5.FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik Grup: Diğer antipsikotikler ATC Kodu: N05A X08

Risperidon benzersiz özellikleri olan seçici bir monoaminerjik antagonisttir. Serotonin 5-HT2 ve dopamin D2 reseptörlerine yüksek oranda bağlanır. Alfa1-adrenerjik reseptörlere, daha az oranda H1-histamin reseptörlerine ve alfa2-adrenerjik reseptörlere de bağlanır. Risperidon kolinerjik reseptörlere bağlanmaz. Risperidon, güçlü bir dopamin D2 reseptörü antagonisti olarak, şizofrenideki pozitif semptomları düzeltir. Motor aktivitede depresyona ve katalepsi oluşumuna klasik nöroleptiklerden daha az neden olur. Dengeli bir santral serotonin ve dopamin reseptörleri antagonizması, ekstrapiramidal yan etkileri azaltabilir ve tedavinin etkililiğini şizofreninin negatif ve afektif semptomlarına yayabilir.

Klinik çalışmalar:

Şizofreni

RISPERDAL CONSTA’nın (25 mg ve 50 mg), psikotik bozukluk (şizofreni/şizoafektif bozukluk) belirtilerinin kontrol altına alınmasındaki etkililiği, şizofreni için DSM-IV kriterlerine uyan yetişkin psikotik hastalarda (yatan ve ayakta tedavi gören), 12 haftalık, plasebo kontrollü bir çalışma ile ispatlanmıştır.

Stabil şizofreni hastaları üzerinde yapılan 12 haftalık karşılaştırmalı bir çalışmada, RISPERDAL CONSTA®’nın oral tablet formülasyonu kadar etkili olduğu gösterilmiştir. Ayrıca açık etiketli bir çalışmada, RISPERDAL CONSTA®’nın uzun-dönem (50 hafta) güvenlilik ve etkililiği, şizofreni veya şizoafektif bozukluk için DSM-IV kriterlerine uyan stabil psikotik hastalar (yatan ve ayakta tedavi gören) üzerinde değerlendirilmiştir. RISPERDAL CONSTA® ile daha fazla etkililik sağlanmıştır.

Şekil 1. Şizofreni hastalarında zamana karşı toplam PANSS skoru ortalaması (LOCF).

Plasebo-

RIS 25 mg --------

RIS 50 mg ----

OT t O

V

-------- -----------

______S:

~ı-

6

Hafta

~~1— 10

12

Başlangıç

Sonlanım noktası

Şekil 2. Başlangıçtan itibaren 50 hafta içinde test edilen tüm dozlar için toplam PANSS skorundaki ortalama değişiklik, açık etiketli çalışma.

Negatif değişimler gelişmeyi göstermektedir.

Bipolar I Bozukluk İdame Tedavisi - Monoterapi

RISPERDAL CONSTA’nın bipolar I bozukluğun idame tedavisinde monoterapi olarak uygulandığındaki etkinliği, Bipolar Bozukluk Tip I için DSM-IV kriterlerini sağlayan ve ilaçlı

tedavi ile stabil olan veya akut manik veya karışık epizotlar yaşayan yetişkin hastalarda, çok merkezli, çift-kör, plasebo-kontrollü iki çalışmada saptanmıştır.

