5.   FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grubu: Sedatif ve hipnotikler; benzodiazepin türevleri ATC kodu: N05CD08

Etki mekanizması: SEDAZOLAM’m etken maddesi olan midazolam, bir

5.2. Farmakokinetik özellikler

Emilim:

Lm. enjeksiyondan sonra emilim: Midazolamın kas dokusundan emilimi hızlı ve tamdır. Maksimum plazma konsantrasyonlarına 30 dakika içinde ulaşılır. İ.m. enjeksiyon sonrası mutlak biyoyararlanım % 90’ın üzerindedir.

Rektal uygulamadan sonra emilim: Rektal uygulamadan sonra midazolam hızla emilir ve yaklaşık 30 dakika sonra maksimum plazma konsantrasyonuna erişilir. Mutlak biyoyararlanım yaklaşık % 50’dir.

Dağılım:

Midazolam i.v. enjekte edildiğinde, plazma konsantrasyonu-zaman eğrisinde bir veya iki ayrı dağılım fazı görülür. Sabit durumda dağılım hacmi, 0.7-1.2 L/kg’dır. Midazolamın proteinlere bağlanma oranı % 96-98 arasındadır. Plazma protein bağlanmasının majör fraksiyonu albümindir. Serebrospinal sıvı içine yavaş ve önemsiz bir midazolam geçişi vardır. İnsanlarda, midazolamın plasentadan yavaşça geçtiği ve fetal dolaşıma girdiği gösterilmiştir. Midazolam az miktarda anne sütünde bulunmuştur.

Biyotransformasyon:

Midazolam hemen hemen tümüyle biyotransformasyona uğradıktan sonra atılır. Midazolam, sitokrom P450 3A4 izozimi tarafından hidroksillenir ve majör idrar ve plazma metaboliti a-hidroksimidazolam’dır. a-hidroksimidazolam’m plazma konsantrasyonu, ana bileşiğin % 12’si oranındadır, a-hidroksimidazolam farmakolojik olarak aktiftir, fakat intravenöz midazolamın etkilerine katkısı sadece minimal (yaklaşık % 10) düzeydedir. Midazolamın oksidatif metabolizmasında genetik bir polimorfizme rastlandığına dair kanıt yoktur.

Eliminasyon:

Sağlıklı gönüllülerde, eliminasyon yarı-ömrü 1.5-2.5 saat, plazma klerensi ise 300-500 ml/dk arasında değişmektedir. Midazolam genel olarak böbrek yoluyla vücuttan atılır; dozun % 6080 kadarı idrardan glukurokonjuge a-hidroksimidazolam olarak atılır. Dozun % Tinden azı, değişmemiş halde idrardan geri alınır. Metabolitin eliminasyon yarı-ömrü 1 saatten kısadır. Midazolamın eliminasyon kinetiği i.v. infüzyon veya bolus enjeksiyon şeklinde uygulandığında, farklılık göstermez.

Böbrek yetmezliği: Kronik böbrek yetmezliği olan hastalardaki atılım yarı-ömrü, sağlıklı gönüllülere yakındır (Bkz. Bölüm 4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri ve Bölüm 4.2. Pozoloji ve uygulama şekli; Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler; Böbrek yetmezliği)

Karaciğer yetmezliği: Siroz hastalarındaki eliminasyon yarı-ömrü daha uzun ve klerensi sağlıklı gönüllüler ile kıyaslandığında daha düşüktür (Bkz. Bölüm 4.4. Özel kullanım uyanları ve önlemleri).

Yaslılar: İlacın eliminasyon yarı-ömrü, 60 yaşın üstündeki yetişkin hastalarda dört katına kadar uzayabilir (Bkz. Bölüm 4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri ve Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler: Geriyatrik kullanım).

Çocuklar: Çocuklardaki rektal absorpsiyon oranı yetişkinlerdekine yakındır, fakat

biyoyararlanımı daha düşüktür (% 5-18). Bununla beraber, 3-10 yaşlarındaki çocuklarda i.v. ve rektal uygulamadan sonraki eliminasyon yarı-ömrü (tı/2) yetişkinlerdekine kıyasla daha kısadır (1-1.5 saat). Bu farklılık çocuklarda yüksek metabolik klerens ile uyumludur (Bkz. Bölüm 4.4. Özel kullanım uyarılan ve önlemleri).

Yenidoğanlar: Vaktinden önce doğan (preterm) bebekler ve termde yenidoğanlarda, büyük olasılıkla karaciğerin yeterince gelişmemesine bağlı olarak eliminasyon yarı-ömrü ortalama 612 saattir ve klerens azalmıştır (Bkz. Bölüm 4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri).

Obezler: Obezlerde ortalama yarı-ömür, obez olmayan hastalara kıyasla daha fazladır (8.4-2.7 saat). Bu toplam vücut ağırlığına aynlmış dağılım hacmindeki % 50 artıştan dolayıdır. Obez ve obez olmayan hastalarda klerenste kayda değer bir farklılık yoktur.

Kritik hastalar: Kritik hastalarda midazolam eliminasyon yarı-ömrü uzamıştır (Bkz. Bölüm

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri).

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Geçerli değildir.