansının azalmasıyla birlikte kemik kalitesi üzerine olumsuz etkileri olmadığını göstermektedir.

• Hem risedronat sodyum kullanan gruptan hem de kontrol grubundan orta derecede ve ciddi gastrointestinal yakınmaları olan birkaç hastadan elde edilen endoskopik bulgular tedavi ile ilişkili gastrik, duodenal veya özofagus ülseri kanıtı göstermemiştir. Buna rağmen risedronat sodyum grubunda seyrek olarak duodenit görülmüştür.

• Postmenopozal osteoporozu olan kadınlarda kahvaltı öncesi veya günün diğer saatlerinde alınan risedronat sodyum dozlarının karşılaştırıldığı bir çalışmada, kahvaltıdan önce alınan risedronat sodyum dozu ile lomber vertebra KMY’de istatistiki olarak daha yüksek artış gözlenmiştir.

Osteopenik postmenopozal kadınlarda, 12 ve 24. aylarda KMY artışında risedronat sodyum plaseboya üstün gelmiştir.

Erkeklerde Osteoporozun Tedavisi

Osteoporozlu erkeklerde, risedronat sodyumun 35 mg haftalık dozunun etkinlik çalışması yapılmıştır (2 yıl süreli, yaş ortalaması 36 olan 284 hastada, çift kör-plasebo kontrollü çalışma (risedronat sodyum 35 mg, n= 191) ). Ek olarak kalsiyum ve vitamin D alınmıştır. Risedronat sodyum tedavisinin başlangıcından itibaren 6 ay içerisinde KMY’de artış gözlemlenmiştir. Haftalık olarak 35 mg risedronat sodyum kullanımıyla, 2 yıllık tedavide hastalarda bel omuru, femoral trokanter ve total kalça KMY ortalamasında plaseboya oranla artış gözlenmiştir. Kırık önleyici etkinlik bu çalışmada araştırılmamıştır.

5.2. Farmakokinetik özellikler

Genel özellikler

RİSEPLUS D3 risedronat sodyum ve kolekalsiferol (Vitamin D3) içerir.

Risedronat sodyum Emilim:

Oral yoldan alımı takiben risedronatın emilimi nispeten hızlıdır (tmaks~l saat) ve incelenen doz aralığı içinde dozdan bağımsızdır (tek doz çalışması, 2,5-30 mg; çoklu doz çalışmasında günde 2,5 -5 mg ve haftalık 50 mg’a kadar). Ortalama biyoyararlanımı %0.63’dür ve yiyecekle birlikte uygulandığında biyoyararlanımı azalmaktadır. Biyoyararlanım kadınlarda ve erkeklerde benzerdir.

Dağılım:

Dağılımın ortalama kararlı durum hacmi insanlarda 6.3 L/kg’dır. İlaç plazma proteinlerine yaklaşık %24 oranında bağlanır.

Biyotransformasyon:

Risedronatın sistemik metabolizmasına ilişkin kanıtlar yoktur.

Eliminasyon:

Absorbe edilen dozun yaklaşık yarısı 24 saat içinde idrarla atılmış ve intravenöz olarak uygulanan dozun %85’i 28 günde idrarda geri kazanılmıştır. Ortalama böbrek klerensi 105 mL/dakika ve ortalama toplam klerens 122 mL/dakika’dır. Böbrek klerensi konsantrasyona bağlı değildir ve böbrek klerensi ile kreatinin klerensi arasında lineer bir ilişki vardır. Absorbe edilmeyen ilaç feçesle değişmeden atılır. Risedronat absorbe edildiğinde serum konsantrasyon-zaman profili çok fazlıdır. Başlangıç yanlanma ömrü 1.5 saat civarındadır ve terminal yanlanma ömrü 480 saattir.

Doğrusallık/Doğrusal olmayan durum:

Risedronatın emilimi doğrusal değildir. Çalışılan doz aralığında (tek doz çalışmada: 2,5-3,0 mg; çoklu dozlu çalışmalarda günde 2,5-5 mg ve haftada 50 mg’lık doza kadar) emilim oranı dozlardan bağımsızdır.

