5.   FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grubu: Non-steroidal antiinflamatuvar ilaçlar ATC kodu: M01AC06

Meloksikam, antiinflamatuvar, analjezik ve antipiretik özelliklere sahip, oksikam sınıfı bir NSAİ ilaçtır.

Meloksikam’ın antiinflamatuvar aktivitesi, enflamasyonun klasik modellerinde kamtlanmıştır. Diğer NSAİ’ler gibi, kesin etki mekanizması bilinmemektedir, bununla birlikte meloksikam dahil bütün NSAİ ilaçlar için ortak en azından bir etki mekanizması vardır: enflamasyon mediyatörleri olarak bilmen prostaglandinlerin biyosentezinin inhibisyonu.

5.2. Farmakoklnetlk özellikler

Genel özellikler

Emilim:

Meloksikam gastrointestinal kanaldan iyi bir şekilde emilir; oral uygulamayı (kapsül) takiben %89 düzeyindeki yüksek mutlak biyoyararlanım bunun yansımasıdır. Tablet, oral süspansiyon ve kapsül formlarının biyoeşdeğer oldukları gösterilmiştir.

Tek doz meloksikam tablet uygulamasından sonra ortalama maksimum plazma konsantrasyonlarına 5-6 saat içerisinde ulaşılır.

Çoklu doz uygulamasıyla kararlı durum koşullarına 3-5 gün içerisinde ulaşılmıştır. Günde tek doz kullanımla ilacın plazma konsantrasyonlarında meydana gelen dip-tepe dalgalanmalar nispeten az olup 7,5 mg doz için 0,4-1,0 pg/mL ve 15 mg doz için 0,8-2 pg/mL aralığındadır (kararlı durumda sırasıyla C_mj_n ve Cmax değerleri). Kararlı durumda meloksikam’ın maksimum plazma konsantrasyonlarına 5-6 saat içerisinde ulaşılmaktadır. Oral uygulamadan sonra meloksikam’ın emilim derecesi yiyeceklerle birlikte alınmasından etkilenmez.

Da&ılım:

Meloksikam başta albümin olmak üzere plazma proteinlerine yaygın olarak bağlanır (%99). Meloksikam sinoviyal sıvıya penetre olarak plazmadakinin yaklaşık yansı düzeyinde bir konsantrasyona ulaşır.

Dağılım hacmi düşük olup, ortalama 11 L civanndadır. Bireyler arası değişkenlik %30-40 arasındadır.

Bivotransformasvon:

Meloksikam yoğun bir hepatik biyotransformasyona uğrar. İdrarda meloksikam’ın dört ayn metaboliti tanımlanmıştır, bunların tümü farmakodinamik olarak inaktiftir. En önemli metaboliti 5*-karboksimeloksikam (dozun %60’ı), aynı zamanda daha düşük bir düzeyde atılan (dozun %9’u) bir ara metabolit olan 5’-hidroksimetilmeloksikam’m oksidasyonu ile oluşur. İn vitro çalışmalar bu metabolik yolakta CYP2C9’un, CYP3 A4 izoenziminin küçük bir katkısı ile önemli bir rolü olduğunu ortaya koymaktadır. Uygulanan dozun şuasıyla %16 ve %4’ünü oluşturan diğer iki metabolitten, muhtemelen hastadaki peroksidaz aktivitesi sorumludur.

Eliminasvon:

Meloksikam’ın vücuttan uzaklaştırılması, ağırlıklı olarak metabolitleri şeklindedir. İdrar ve dışkıda aynı düzeylerde gerçekleşir. Ana bileşik idrarla ancak eser miktarlarda atılmaktayken günlük dozun %5’ten daha düşük bir bölümü değişime uğramadan dışkıyla vücuttan uzaklaştırılır.

Ortalama eliminasyon yan-ömrü 20 saat civanndadır. Toplam plazma klerens değerleri ortalama 8 mL/dakika’dır.

Doğrusallık/doğrusal olmayan durum:

Meloksikam, 7,5 mg ile 15 mg terapötik doz ağırlığında oral ya da intramüsküler uygulamayı takiben doğrusal farmakokinetik gösterir.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Karaciger/böbrek yetmezliği:

Karaciğer yetmezliği ve hafif-orta şiddetteki böbrek yetmezliği, meloksikam farmakokinetiğini önemli ölçüde etkilemez. Son evre böbrek yetmezliğinde dağılım hacmindeki artış, daha yüksek serbest meloksikam konsantrasyonlarıyla sonuçlanabilir ve günlük 7,5 mg doz aşılmamalıdır.

Gerivatrik popfllasvon:

Yaşlılarda kararlı durum ortalama plazma klerensi, gençler için bildirilenden biraz daha düşük bulunmuştur.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Klinik öncesi çalışmalarda meloksikam’m toksikolojik profilinin, diğer NSAİ ilaçlannki ile aynı olduğu görülmüştür; iki hayvan türünde yüksek dozlarda kronik kullanım süresince gastrointestinal ülserler ve erozyonlar, renal papiller nekroz oluşmuştur.

Sıçanlarda yapılan oral üreme çalışmalarında, 1 mg/kg ve daha yüksek matemotoksik doz seviyelerinde, ovülasyon, implantasyon inhibisyonu ve embriyotoksik etkilerde (rezorbsiyonlarda artma) düşme olduğu gösterilmiştir. Sıçan ve tavşanlarda yürütülen toksisite çalışmaları, sıçanlarda 4 mg/kg; tavşanlarda 80 mg/kg oral dozlara kadar teratojenisite ortaya koymamıştır.

Doz seviyeleri 75 kg ağırlığındaki insan için mg/kg doz bazında, klinik dozun (7.5-15 mg) 10-5 katı olarak kullanılmıştır. Tüm prostaglandin sentez inhibitörleri için bilinen gestasyon sonundaki fetotoksik etki tanımlanmıştır. İn vitro veya in vivo çalışmalarda herhangi bir mutajenik etki kanıtı yoktur. Sıçanlarda ve farelerde klinik olarak kullanılan dozlardan daha yüksek dozlarda karsinojenik risk bulunmamıştır.