5.FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Oral kan şekerini düşüren ilaçlar - Sülfonamidler, üre türevleri ATC Kodu: A10BB12 glimepirid

Sağlıklı bireylerde minimum etkili oral doz yaklaşık 0.6 mg’dır. Glimepiridin etkisi doza-bağımlıdır ve yeniden türetilebilir. Akut fiziksel egzersize verilen fizyolojik yanıt, yani insülin salgılanmasında azalma glimepirid altındayken hala mevcuttur.

İlacın, bir öğünden hemen önce veya 30 dakika önce verilmesi durumunda etkisinde önemli bir fark bulunmamıştır. Diyabetli hastalarda tek bir dozla 24 saat süre boyunca iyi metabolikkontrol elde edilebilir. Kaldı ki, yapılan bir klinik çalışmada, böbrek yetmezliği bulunan(kreatinin klirensi 4 ile 79 m/dak. arasında) 16 hastadan 12’sinde, iyi metabolik kontrol eldeedilmiştir.

Her ne kadar glimepiridin hidroksi metaboliti sağlıklı gönüllülerde serum glukozunda küçük ancak anlamlı bir düşüşe yol açtıysa da, bu toplam ilaç etkisinin sadece çok önemsiz birkısmından sorumludur.

Metformin ile kombine tedavi: Glimepirid veya metforminin maksimum dozuyla uygun kontrol sağlanamayan hastalarda, bu iki oral antidiyabetik ajanın kombine tedavisibaşlatılabilir. Metabolik kontrolde bu tıbbi ürünlerin tek basına kullanımıyla elde edilendüzelmeye nispeten, kombinasyon tedavisiyle elde edilen düzelme, iki çalışma iledoğrulanmıştır.

İnsülin ile kombine tedavi: Glimepiridin maksimum dozuyla uygun kontrol sağlanamayan hastalarda, birlikte insülin tedavisi başlatılabilir. Yapılan iki çalışmada, bu kombinasyonlametabolik kontrolde elde edilen düzelme, tek başına insülin ile elde edilenle aynıbulunmuştur; ancak kombinasyon tedavisinde daha düşük bir ortalama insülin dozuna ihtiyaçduyulmuştur.

Etki mekanizması

Hem sağlıklı gönüllülerde, hem Tip 2 diabetes mellituslu hastalarda fonksiyon gören pankreas beta hücrelerinden insülin salınımını uyararak kan glukoz konsantrasyonlarını düşürür. Buetki temel olarak pankreastaki beta hücrelerinin fizyolojik glukoz uyarısına yanıt vermeözelliğinin artmasına bağlıdır. Hayvanlara ve sağlıklı gönüllülere düşük dozda glimepiriddozu uygulanmasıyla glibenklamide oranla daha düşük miktarda insülin salgılanmasına nedenolmakla beraber, kan glukozunda ona eşdeğer düşme elde edilir. Bu olgu glimepiridinpankreas dışı (insülin duyarlığını arttırıcı ve insülini taklit edici) etkilerinin bulunduğunaişaret eder.

Bundan başka, diğer sülfonilürelere kıyasla, glimepiridin kardiyovasküler sistem üstündeki etkileri daha azdır. Trombosit agregasyonunu azaltır (hayvanlarda ve in vitro elde edilenveriler), aterosklerotik plak oluşumunda önemli derece azalma olmasına yol açar (hayvanlardaelde edilen veriler).

İnsülin salgılanması: Sülfonilüreler gibi glimepirid de beta hücre zarında bulunan ATP’ye duyarlı potasyum kanallarıyla etkileşerek insülin salgılanmasını düzenler. Diğersülfonilürelerden farklı olarak, glimepirid spesifik olarak beta hücre zarında bulunan 65kDa’luk bir proteine bağlanır. Glimepirid ile bağlandığı protein arasında bu etkileşim ATP’yeduyarlı potasyum kanallarının açık veya kapalı olması ihtimalini belirler.