İlk çalışmada toplam 585 hasta 12 haftalık açık etiketli bir dönem boyunca RISPERDAL® CONSTA® ile tedavi edilmiştir (başlangıç dozu 25 mg olup klinik olarak makul görülürse 37,5 mg veya 50 mg’ye titre edilmiştir). Açık etiketli fazda 410 (%70) hasta stabil remisyona ulaşmış ve aynı dozda RISPERDAL® CONSTA®, plasebo veya olanzapin 10 mg ile çift kör tedaviye randomize edilmiş ve 18 aylık dönem boyunca relaps açısından izlenmiştir. Birincil son nokta, herhangi bir duygudurum epizoduna (depresyon, mani, hipomani veya karma epizod) relaps zamanıdır. Relaps zamanı, RISPERDAL® CONSTA® monoterapisi alan hastalarda plaseboya kıyasla geciktirilmiştir (p = 0,032; log rank testi). 18 aylık çift kör relaps önleme fazı süreci boyunca RISPERDAL® CONSTA® grubundaki hastaların %38,5’inde ve plasebo grubundaki hastaların %55,8’inde relaps görülmüştür. Plasebo grubundaki hastaların relaps yaşama olasılığı, RISPERDAL® CONSTA® grubundaki hastalara göre 1,5 kat fazladır. Relapsların büyük çoğunluğu depresif semptomlardan çok manik semptomlardan kaynaklanmıştır. RISPERDAL® CONSTA®’nın bu çalışmadaki bipolar I bozukluğu olan hastalarda depresyon zamanını geciktirme konusundaki etkililiğini belirlemek için yeterli kanıt yoktur. Bipolar I bozukluk öykülerine dayanarak bu çalışmaya alınan katılımcılar ortalama olarak depresif epizoddan daha fazla manik epizod yaşamıştır.

İkinci çalışmada ise; 26 haftalık, açık-etiketli periyot süresince RISPERDAL CONSTA ile (25 mg başlangıç dozu, klinik açıdan gerekli görülürse 37,5 veya 50 mg’a titre edilmiştir; 25 mg’ı tolere edemeyen hastalarda, doz 12,5 mg’a düşürülebilir) toplam 501 hasta tedavi edilmiştir. Açık-etiketli fazda, 303 hastada (%60) stabil remisyon sağlanmıştır ve bu hastalar aynı RISPERDAL CONSTA dozu veya plasebo ile çift-kör tedaviye randomize edilmişlerdir ve 24 aylık periyot süresince nüks için takip edilmişlerdir. Primer sonlanım noktası herhangi bir duygu durum epizodunun (depresyon, mani, hipomani veya karışık) nüks ettiği zamandır.

RISPERDAL CONSTA monoterapisi alan hastalarda nüks için geçen zaman plasebo ile karşılaştırıldığında geciktirilmiştir (p <0,001; log rank testi). Deneklerin %25’inin nüks yaşadığı süre plasebo grubunda 82 gün iken RISPERDAL CONSTA grubunda 173 gün olmuştur. 24-aylık, çift-kör nüks önlenmesi fazı süresince RISPERDAL CONSTA grubundaki hastaların %30’unda ve plasebo grubundaki hastaların %56’sında nüks gözlenmiştir. RISPERDAL CONSTA grubu ile karşılaştırıldığında, plasebo grubundaki hastalar nüks geçirmeye 2,5 kat daha yatkın görünmektedirler. Nükslerin çoğunluğu depresif semptomlardan çok maniye bağlıdır. Bu çalışmada, RISPERDAL CONSTA’nın bipolar I bozukluğu olan hastalarda depresyon oluşumunu geciktirmede etkili olup olmadığına dair veriler yetersizdi. Bipolar bozukluk hikayesine bağlı olarak, bu çalışmaya dahil olan hastalar, ortalamada, depresif epizotlardan çok manik epizotlar geçirmişlerdir.

Bipolar I Bozukluk - Destekleyici Tedavi

RISPERDAL CONSTA’nın bipolar bozukluğun destekleyici tedavisindeki etkinliği, Bipolar Bozukluk Tip I için DSM-IV kriterlerini karşılayan ve son 12 ay içerisinde, en az 2’si çalışmanın başlangıcından 6 ay önceki dönem içerisinde olmak üzere, psikiyatrik/klinik müdahale gerektiren en az 4 duygu durum bozukluğu epizodu geçirmiş yetişkin hastalarda yapılan çok-merkezli, çift-kör, plasebo-kontrollü bir çalışmada değerlendirilmiştir.

5.2. Farmakokinetik özellikler

Emilim :

RISPERDAL CONSTA’dan risperidonun emilimi tamdır. Dağılım :

Risperidon hızla dağılır. Dağılım hacmi 1-2 L/kg’dır. Risperidon plazmada albumin ve alfa1-asit glikoproteinine bağlanır. Plazma proteinlerine bağlanma oranları risperidon için %90, aktif metaboliti 9-hidroksi-risperidon için %77’dir.

