5.   FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grubu: Antiaritmik ajan
ATC kodu: C01BC03

Propafenon hidroklorür, membran stabilize edici, sodyum kanal blokör (Vaughan Williams, sımf lc) özelliklere ve lokal anestezik etkiye sahip bir antiaritmik ajandır. Antiaritmik etkileri aksiyon potansiyelinin yükselme hızını yavaşlatmak, eksitabiliteyi azaltmak, iletim hızının homojen hale getirilmesi, ektopik otomatik atımların baskılanması, miyokardın fibrilasyona yatkınlığının azaltılmasıdır. Aynı zamanda zayıf bir beta blokör etkiye de sahiptir (Vaughan Williams, sımf II). Buna karşın yüksek dozda (900 - 1200 mg) may trigger a sempatolitik (anti-adreneıjik) etkiyi tetikleyebilir. Propafenon hidroklorür, aksiyon potansiyelinin yükselme hızım azaltarak impuls iletimini yavaşlatır (negatif dromotropik etki). Atriyum, atriyoventriküler (AV) düğüm ve ventriküllerdeki refrakter dönemler uzar. Böylece çeşitli orijinli kalp ritm bozukluklarının tedavisinde belirgin bir etki gösterir. Propafenon hidroklorür, WPW sendromlu hastalarda aksesuar yollardaki refrakter periyodlan uzatır.

EKG’de propafenon P, PR ve QRS aralıklarında hafif uzamaya yol açarken, kural olarak QTC aralığı etkilenmez.

5.2. Farmakokinetik özellikler

Emilim:

Oral uygulamadan sonra propafenon hidroklorür tamamen absorbe edilir. Etki çabuk başlar (yaklaşık 30 dakika içinde) ve uygulamadan 2-3 saat sonra maksimum düzeye ulaşır ve 8 saatten uzun sürer. Böylece Rytmonorm uzun süreli/devamlı tedavide yüksek etkilidir, supraventriküler taşikardilerin ve taşiaritmilerin önlenmesini sağlar.

Dağılım:

Tek doz ardından biyoyararlanım yaklaşık %50’dir. Tekrarlayan doz ardından karaciğerdeki ilk geçiş metabolizmasının doyması nedeniyle plazma konsantrasyonlan ve biyoyararlanım oransız olarak artar. Kararlı duruma 3-4 günde ulaşılır ve biyoyararlanım yaklaşık % 1007e ulaşır. Terapötik plazma düzeyleri 150- 1500 ng/ml arasındadır. Terapötik konsantrasyon aralığında en az %95 oranında plazma proteinlerien bağlanır.

Propafenonun yoğun ve doyurulabilir bir presistemik biyotransformasyona uğradığı bilinmektedir (CYP2D6 hepatik ilk geçiş etkisi); bu durum, doza ve dozaj formuna bağımlı biyoyararlanım ile sonuçlanır.

Metabolizma:

Propafenon metabolizmasının genetik olarak belirlenen İki patemi vardır. Hastalann % 90’d an fazlasında ilaç, iki ile on saatlik bir eliminasyon yarı ömrü ile birlikte, hızla ve yoğun bir şekilde metabolize edilir. Bu hastalar propafenonu iki aktif metabolite metabolize ederler; CYP2D6 tarafından oluşturulan 5-hidroksipropafenon ve hem CYP3A4 hem de CYP1A2 tarafından oluşturulan N-depropilpropafenon (norpropafenon).

Hastalarm % 10’undan daha azında, propafenon metabolizması daha yavaştır; çünkü 5-hidroksi metaboliti oluşmaz ya da minimal oranda oluşur.

Yoğun metabolize edicilerde, doyurulabilir hidroksilasyon yolu (CYP2D6) lineer olmayan bir farmakokinetik ile sonuçlanır. Yavaş metabolize edicilerde propafenon farmakokinetiği lineerdir.

