5.   FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grubu: Büyüme hormonu inhibitörü ATC kodu: H01CB02.

Oktreotid, doğal olarak bulunan somatostatin türevi olup somatostatine benzer farmakolojik etkilere sahip, ancak etki süresi belirgin ölçüde daha uzun sentetik bir oktapeptiddir. SANDOSTATİN patolojik olarak aşırı salgılanan, büyüme hormonu ile gastroenteropankreatik (GEP) endokrin sistemde üretilen seratonin ve peptidlerini inhibe eder.

Hayvanlarda, oktreotid, somatostatine göre daha güçlü bir GH, glukagon ve insülin salımı inhibitörüdür ve GH ve glukagon supresyonu açısından daha yüksek bir seçiciliğe sahiptir.

Sağlıklı kişilerde, SANDOSTATİN’in:

- Arginin, egzersiz ve insülin tarafından indüklenen hipogliseminin uyardığı büyüme hormonu salınımını,

- Yemek sonrası ortaya çıkan insülin, glukagon, gastrin, GEP sisteminin diğer peptidlerinin salınımını ve arginin tarafından uyarılan insülin ve glukagon salınımını, -Tirotropin salgılatıcı hormon (TRH) etkisiyle açığa çıkan tiroid stimule edici hormonu(TSH) inhibe ettiği görülmüştür.

Somatostatinin aksine oktreotid büyüme hormonu salgılanmasını öncelikle insülin üzerinden inhibe eder ve oktreotid kullanılması, hormonların (örn. akromegalide büyüme hormonunun) rebound olarak salgılanmasını izlemez.

Akromegalik hastalarda:

SANDOSTATİN büyüme hormonunun ve İGF-1(İnsülin benzeri büyüme faktörü -1)’in plazma düzeylerini düşürür.

Büyüme hormonu azalması (% 50 ya da daha fazla olmak üzere), olguların % 90’ında görülmüş ve serum GH düzeylerinin 5 ng/ml ve altına düşmesi, olguların % 50’sinde sağlanmıştır. Hastaların birçoğunda SANDOSTATİN, baş ağrısı, cilt ve yumuşak doku şişmesi, hiperhidroz, artralji, parestezi gibi hastalığın klinik semptomlarını belirgin bir biçimde azaltmıştır. Büyük hipofiz adenomu olan hastalarda, SANDOSTATİN tedavisi, tümör dokusunun küçülmesini sağlayabilmektedir.

Gastroenteropankreatik endokrin sistemdeki fonksiyonel tümörlü hastalarda: SANDOSTATİN, farklı endokrin etkilerinden dolayı, pek çok klinik bulguyu modifiye eder. Cerrahi, hepatik arter embolizasyonu ve çeşitli kemoterapilere örn. streptozotosin ve 5-fluorourasil gibi tedavilere rağmen hala tümöre bağlı semptomlar gösteren olgularda klinik ve semptomatik yararlar sağlanır.

SANDOSTATİN’in farklı tümör tiplerine etkisi şöyledir: Karsinoid tümörler:

SANDOSTATİN uygulaması, özellikle ishal ve yüz kızarması olmak üzere semptomlarda iyileşme ile sonuçlanır. Birçok olguda buna, plazma serotonin düzeyinde düşme ve 5-hidroksiindol asetik asidin idrarla atılımında azalma eşlik eder.

VlPomalar:

Bu tümörlerin biyokimyasal özelliği, vazoaktif intestinal peptidleri (VIP) aşırı miktarlarda üretmesidir. Birçok olguda, SANDOSTATİN uygulaması, bu hastalık için tipik olan ağır sekretuvar diyarenin hafiflemesini ve sonuç olarak da yaşam koşullarının iyileşmesini sağlar. Buna, diyareye bağlı olarak ortaya çıkmış elektrolit denge bozukluğunun örn. hipopotasemi, hipokalemi düzelmesi eşlik eder, sonuçta enteral ve parenteral sıvı ve elektrolit verilmesinin kesilmesine olanak sağlar.

Bazı hastalarda bilgisayarlı tomografi taraması, tümörün büyümesinin yavaşladığını ya da durduğunu, hatta özellikle hepatik metastazlar olmak üzere bazı tümörlerde küçülme olduğunu göstermektedir. Klinik iyileşme, plazma VIP düzeylerinin düşmesiyle birlikte olur ve bu düşüş kabul edilmiş normal değerlere kadar sürebilir.

Glukagonomalar:

SANDOSTATİN uygulaması, birçok olguda bu hastalık için karakteristik olan gezici nekrolitik kızıllıkların belirgin olarak azalmasını sağlar. Sık rastlanan hafif diabetes mellitus olgularında SANDOSTATİN’in etkinliği belirgin değildir ve genellikle kullanımı insüline ya da oral hipoglisemik ajanlara olan gereksinimi azaltıcı bir sonuç sağlamaz. SANDOSTATİN bu hastaların diyarelerinin hafiflemesini ve bu nedenle kilo almalarını sağlar. Semptomların düzelmesi sürekli olmasına rağmen SANDOSTATİN uygulaması sıklıkla glukagon plazma düzeyinde hızlı bir düşüş sağlarsa da bu düşüş, uzun süreli tedavilerde genel olarak devam etmez.