Biyotransformasyon :

Risperidon, CYP2D6 aracılığı ile farmakolojik aktivitesi risperidona benzeyen 9-hidroksi-risperidona metabolize olur. Risperidon ve 9-hidroksi-risperidon birlikte aktif antipsikotik fraksiyonu oluşturur. Risperidon N-dealkilasyon reaksiyonları ile de metabolize edilir.

Eliminasyon :

Aktif antipsikotik fraksiyon ve risperidon klerensi, CYP2D6 metabolizması hızlı olan bireylerde sırasıyla 5.0 ve 13.7 L/saat, yavaş olanlarda ise 3.2 ve 3.3 L/saat’tir.

RISPERDAL CONSTA ile tek intramüsküler (i.m.) uygulamadan sonraki salıverilme profili, başlangıçta ilacın az miktarda (dozun < %1’i) salıverilmesini ve bunu izleyen 3 haftalık gecikme dönemini içerir. İlacın asıl salıverilmesi 3. haftada başlar, 4 ile 6. haftalar arasında devam ederek 7. haftada azalır. Bu nedenle RISPERDAL CONSTA ile tedavinin ilk 3 haftasında oral antipsikotik destek sürdürülmelidir (4.2 Pozoloji ve Uygulama Şekli bölümüne bakınız).

Salıverilme profili ve doz rejiminin kombinasyonu (iki haftada bir intramüsküler enjeksiyon) uzun süreli terapötik plazma konsantrasyonları sağlar. Terapötik plazma konsantrasyonları son RISPERDAL CONSTA dozunun ardından 4-6 hafta arasında devam eder. Son enjeksiyonu takip eden 7-8. haftalarda eliminasyon fazı tamamlanır.

Doğrusallık /Doğrusal Olmayan Durum :

Her iki haftada bir tekrarlayan 25 ya da 50 mg RISPERDAL CONSTA intramüsküler enjeksiyonlarından sonra aktif antipsikotik fraksiyonun ortalama vadi ve doruk konsantrasyonları sırasıyla 9,9-19,2 ng/ml ve 17,9-45,5 ng/ml arasında değişir. İki haftada bir enjekte edilen 25-50 mg doz aralığındaki risperidonun farmakokinetiği doğrusaldır. İki haftada bir 25-50 mg enjekte edilen hastalarda, uzun dönemli (12 ay) kullanımda risperidon birikimi gözlenmemiştir.

Yukarıdaki çalışmalar kalçaya intramusküler enjeksiyon ile yürütülmüş çalışmalardır. Aynı dozlarda yapılan omuz ve kalça intramusküler enjeksiyonları biyoeşdeğerdir ve dolayısıyla birbirleri ile değiştirilebilir.

Oral risperidon ile yapılan bir tek-doz çalışmasında aktif plazma konsantrasyonlarında artış ve aktif antipsikotik fraksiyonun klerensinde yaşlılarda %30, böbrek yetmezliği olan hastalarda ise %60 azalma gözlenmiştir. Karaciğer yetmezliği olan hastalarda risperidonun plazma konsantrasyonları normaldir ancak plazmadaki ortalama serbest risperidon fraksiyonu yaklaşık %35 artmıştır.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Sıçan ve köpeklerde risperidon ile yapılan (sub)kronik toksisite çalışmalarına benzer şekilde, RISPERDAL CONSTA ile tedavinin (12 aya dek intramüsküler enjeksiyon) majör etkileri, risperidonun farmakodinamik aktivitesiyle ilişkili olarak prolaktin-aracılı meme bezi stimülasyonu, erkek ve dişi genital yollarında değişiklikler ve santral sinir sistemi (SSS) etkileridir. Genç sıçanlarla yapılan oral toksisite çalışmasında, artan yavru mortalitesi ve fiziksel gelişimde gecikme gözlenmiştir. Oral risperidon tedavisi gören genç köpeklerle yapılan 40 haftalık çalışmada cinsel olgunlaşma gecikmiştir. Uzun kemik gelişimi, adolesanlarda maksimum insan oral dozuna benzer bir dozda etkilenmemiştir (6 mg/gün); adolesanlardaki etkiler maksimum insan oral dozunun 4 katı (AUC temelinde) veya 7 katı (mg/m2 temelinde) dozlarda gözlenmiştir.