Glimepirid potasyum kanallarını kapatır. Bu beta hücrelerinin depolarizasyonuna neden olur ve voltaja duyarlı kalsiyum kanallarının açılması ve hücrenin içine doğru kalsiyum akışıolmasıyla neticelenir. Sonuçta hücre içi kalsiyum konsantrasyonundaki yükselme ekzositozyoluyla insülinin salgılanmasını aktive eder.

Glimepirid, glibenklamide göre, bağlandığı proteinle çok daha hızla etkileşir ve ayrılır. Bağlandığı protein ile glimepiridin bu yüksek etkileşim özelliğinin, sahip olduğu belirginglukoza duyarlılaştırıcı etkisinden ve beta hücrelerini duyarsızlaşmadan ve erken tükenmedenkoruyucu etkisinden sorumlu olduğu kabul edilmektedir.

İnsülin duyarlılığını arttırıcı etkisi: Glimepirid, insülinin periferde glukozun alınması (uptake) şeklindeki normal etkisini arttırır (insan ve hayvanlardan elde edilen veriler).

İnsülini taklit edici etkileri: Glimepirid, insülinin periferde glukozun alınması ve karaciğerden glukoz salınması şeklindeki etkilerini taklit eder.

Periferde glukozun alınması, kas ve yağ hücrelerinin içine taşınması yoluyla gerçekleşir. Glimepirid kas ve yağ hücrelerinin plazma zarlarında bulunan glukoz taşıyıcı moleküllerinsayısını doğrudan arttırır. Glukozun hücre içine doğru akışının bu şekilde artmasıglikozilfosfatidilinozitol’a özgü fosfolipaz C’nin aktivasyonuna neden olur. Sonuç olarak,cAMP düzeyleri azalır ve bu da protein kinaz A’nin aktivetisinin azalmasına yol açar. Bununneticesinde glukoz metabolizmasında uyarılma meydana gelir.

Glimepirid glukoneogenezi inhibe eden fruktoz-2,6-bifosfatın konsantrasyonunu arttırarak, karaciğerden glukoz salgılanmasını baskılar.

Trombosit agregasyonu ve aterosklerotik plak oluşumu üstündeki etkileri: Glimepirid in vitro ve in vivo koşullarda trombosit agregasyonunu azaltır. Bu etki muhtemelen siklooksijenazınselektif inhibisyonunun bir sonucudur. Siklooksijenaz, önemli bir endojen trombositagregasyon faktörü olan tromboksan A’nın oluşumundan sorumludur.

Glimepirid hayvanlarda aterosklerotik plak oluşumunu önemli ölçüde azaltır. Bunun altında yatan mekanizma hala açıklanmayı beklemektedir.

Kardiyovasküler etkiler: Sülfonilüreler ayrıca ATP’ye duyarlı potasyum kanallarını

aracılığıyla (yukarıya bakınız) kardiyovasküler sistemi etkiler. Geleneksel sülfonilürelerle kıyaslandığında, glimepirid kardiyovasküler sistem üstünde önemli ölçüde daha az etkiyesahiptir (hayvanlardan elde edilen veriler). Bu etki ATP’ye duyarlı potasyum kanalınınbağlayıcı proteiniyle özel biçimde etkileşimi ile açıklanabilir.

Klinik çalışmalar Pediyatrik popülasyon

Tip 2 diyabetli (yaşı 8 ile 17 arasında değişen) 285 çocukta 24 hafta süreli, aktif kontrollü bir klinik çalışma (günlük 8 mg’a kadar glimepirid veya günlük 2000 mg’a kadar metformin)yürütülmüştür. Hem glimepirid hem de metformin ile başlangıç HbA_1c değerine kıyaslaanlamlı bir düşüş elde edilmiştir (glimepirid -0.95 (SH 0.41); metformin - 1.39 (SH 0.40)).Bununla birlikte glimepirid, başlangıç HbA_1c değerindeki ortalama değişiminde, metformineeşdeğer etkinlik kriterine ulaşamamıştır. Tedaviler arasında, metformin lehine %0.44’lük birfark saptanmıştır. Farkın %95 güven aralığının üst sınırı, eşit etkinlik sınırının %0.3’ününaltında değildir.

