5.   FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Antiepileptikler ATC kodu: N03AG04

Etki mekanizması

Vigabatrin çeşitli deneysel epilepsi modellerinde bir antikonvülzan olarak etkilidir. Vigabatrin açıkça tanımlanmış etki mekanizması olan bir anti-epileptik ilaçtır. Bu etki mekanizması, GABA-transaminazın (GABA-T) doza bağlı enzim inhibisyonu ve dolayısıyla inhibe edici nörotransmitter olan, GABA düzeylerinde artışa bağlanmaktadır.

Klinik etkililik/ Klinik çalışmalar

Kısa ve uzun süreli kontrollü klinik çalışmalar, vigabatrinin, konvansiyonel tedaviyle yeterince kontrol altına alınamayan epilepsi hastalarında ek tedavi olarak ya da infantil spazmlarda monoterapi olarak verildiğinde nöbet sıklığını azalttığını göstermiştir. Etkinlik kompleks parsiyel nöbetleri olan hastalarda özellikle belirgindir.

5.2. Farmakokinetik özellikler

Emilim

Vigabatrin suda çözünen bir bileşiktir ve gastrointestinal sistemden hızla absorbe olur. Sağlıklı gönüllülerde doz uygulandıktan sonraki ilk 2 saat içinde pik konsantrasyonlara ulaşılmıştır. Gıda alımı absorpsiyon hızını düşürse bile, vigabatrin maksimum absorpsiyonunu değiştirmez.

Dağılım

İlaç, toplam vücut suyundan biraz daha yüksek bir sanal dağılım hacmi ile geniş bir dağılım gösterir. Plazma ve serebrospinal sıvı konsantrasyonları önerilen doz aralığında doz ile doğrusal olarak bağlantılıdır. Plazma konsantrasyonu ile etkinlik arasında direkt bir ilişki yoktur.

Biyotransformasvon

Vigabatrin hepatik sitokrom P450 enzimlerini indüklemez ve yaygın olarak metabolize olmaz. Vigabatrin plazma proteinlerine bağlanmaz.

Eliminasvon

Vigabatrinin terminal yarılanma ömrü gençlerde 5-8 saat, yaşlılarda 12-13 saattir ve tek oral dozun yaklaşık %70’i doz sonrası ilk 24 saat içinde idrarda değişmemiş ilaç olarak elimine edilir. Herhangi bir metabolit tanımlanmamıştır.

Doğrusallık/Doğrusal olmayan durum

Plazma konsantrasyonu ve etkinlik arasında doğrudan bir korelasyon yoktur. İlacın etki süresi, ilacın plazmadaki konsantrasyonundan ziyade, GABA-transaminaz yeniden sentezi hızına bağlıdır.

Hastalardaki karakteristik özellikler

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Sıçan, fare, köpek ve maymunlarda gerçekleştirilen güvenlilik araştırmaları vigabatrinin karaciğer, böbrek, akciğer, kalp ya da gastrointestinal sistem üzerinde anlamlı herhangi bir istenmeyen etkisinin olmadığını göstermiştir.

Diyet veya gavaj yoluyla büyük dozlarda (100 ve 300 mg/kg/gün) vigabatrin verilmiş albino sıçanlarda mikroskobik olarak retinal dejenerasyon (vigabatrin ile ilişkili retinotoksisite) gözlenmiştir; bu etki, inaktif R-enantiomer verilen hayvanlarda gözlenmemiş ancak 150 mg/kg/gün dozundaki aktif S-enantiomer ile gözlenmiştir. Pigmente sıçanlarda, köpeklerde veya maymunlarda dejenerasyon gözlenmemiştir.

Albino sıçanlardaki retinal değişiklikler, çekirdeklerin çubuk ve koni alanına yer değiştirmesi ile dış çekirdek tabakanın fokal veya multi-fokal disorganizasyonu olarak tanımlanmıştır. Bu lezyonlar 300 mg/kg/gün oral dozda hayvanların %80-100’ünde gözlenmiştir. Bu lezyonların histolojik görünümü, ışığa aşırı maruz kalma sonrasında albino sıçanlarda saptanan ile benzer bulunmuştur.

Beyinde, 30-50 mg/kg/gün’lük dozlarda sıçan ve köpeklerin ve 100 mg(kg/gün’lük dozlarda farelerin beyaz madde sistemlerinde mikrovakuol oluşumu gözlenmiştir. Bu etki, miyelinli liflerin dış lameller kılıfının ayrılmasından kaynaklanır; bu, miyelin içi ödemin karakteristik bir değişikliğidir. Hem sıçanlar hem de köpeklerde (farelerde test edilmemiştir) miyelin içi ödem vigabatrin tedavisi kesildiğinde geri dönüşlü olmuştur ve tedavi devam ettiğinde dahi histolojik gerileme gözlenmiştir. Ancak, kemirgenlerde, şişmiş aksonlar ve mineralize mikro-cisimciklerden meydana gelen minör rezidüel değişiklikler gözlenmiştir.

Maymunlarda, 50 ve 100 mg/kg/gün dozunda 6 yıllık tedaviden sonra hiç lezyon saptanmamıştır. 16 ay süreyle 300 mg/kg/gün dozu uygulanan maymunlarda, tedavi edilen ve kontrol hayvanlan arasında müphem farklılıklarla minimal mikrovakuolasyon saptanmıştır.

Köpeklerde, elektrofızyolojik araştırmalann sonuçlan, intramiyelinik ödemin, ilaç kesildiğinde geri dönüşlü olan artmış SEP ve VEP latensi ile bağıntılı olduğunu göstermektedir. İntramiyelinik ödem aynca köpeklerde artmış manyetik rezonans görüntülemesi (MRI) ile de yakından ilişkili bulunmuştur.

Karsinojenite: Karsinojeniklik araştırmalan, vigabatrinin araştırılan 2 türde (sıçan ve fare) potansiyel bir karsinojen olmadığını ve yaşam beklentisini olumsuz etkilemediğini göstermiştir.

Mutajenite: Mikrobiyel ve memeli hücre analizleri, Ames Salmonella/mikrozom disk testi; CHO/HGPRT memeli hücre ileri gen mutasyonu analizi; mantarda nokta mutasyon ve gen dönüşüm analizleri; ve fare kemik iliği mikronukleus analizinde vigabatrinin neden olduğu mutajenez bulgusu ortaya koymamıştır.