Gastrinomalar / Zollinger-Ellison Sendromu:

Kronik gastrin uyarımına bağlı gastrik asit hipersekresyonunun proton pompası inhibitörleri veya H2 reseptör blokerleri ile tedavisi, tekrarlayan peptik ülserasyonları kontrol altına alıyorsa da, yetersiz kalabilir. Diyare, tedaviyle hafifletilemeyen, inatçı bir semptom olarak kalabilir. SANDOSTATİN tek başına veya proton pompası inhibitörleriyle ya da H2 reseptör blokerleriyle kombine kullanıldığında, gastrik asid hipersekresyonunu azaltabilir ve diyare de dahil olmak üzere semptomları iyileştirebilir. Yüz kızarması gibi muhtemelen, tümör tarafından peptid üretimine bağlı diğer semptomları da hafifletebilir. Bazı hastaların plazma gastrin düzeyleri düşer.

İnsülinomalar:

SANDOSTATİN uygulaması sirküle eden immunoreaktif insülinin azalmasına neden olur ancak bu 2 saat gibi kısa süreli olabilir. Ameliyat edilebilen tümörlü hastalarda, pre-operatif normogliseminin sağlanmasını ve sürdürülmesini gerçekleştirebilir. Ameliyat edilemeyen selim ya da habis tümörlü hastalarda, kan insülin düzeyinde düşme olmadan da glisemik kontrol sağlanabilir.

GRFomalar:

Tek başına ya da başka aktif peptidlerle birlikte büyüme hormonu salgılatıcı faktör (GRF) üretimiyle karakterize ender rastlanan tümörlerdir. SANDOSTATİN, sonuç olarak ortaya çıkan akromegalinin bulgu ve semptomlarını hafifletir. Bu, muhtemelen GRF ve büyüme hormonu sekresyonunun inhibisyonuna bağlıdır ve hipofiz büyümesinde yavaşlama bunu izleyebilir.

AIDS’e bağlı refrakter diyare:

AIDS’e bağlı refrakter diyareli hastalarda, SANDOSTATİN, konvansiyonel antiinfektif ve antidiyareik ajanların cevapsız bıraktığı diyareli hastaların üçte birinde kısmen veya tamamen dışkılamayı kontrol altına alır.

Pankreatik operasyon:

Pankreatik operasyondaki hastalarda, SANDOSTATİN’in operasyon öncesi veya sonrası uygulaması ile operasyon sonrası oluşabilecek komplikasyonların örn. pankreatik fistül, abse ve sonradan oluşan sepsis, operasyon sonrası akut pankreatit oluşma insidansını azaltır.

Siroza bağlı gastro-özofageal kanaması olan hastalar:

5.2. Farmakokinetik özellikler

Emilim:

Subkütan uygulamada SANDOSTATİN hızla ve tam olarak emilir. Doruk plazma konsantrasyonuna 30 dakika içinde ulaşır.

Dağılım:

Dağılım hacmi 0.27 L/kg ve total vücut klirensi 160 ml/dak.’ dır. Plazma proteinine bağlanma yüzdesi % 65’dir. Sandostatin’in kan hücrelerine bağlanan miktarı ihmal edilebilecek kadar azdır.

Biyotransformasyon:

Uygulama metodu nedeniyle veri bulunmamaktadır. Eliminasyon:

Subkütan uygulamadan sonra eliminasyon yarılanma-ömrü 100 dakikadır. İntravenöz uygulamayı izleyen atılım bifazik olup, sırasıyla 10 ve 90 dakikalık yarılanma ömürlerine göre gerçekleşir. Peptidin büyük bir bölümü dışkıyla, % 32’si ise değişmemiş olarak idrarla vücuttan uzaklaştırılır.

Doğrusallık/Doğrusal Olmayan:

Uygulama metodu nedeniyle veri bulunmamaktadır.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Böbrek yetmezliği:

Böbrek fonksiyon bozukluğu, subkütan yoldan kullanılan oktreotid vücuda alınan ilaç miktarını EAA etkilememiştir.

Karaciğer yetmezliği:

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Farelerde yapılan oktreotid akut toksisite çalışmaları, LD50 değerlerinin intravenöz kullanımda 72, subkütan kullanımda 470 mg/kg olduğunu göstermiştir. Sıçanlarda oktreotidin akut intravenöz LD50 değerinin 18 mg/kg olduğu saptanmıştır. Oktreotid asetat, intravenöz bolus enjeksiyonla 1 mg/kg’a varan dozlarda kullanıldığı köpeklerde iyi tolere edilmiştir.