Tip 2 diabetes mellituslu erişkinlere kıyasla, glimepirid tedavisini takiben çocuklarda yeni herhangi bir güvenlilik sorunu bildirilmemiştir. Pediyatrik hastalarda uzun süreli etkililik vegüvenlilik ile ilgili veri bulunmamaktadır.

5.2. Farmakokinetik özellikler

Genel özellikler

Glimepiridin mutlak biyoyararlanımı tamdır.

Emilim:

Gıda alımının absorbsiyon üzerine anlamlı bir etkisi yoktur. Oral alımdan sonra maksimum serum konsantrasyonlarına yaklaşık olarak 2.5 saatte ulaşılır (4 mg günlük dozun çoklukullanımı sırasında, 309 ng/ml).

Dağılım:

Glimepirid, albumin dağılım hacmi ile hemen hemen eşit olan son derece düşük bir dağılım hacmine (yaklaşık 8.8 litre), yüksek proteine bağlanma oranına ( > %99) ve düşük bir klirensesahiptir (yaklaşık 48 ml/dakika). Çoklu doz şartlarında serum konsantrasyonları için ortalamaserum yarılanma ömrü yaklaşık 5-8 saattir. Yüksek dozlar kullanıldıktan sonra yarılanmaömründe hafif bir uzama bildirilmiştir.

Biyotransformasyon:

Glimepirid, vücutta tamamen metabolize olur. İki majör metaboliti siklohekzil hidroksi metil (M1) ve karboksil’dir (M2). Sitokrom P450 2C9, glimepiridin M1’e biyotransformasyonundayer alır. Anlamlı bir birikim görülmez.

Eliminasyon:

Radyoaktif maddeyle işaretlenmiş glimepiridin tek bir dozunun alımını takiben idrarda %58 ve feçeste %35 radyoaktivite saptanmıştır. İdrarda değişmemiş madde bulunmamıştır.Muhtemelen karaciğer metabolizması (majör enzim CYP2C9) neticesinde ortaya çıkan ikimetaboliti, hidroksi türevi ve karboksi türevi şeklinde hem idrarda, hem feçeste tespitedilmiştir. Glimepiridin oral uygulanmasından sonra bu metabolitlerin terminal yarılanmaömürleri sırasıyla 3-6 saat ve 5-6 saat’tir.

Doğrusallık/doğrusal olmayan durum:

Doz ile hem Cmaks., hem EAA (zaman/konsantrasyon eğrisinin altında kalan alan) arasında doğrusal bir ilişki vardır.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Tek bir günlük doz ile multipl (çoklu) günlük doz kullanımının karşılaştırılması sonucunda, farmakokinetik özelliklerde anlamlı bir fark tespit edilmemiştir. Aynı kişideki değişkenlik de(bireyiçi değişkenlik) düşük bulunmuştur.

Farmakokinetik parametreler kadın ve erkekte, aynı zamanda genç ya da yaşlı (65 yaş üstü) kişilerde değişiklik göstermez.

Böbrek bozukluğu bulunan 15 hastada yapılan, açık etiketli bir tek-doz çalışmasında, ortalama kreatinin klirensi (CLcr) düzeyleri farklı olan 3 hasta grubuna glimepirid (3 mg)uygulanmıştır. (Grup I, CLcr = 77.7 mL/dak., n = 5), (Grup II, CLcr = 27.4 mL/dak. n = 3) ve(Grup III, CLcr = 9.4 mL/dak., n = 7). 3 grupta da glimepiridin iyi tolere edildiğibulunmuştur. Kreatinin klirensi düşük olan hastalarda glimepirid klirensinde bir artış eğilimiile ortalama serum konsantrasyonlarında ise bir düşüş eğilimi görülmüştür. Bu muhtemelenproteine bağlanma daha düşük olduğu için, ilacın daha hızlı eliminasyonundankaynaklanmaktadır. İki metabolitinin böreklerden eliminasyonu bozulmuştur.

Böbrek bozukluğu olan Tip 2 diyabetli 16 hastada yapılan çoklu-doz titrasyon çalışmasında 3 ay süreyle, 1-8 mg arasında değişen günlük doz kullanılmıştır. Elde edilen sonuçlar, tek dozuygulanmasından sonra gözlenen sonuçlarla uyumludur. Kreatinin klirensi 22 mL/dak.’dandüşük olan bütün hastalarda, yalnızca günlük 1 mg doz ile glukoz düzeylerinde yeterlikontrolü elde etmiştir. Genel olarak, bu gibi hastalarda ilave bir birikme riskinin olmadığıkabul edilmiştir.