Erkek ve dişi sıçanlara 12 ve 24 ay boyunca 40 mg/kg/2 hafta dozlarında yapılan RISPERDAL CONSTA uygulaması osteodistrofiye neden olmuştur. Osteodistrofi için sıçanlarda etkili olan doz, mg/m2 bazında incelendiğinde, önerilen maksimum insan dozunun 8 katı olmuştur ve önerilen maksimum dozda insanlarda beklenen maksimum maruziyetin iki katı bir plazma maruziyeti ile ilişkilidir. 12 ay boyunca 20 mg/kg/2 hafta dozda RISPERDAL CONSTA tedavisi alan köpeklerde osteodistrofi gözlenmemiştir. Bu doz, insanlarda önerilen maksimum dozun 14 katı plazma maruziyeti sağlamaktadır.

Mutajenik potansiyele ilişkin hiç bir bulgu yoktur.

Güçlü bir dopamin D2-antagonistinden bekleneceği gibi, Wistar (Hannover) sıçanları üzerinde (5 ve 40mg/kg/2 hafta dozlar ile) yürütülen bir intramüsküler karsinojenite çalışmasında 40mg/kg dozda endokrin pankreas, hipofiz bezi, adrenal medulla tümörleri insidansında prolaktin-aracılı artış gözlenirken, 5 ve 40mg/kg dozlarda ise meme bezi tümörleri gelişmiştir. Adrenal medulla tümörlerinin insidansını artırdığı varsayılan hiperkalsemi ise, her iki doz grubunda da gözlenmiştir. Hiperkalseminin insanlarda feokromasitomaya yol açtığına dair bulgu yoktur.

Erkek sıçanlarda, 40 mg/kg/2 hafta dozlarda renal tubüler adenomalar ortaya çıkmıştır. Düşük doz grubunda, NaCl %0.9 grubunda ya da mikroküre taşıyıcılı kontrol grubunda renal tümör gözlenmemiştir. RISPERDAL CONSTA ile tedavi edilen erkek Wistar (Hannover) sıçanlarındaki renal tümörlerin mekanizması bilinmemektedir. Oral risperidon ile yapılan karsinojenite çalışmalarında, Wistar (Wiga) sıçanlarda ya da Swiss farelerde tedavi ile ilişkili renal tümör insidansında artış ortaya çıkmamıştır. Tümör organ profilleri arasındaki farklılığı ortaya koymak için yapılan çalışmalar, karsinojenite çalışmasında kullanılan Wistar (Hannover) türünün, oral karsinojenite çalışmalarında kullanılan Wistar (Wiga) türüne göre, spontan yaşa bağlı non-neoplastik renal değişiklikler, serum prolaktin artışları ve risperidona bağımlı renal değişiklikler açısından büyük ölçüde farklılık gösterdiğini ortaya koymuştur. Kronik olarak RISPERDAL CONSTA tedavisi alan köpeklerde böbrek ile ilgili değişiklikler olduğuna dair veri yoktur.

Osteodistrofinin, prolaktin ile ilişkili tümörlerin ve sıçan türlerine spesifik renal tümörlerin insandaki risk açısından önemi bilinmemektedir.

Yüksek doz RISPERDAL CONSTA uygulamalarından sonra köpekler ve sıçanlarda enjeksiyon bölgesinde lokal irritasyon gözlenmiştir. Sıçanlarda yapılan 24 ay süreli IM karsinojenite çalışmasında, taşıyıcı veya aktif ilaç grubunda enjeksiyon bölgesi tümörlerinde artış gözlenmemiştir.