Tekrarlanan-doz toksisitesi:

Köpeklerde, 26 hafta devam eden bir intravenöz toksisite çalışması yapılmış ve günde 2 defa 0.5 mg/kg’a varan dozlar, hipofizdeki prolaktin-içeren, asidofil hücrelerde ilerleyici değişikliklere neden olmuştur. Daha sonraki araştırmalar bu değişikliklerin fizyolojik sınırlar içerisinde kaldığını ve dışarıdan verilen somatostatinle bağlantılı gözükmediğini ortaya koymuştur. Plazma hormon düzeylerinde anlamlı değişiklikler görülmemiştir. 3 hafta boyunca günde 2 defa 0.5 mg/kg subkütan oktreotid verilen dişi Rhesus maymunlarında hipofiz değişiklikleri görülmemiş ve başlangıçtaki plazma büyüme hormonu, prolaktin veya glikoz düzeylerinde değişiklik olmamışır.

Asidik taşıyıcı, sıçanlardaki tekrarlanan subkütan enjeksiyonlarda iltihaba ve fibroplaziye neden olurken; kobaylara, steril serum fizyolojik içerisinde %0.1 solüsyon şeklinde intradermal olarak uygulanan oktreoti asetatın, gecikmiş-tip aşırı duyarlılık reaksiyonlarına neden olduğunu gösteren herhangi bir kanıtla karşılaşılmamıştır.

Mutajen etki:

Oktreotid ve/veya metabolitleri, geçerliliği kanıtlanmış bakteri ve memeli test sistemlerinde in vitro araştırıldıklarında, mutajen etki potansiyeli göstermemiştir. V79 Çin hamsteri hücrelerinde in vitro kromozom anormalliklerinin sıklığı artmış; ancak bu etki, yalnızca yüksek ve sitotoksik konsantrasyonlarda görülmüştür. Buna karşılık oktreotid asetatla in vitro enkübasyona alınan insan lenfositlerinde kromozom aberrasyonları görülmemiştir. İntravenöz olarak oktreotid verilen farelerin kemik iliğinde in vivo hiçbir klastojen etki görülmemiş (mikronükleus testi) ve sperm başlarındaki DNA onarım testinin kullanılmasıyla, erkek farelerde hiçbir genotoksisite kanıtı gözlemlenmemiştir. Mikrosferler, geçerliliği kanıtlanmış bir in vitro bakteri testinde, mutajen etki potansiyeli göstermemiştir.

Karsinojenik etki/kronik toksisite:

Hergün 1.25 mg/kg’a varan dozlarda oktreotid asetat verilen sıçanlarda subkütan enjeksiyon yerinde, daha çok erkek hayvanlarda olmak üzere 52, 104 ve 113/116 hafta sonra fibrosarkoma gelişmiştir. Lokal tümörler, kontrol hayvanlarında da görülmüştür. Ancak bu tümörler, enjeksiyon yerlerindeki, asit pH’taki laktik asit/mannitol taşıyıcının etkisiyle sürekli irritan etkiye bağlı, anormal bir fibroplaziyle açıklanmıştır. Nonspesifik bu doku reaksiyonu, farelere özgü gözükmüştür. Neoplastik lezyonlar ne 98 hafta boyunca günde 2 mg/kg’a varan dozlarda subkütan oktreotid enjeksiyonları uygulanan farelerde, ne de 52 hafta boyunca hergün subkütan dozlar verilen köpeklerde görülmüştür.

Sıçanlarda subkütan oktreotid kullanılarak yapılan ve 116 hafta devam eden karsinojenik etki çalışmasında ayrıca, endometrium karsinomaları da görülmüş ve bunların insidansı, en yüksek subkütan doz düzeyi olan günde 1.25 mg/kg kullanıldığında istatistiksel olarak anlamlı düzeye ulaşmıştır. Bu bulguya endometrit insidansının yükselmesi, overlerdeki corpus luteum sayısının azalması, meme adenomlarında azalma, uterusta luminal ve glandüler dilatasyon gibi daha başka bulguların eşlik etmesi, hormonal bir dengesizliği akla getirmiştir. Elimizdeki bilgiler sıçanlardaki endokrin sistem aracılığıyla gelişen tümörlerin türe-spesifik olduğunu ve ilacın insanlarda kullanılmasıyla ilgili olmadığını açıkça göstermektedir.

Üreme:

Dişi sıçanlardaki fertilite çalışmalarıyla pre-, peri- ve postnatal çalışmalar, günde 1 mg/kg’a kadar olan subkütan dozların üreme performansını ve yavruların gelişmesini olumsuz yönde etkilemediğini göstermiştir. Yavrularda görülen, fizyolojik büyümenin biraz geçikmesi şeklindeki etki geçici olmuş ve aşırı farmakodinamik aktivite nedeniyle GH inhibisyonuna bağlanmıştır.