Glimepiridin diyaliz yapılmaya uygun olup olmadığı bilinmemektedir.

Diyabeti olmayan 5 hastada safra kanalı cerrahisinden sonra incelenen farmakokinetik özelliklerin sağlıklı kişilerle benzer olduğu gözlenmiştir.

Glimepirid hayvanlarda süte geçmektedir.

Pediyatrik hastalar:

Tip 2 diyabetli 30 pediyatrik hastada (10-12 yaşlarında 4 çocuk ve 12-17 yaşlarında 26 çocuk), 1 mg’lık tek bir glimepirid dozunun, farmakokinetik özelliklerini, güvenliliğini vetolere edilebilirliğini inceleyen bir tokluk çalışmasında, ortalama EAA(₀__son), C_maks. ve t_/2değerlerinin daha önceden erişkinlerde gözlenenle benzer olduğu gösterilmiştir.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Kronik toksisite

Sıçanlarda, farelerde ve köpeklerde yapılan subkronik ve kronik toksisite çalışmalarında serum glukozunda bir düşüş ve yanı sıra pankreasın beta hücrelerinde bir degranülasyonolduğu bildirilmiştir. Prensip olarak bu değişikliklerin geri dönüşümlü olduğu gösterilmiştirve farmakodinamik etkisinin belirtisi olduğu düşünülmüştür. Köpeklerde yapılan bir kroniktoksisite çalışmasında, en yüksek dozu (vücut ağırlığının kilogramı başına 320 mg) alanhayvanlardan ikisinde katarakt gelişmiştir. Sığır lensi ile yapılan in vitro çalışmalarda vesıçanlardaki incelemelerde katarakt geliştirici veya ortak olarak katarak geliştirici birpotansiyel gösterilmemiştir.

Karsinojenisite

Sıçanlarda yaşam boyu yürütülen çalışmalarda herhangi bir karsinojenik potansiyel ortaya çıkmamıştır. Farelerde, adacık hücrelerinde hiperplazi ve adacık hücre adenomu insidansındaartış görülmüştür, ancak bunların beta hücrelerinin kronik stimülasyonu neticesinde geliştiğidüşünülmüştür. Glimepirid herhangi bir mütajenik veya genotoksik etki göstermemiştir.

Üreme toksikolojisi

Sıçanlarda uygulanması neticesinde fertilite (üreme yeteneği), gebeliğin seyri veya doğum üstünde herhangi bir etki açığa görülmemiştir. Sezeryanla dünyaya gelen fötuslarda hafifbüyüme geriliği mevcuttur. Kendiliğinden doğan, anneleri yüksek dozla tedavi edilmişyavrularda humerus, femur, omuz ve kalça eklemlerinde anomaliler gözlenmiştir. Gebeliğingeç evresinde ve/veya laktasyon sırasında oral uygulanması, aynı uzuvlardaki deformitelereve fötal ölüm sayısının artmasına yol açmıştır.

Glimepiridin doğan yavruların yetiştirilmesi, fiziksel gelişimi, işlevsel ve öğrenme davranışları, hafızası veya üreme yeteneği (fertilite) üzerinde belirgin bir etkisibulunmamaktadır.

Glimepirid anne sütüne geçtiğinden doğan yavru tarafından emzirme sırasında emilir. Anne sıçanlara yüksek dozda verildiğinde, meme emen genç sıçanlarda hipoglisemiye neden olur.

Sıçanlarda ve tavşanlarda malformasyonlar (örn. göz malformasyonları, fissürler ve kemik anomalileri) meydana gelmiştir. Sadece tavşanlarda ise düşüklerin ve rahim içinde ölümlerinsayısı artmıştır.

Üreme toksikolojisiyle ilgili bütün bulgular muhtemelen aşırı dozların farmakodinamik etkilerine bağlıdır ve maddeye spesifik değildir.