Septrin ile birlikte, başta tiazidler olmak üzere diüretik alan yaşlı hastalarda, trombositopeni riski artabilir. Ko-trimoksazol ile haftada 25mg'ın üzerinde pirimetamin alan hastalarda megaloblastik anemi görülebilebilir. Ko-trimoksazolün varfarinin antikoagülan etkinliğini artırdığı gösterilmiştir. Ko-trimoksazol, fenitoin ile birlikte verilirse, aşırı fenitoin etkisine karşı hastanın durumunun ve serum fenitoin düzeylerinin yakından izlenmesi önerilir. Sülfonilüre grubu hipoglisemik maddelerle nadiren etki artışı bildirilmiştir. Böbrek naklinin ardından ko-trimoksazol ve siklosporin ile tedavi edilen hastalarda, böbrek fonksiyonlarında geri dönüşümlü bozukluklar gözlenmiştir. Trimetoprim fizyolojik pH'da katyonlar oluşturan ve yine kısmen aktif böbrek sekresyonuyla atılan ilaçlarla (örn. prokainamid, amantadin) beraber uygulandığında ilaçlardan biri veya her ikisinin de plazma konsantrasyonu yükselebilir. TMP ile birlikte digoksin kullanımının yaşlı hastaların bir kısmında plazma digoksin seviyelerini yükselttiği görülmüştür. Septrin, metotreksat gibi antifolat ilaçlarla birlikte verilirse folat takviyesi düşünülmelidir (Bkz.Uyarılar/Önlemler). Laboratuvar testlerine etkisi: TMP, alkalin pikrat reaksiyonu ile bakılan serum/plazma kreatinin değerlendirmesini etkileyebilir, değerlerin yaklaşık %10 yüksek saptanmasına neden olabilir. Kreatininin renal tübüler sekresyonunun fonksiyonel inhibisyonu, kreatinin klirensi oranlarında beklenmeyen düşüşlere neden olabilir. Lactobacillus casei'nin dihidrofolat redüktazını kullanarak serum metotreksat tayininde, TMP sonuçları etkileyebilir. Metotreksat radioimmünoassay ile ölçülürse etkileşim oluşmaz.