5.   FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Antiglokom preparatları ve miotikler, prostaglandin analogları ATC kodu: S01EE05 Etki mekanizması

Tafluprost, prostaglandin F2
a’nın florlanmış bir analoğudur. Tafluprost asidi (tafluprostun biyolojik yönden aktif metaboliti) insan prostanoid FP reseptörünün çok güçlü ve seçici bir agonistidir. Tafluprost asidinin FP reseptörüne afinitesi latanoprosta göre 12 kat daha fazladır.

Maymunlarda yürütülen farmakodinamik çalışmaları tafluprostun aköz humörün uveoskleral dışa akışını arttırarak göz içi basıncı azalttığını göstermektedir.

Göz içi basınç üzerindeki klinik etkiler

Göz içi basıncında (GİB) azalma ilk uygulamadan sonra 2-4 saatte başlar ve maksimum etkiye ilaç damlatıldıktan sonra yaklaşık 12 saatte ulaşılır. Etki en az 24 saat devam eder. Koruyucu madde olarak benzalkonyum klorür içeren bir tafluprost formülasyonuyla yürütülen öncü çalışmalar tafluprostun monoterapide etkin olduğunu ve timololü destekleyici tedavi olarak uygulandığında aditif etki sağladığını göstermiştir: 6 aylık bir çalışmada, tafluprost günün farklı zaman noktalarında 6-8 mmHg arasında değişen anlamlı GİB düşürücü etki göstermiş, buna karşılık latanoprost GİB’i 7-9 mmHg düşürmüştür. Altı ay süren ikinci klinik çalışmada, tafluprost GİB’i 5-7 mmHg düşürürken, timolol 4-6 mmHg düşürmüştür. Tafluprostun GİB düşürücü etkisi, bu çalışmaların 12 aya varan uzatma dönemlerinde de devam etmiştir. Altı haftalık bir çalışmada tafluprostun GİB düşürücü etkisi, timololle birlikte kullanıldığında vehikül ile karşılaştırılmıştır. Başlangıç değerlerine kıyasla (timolol kullanılan 4 haftalık hazırlık döneminden sonra ölçüldü), ilave GİB düşürücü etkiler timolol-tafluprost grubunda 5-6 mmHg ve timolol-vehikül grubunda 3-4 mmHg’ydi. Koruyucu madde içeren ve içermeyen tafluprost formülasy onları, tedavi dönemi 4 hafta olan küçük bir çapraz tasarımlı çalışmada benzer GİB düşürücü etki (5 mmHg’den fazla) göstermiştir.

Sekonder farmakodinamik

5.2. Farmakokinetik özellikler

Genel özellikler

Tek dozluk damlalıkda, koruyucu madde içermeyen tafluprost %0.0015 göz damlasından bir damla 8 gün boyunca her iki göze günde bir kez oküler yolla uygulandıktan sonra, plazma konsantrasyonları düşüktü ve 1. ve 8. günlerdeki profiller benzerdi. Plazma konsantrasyonları dozajdan 10 dakika sonra zirveye ulaştı ve dozajdan sonra bir saatten kısa sürede alt tayin limitinin (10 pg/ml) altına düştü. Ortalama Cmaks
(26.2 ve 26.6 pg/ml) ve EAAo-son (394.3 ve 431.9 pg*dak/ml) değerlerinin 1. ve 8. günlerde benzer bulunması, oküler dozajın ilk haftasında kararlı ilaç konsantrasyonuna ulaşıldığını gösterir. Koruyucu madde içeren ve içermeyen formülasyon arasında sistemik biyoyararlanım bakımından istatistiksel olarak anlamlı farklar saptanmıştır.

Tavşanlardaki bir çalışmada tafluprostun aköz humöre geçişi, koruyucu madde içeren veya içermeyen tafluprost %0.0015 oftalmik çözelti göze bir kez damlatıldıktan sonra benzerdi.

Maymunlarda radyoizotopla işaretlenmiş tafluprostun iris-silier cisimcik veya koroide spesifik dağılımı (retinal pigment epitelyumu dahil) gözlenmemiştir; bu, melanin pigmenti için düşük afıniteyi gösterir.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Klinik dışı veriler, güvenlilik farmakolojisi, sistemik tekrarlı doz toksisitesi, genotoksisite ve karsinojenite potansiyelini inceleyen klasik çalışmalara dayanarak insanlar için hiçbir özel tehlikeye işaret etmemektedir. Diğer PGF2 agonistlerinde olduğu gibi, tafluprostun maymunlara oküler yoldan tekrarlı dozlarla uygulanması iris pigmentasyonu üzerinde geri dönüşsüz etkilere ve palpebral fısürde geri dönüşlü genişlemeye yol açmıştır.

Sıçan ve tavşan uteruslarında in vitro
kontraksiyon artışı, insanlarda tafluprost asidinin maksimum plazma konsantrasyonlarından sırasıyla 4 ve 40 kat daha yüksek olan tafluprost asidi konsantrasyonlannda gözlenmiştir. Tafluprostun uterotonik aktivitesi insan uterus preparatlarında test edilmemiştir.

Üreme toksisitesi çalışmaları sıçanda ve tavşanda intravenöz uygulama ile yapılmıştır. Sıçanlarda Cmaks’a dayanan maksimum klinik maruz kalımdan >12 000 kat daha yüksek veya EAA’ya dayanan maruz kalımdan >75 kat daha yüksek sistemik maruz kalımda fertilite veya erken embriyonik gelişim üzerinde hiçbir advers etki gözlenmemiştir.

Klasik embriyo-fetal gelişim çalışmalarında, tafluprost fetüs vücut ağırlığında azalmalara ve implantasyon sonrası kayıplarda artışlara yol açmıştır. Tafluprost sıçanlarda iskelet anormalliklerinin insidansını ve tavşanlarda kafatası, beyin ve spinal malformasyonların insidansını arttırmıştır. Tavşanlardaki çalışmada, plazmada tafluprost ve metabolitlerinin düzeyleri ölçüm düzeyinin altında bulunmuştur.

Tavşanlarda yürütülen bir doğum öncesi ve sonrası gelişim çalışmasında klinik dozun >20 kat üzerindeki tafluprost dozlarıyla yenidoğan yavrularda mortalite artışı, vücut ağırlıklarında azalma ve kulak kepçesi katlantısının açılmasında gecikme gözlenmiştir.

Tavşanlarda radyoizotopla işaretlenmiş tafluprost ile yapılan deneyler, gözlere topikal yolla uygulanan dozun yaklaşık %0.Tinin süte geçtiğini göstermiştir. Aktif metabolitin (tafluprost asidi) plazmada yanlanma ömrü çok kısa olduğundan (insanlarda 30 dakika sonra saptanamaz), radyoaktivitenin çoğu muhtemelen farmakolojik aktivitesi hiç olmayan veya çok az olan metabolitleri temsil etmiştir. İlacın ve doğal prostaglandinlerin metabolizmasına dayanarak, oral biyoyararlanımın çok düşük olması beklenir.