Kolekalsiferol

Emilim:

Bir gecelik açlıktan sonra ve standart bir yemekten iki saat önce alındığında serum-konsantrasyon-zaman eğrisinin altında kalan alan
(EAA0-i20
saat) D3 vitamini için

296.4 ng-saat/mL olmuştur.
D3 vitamininin maksimum serum konsantrasyonu (Cmaks)

5.9 ng/mL olmuş ve maksimum serum konsantrasyonuna ortalama
12 saatte (tmaks) ulaşmıştır.
RİSEPLUS D3 içindeki
2800 IU D3 vitamininin biyoyararlanımı
D3 vitamininin tek başma verildiği zamanki ile benzerdir.

Dağılım:

Emilimin ardından Vitamin D3 kanda şilomikronların içine girer. Hızla karaciğere dağılır ve 25-hidroksi vitamin D3’e metabolize olur. Az miktarda adipoz dokuya dağılır ve daha sonra dolaşıma salınmak için burada vitamin D3 olarak depo edilir. Dolaşıma geçen Vit D3 vitamin D-bağlama proteinine bağlanır.

Biyotransformasyon:

Vitamin D3 hızla karaciğerde hidroksilasyona uğrayarak 25-hidroksivitamin D3’e metabolize olur ve ardından böbreklerde biyolojik olarak aktif formu olan 1,25-dihidroksivitamin D3’e metabolize olur. İkinci hidroksilasyon, eliminasyondan önce görülür. D3 vitamininin az bir oranı eliminasyondan önce glukuronidasyona uğrar.

Eliminasyon:

Radyoaktif D3
vitamininin sağlıklı gönüllülere uygulandığında, 48 saat sonra radyoaktivitenin ortalama üriner atılımı %2.4 ve 4 gün sonra radyoaktivitenin ortalama dışkı ile atılımı %4.9 olmuştur. Her iki durumda da, atılan radyoaktivitenin hemen hepsi ana ilacm metabolitleridir. RİSEPLUS D3’ün oral bir dozunu takiben serumdaki D3 vitamininin ortalama yanlanma ömrü yaklaşık 24 saattir.

Doğrusallık /Doğrusal olmayan durum:

Sağlıklı bireylerde, Vitamin D çok yüksek dozlara kadar lineer bir emilim gösterir. Ancak endojen vitamin D miktan, emilim bozukluklan, gıda alımı ve genetik durum vitamin D emilimini etkiler.

Hastalardaki karakteristik özellikler:

Yaslılar:

Dozajın ayarlanmasına gerek yoktur.

Asetil salisilik asit/NSAİİ kullanıcılan:

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Sıçan ve köpeklerde yapılan toksikoloji çalışmalannda, sıçanlardaki histolojik değişiklikler ile başlıca enzim artışlan olmak üzere, risedronat sodyum dozuna bağlı olarak karaciğer toksik etkileri görülmüştür. Bu gözlemlerin klinik ilgisi bilinmemektedir. Sıçan ve köpeklerde insan terapötik maruziyetinin üzerindeki maruz kalmalarda testiküler toksisite meydana gelmiştir. Doza bağlı üst solunum yolu olaylan kemirgenlerde sıklıkla not edilmiştir. Diğer bisfosfonatlarda da benzer etkiler görülmüştür. Kemirgenler üzerinde yapılan daha uzun süreli çalışmalarda, bulgulann klinik önemi belirsiz olmasına karşın, alt solunum yolu üzerinde de etkiler görülmüştür. Klinik kullanıma yakm dozlarda, üreme toksisite çalışmalarında muamele edilen sıçanlann fetüslerinin sternumunda ve/veya kafatasında osifıkasyon değişiklikleri ve doğum yapmasına izin verilen gebe farelerde hipokalsemi ve ölümler görülmüştür. Teratojen belirtisi sıçanlarda 3.2 mg/kg/günde ve tavşanlarda 10 mg/kg/günde görülmemiş olmasına karşın sadece az sayıda tavşandan bilgi elde edilmiştir. Maternal toksisite daha yüksek dozda testleri engellemiştir. Genotoksisite ve karsinojenite üzerindeki çabşmalar insanlar için herhangi özel risk göstermemiştir.

Hayvan çalışmalannda yüksek dozda kolekalsiferolün üreme toksisitesine neden olduğu bildirilmiştir.