Kararlı duruma doz uygulamasından üç-dört gün sonra ulaşıldığı için, propafenon hidroklorürün önerilen doz uygulama rejimi metabolik durumlanna bakılmaksızın (zayıf ve yoğun metabolize ediciler karşı laştınldığında) tüm hastalar için aynıdır.

Büyük oranda yoğun metabolize edicilerdeki hepatik ilk geçiş etkisi ve lineer olmayan farmakokinetik özellikler nedeniyle, propafenon hidroklorür farmakokinetiğinde kişiler arasında önemli derecede bir değişkenlik söz konusudur. Kan düzeylerindeki geniş değişkenlik, hastalarda dozun özenli bir şekilde ve klinik ve elektrokardiyografik toksisite belirtilerine sıkı bir şekilde dikkat edilerek titre edilmesini gerektirir.

Propafenonun hesaplanan eliminasyon yanlanma ömrü, yoğun metabolize edicilerde 2 saat ile 10 saat arasında, yavaş metabolize edicilerde 10 saat ile 32 saat arasında değişir. Tekrarlayan doz sonrasında terminal eliminasyon yan ömrü 5-7 saattir.

500ng/ml plazma seviyesinin ardından, PR aralığı başlangıç düzeyi ile karşılaştınldığında istatistiksel açıdan anlamlı derecede uzamıştır. Bu da doz titrasyonu ile ECG okumalannın yardımıyla hastalannın izlenmesine imkan tanımıştır. Ventriküler ekstrasistollerin frekansı, plazma konsantrasyonlan arttıkça azalmaktadır. Tek vakalık durumlarda <500 ng/ml düzeyindeki plazma seviyelerinde yeterli anti-aritmik aktivite gözlenmiştir.

Propafenon hem karaciğer (%57) hem de böbrekler (%18-39) yoluyla atılır.

Propafenon plasenta bariyerini geçer ve süt ile itrah edilebilir.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler

Böbrek bozukluğu

Propafenon hidroklorür böbrek hastalığı olan kişilere dikkatle uygulanmalıdır.

Karaciğer bozukluğu

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Konvansiyonel güvenlilik farmakolojisi, tekrarlı doz toksisitesi, genotoksisite, karsinojenik potansiyel ya da üreme toksisitesine dayalı çalışmalardaki preklinik veriler, insanlar için herhangi bir özel riske işaret etmemektedir.

Subkronik/kronik toksisite çalışmalannda, intravenöz uygulamadan sonra maymunlarda (2mg/kg/gün’den itibaren), tavşanlarda (0,5 mg/kg/gün’den itibaren) ve köpeklerde (5mg/kg/gün’den itibaren) sporadik, normal hale dönebilir spermatojenez bozukluğu gözlenmiştir (bu durum sıçanlarda gözlenmemiştir). Bazı vakalarda, erkeklerdeki sperm sayısında normal hale dönebilir bir azalma gözlenmiştir.

Propafenon hidroklorür çeşitli in vivo ve in vitro çalışmalannda metajenisite bakımından test edilmiştir. Anlamlı mutajenisite belirtisi bulunmamıştır.

Sıçan ve farelerde yapılan uzun süreli çalışmalar propafenon hidroklorür uygulamasından sonra hiçbir potansitel tümorij eni site belirtisi ortaya koymamıştır.

Sıçanlar üzerinde gerçekleştirilen doğurganlık çalışmalan spermatojenez bozukluğuna ilişkin hiçbir kanıt ortaya koymasa bile, bu durum diğer çeşitli türlerde gözlenmiştir. İzole vakalarda, erkeklerdeki sperm sayımında da normal hale dönebilir bir azalma gözlenmiştir. Sıçanlarda ve tavşanlarda embriyo-fetal toksisite gözlenmiş olup, oral uygulamadan sonraki “gözlenmeyen advers etki seviyesi” daha duyarlı türlerde 15 mg/kg/gün olmuştur. Yeni doğanlardaki ölüm oram anne hayvanlar için toksik olan doz aralığında artmıştır. Doğum öncesi veya sonrası maruziyetin potansiyel uzun vadeli etkileri erkekler üzerinde incelenmemiştir.