Uygulama şekli

SİGMASPORİN MICRORAL’in günlük dozları mutlaka iki doza bölünerek verilmelidir.

Pozoloji / Uygulama sıklığı ve süresi:

• Transplantasyon Organ transplantasyonu

SİGMASPORİN MİCRORAL başlangıçta operasyondan önceki 12 saat içinde 10-15 mg/kg dozunda ikiye bölünerek verilmelidir. Bu doza post-operatif dönemde 1-2 hafta boyunca devam edilir. Daha sonra doz kan düzeylerine göre tedricen azaltılarak, ikiye bölünerek verilen 2-6 mg/kg/gün’lük idame dozuna ulaşılır.

SİGMASPORİN MİCRORAL diğer immünosupresanlarla birlikte verildiğinde (ör. kortikosteroidlerle birlikte veya üçlü ya da dörtlü ilaç tedavisi içinde yer aldığında), daha düşük dozlar (ör: başlangıç tedavisi ikiye bölünerek verilen 3-6 mg/kg) verilebilir.

Eğer infüzyon konsantratı kullanılıyorsa önerilen doz yaklaşık olarak uygun SİGMASPORİN MİCRORAL dozunun üçte biridir ve hastaların mümkün olduğunca çabuk oral tedaviye geçirilmeleri önerilir.

Kemik iliği transplantasyonu

Başlangıç dozu, transplantasyondan önceki gün verilmelidir. Bu amaçla çoğu vakada

i.v. infüzyon tercih edilir ve önerilen doz günde 3-5 mg/kg’dır. Bu doza, erken posttransplantasyon dönemi esnasında günlük dozu ikiye bölünerek verilen 12.5 mg/kg olan SİGMASPORİN MİCRORAL idame tedavisine geçmeden önce, iki hafta kadar devam edilir. İdame tedavisi dozun transplantasyondan sonraki bir yıl içinde tedricen sıfıra doğru azalmasından önce, en az 3 ay (tercihen 6 ay) devam etmelidir.

Başlangıçta SİGMASPORİN MİCRORAL kullanılacaksa önerilen doz, transplantasyondan bir önceki gün başlamak üzere ikiye bölünerek verilen 12.5-15 mg/kg/gün’dür.

Absorbsiyonu azaltabilen gastrointestinal bozukluklarda SİGMASPORİN MİCRORAL ’in daha yüksek dozları ya da i.v. tedavinin kullanımı gerekli olabilir.

Bazı hastalarda SİGMASPORİN MICRORAL’in kesilmesinden sonra GVHD (graft-versus-host hastalığı) meydana gelir ancak, bu genellikle tedavinin tekrarına oldukça iyi cevap verir. Hafif seyreden, kronik GVHD’nin tedavisinde düşük SİGMASPORİN MİCRORAL dozları kullanılmalıdır.

• Otoimmün hastalıklar Endojen üveit

Remisyonu sağlamak için, aktif uveal enflamasyon iyileşinceye ve görme keskinliğinde düzelme oluşuncaya kadar, başlangıç dozu olarak, ikiye bölünerek günde 5 mg/kg önerilir. Dirençli vakalarda sınırlı bir süre için doz günlük 7 mg/kg’a yükseltilebilir.

SİGMASPORİN MICRORAL’le yeterli kontrol sağlanamazsa, başlangıç remisyonuna ulaşmak veya enflamatuvar oküler ataklara karşı koymak için, günlük 0.2-0.6 mg/kg prednizon veya eşdeğeri kadar sistemik kortikosteroid tedaviye eklenebilir.

İdame tedavisi için, doz, yavaş bir şekilde etkili olan en düşük seviyelere kadar indirilmeli, remisyon fazlarında günlük 5 mg/kg’ı geçmemelidir.

Nefrotik sendrom

Remisyonun sağlanması için, proteinüri dışında renal fonksiyonların normal olması koşuluyla, önerilen doz ikiye bölünerek yetişkinler için 5 mg/kg/gün, çocuklar için 6 mg/kg/gün’dür. Yetersiz renal fonksiyonlu hastalarda başlangıç dozu 2.5 mg/kg/gün’ü aşmamalıdır.

Özellikle steroide dirençli hastalarda tek başına kullanılan SİGMASPORİN MİCRORAL ile yeterli sonuç alınamazsa, SİGMASPORİN MICRORAL’in düşük dozlarda kortikosteroidlerle kombinasyonu tavsiye edilir. 3 aylık tedaviden sonra bir gelişme sağlanamazsa, SİGMASPORİN MİCRORAL tedavisi kesilmelidir.

Dozların, her hastadaki etkililiğe (proteinüri) ve güvenliliğe (öncelikle serum kreatinin) göre ayarlanması gerekir, ancak yetişkinlerde 5 mg/kg/gün, çocuklarda 6 mg/kg/gün’lük dozlar aşılmamalıdır.

İdame tedavisi için, doz, etkili en düşük seviyeye kadar tedricen azaltılmalıdır.
Romatoid artrit

) tedricen artırılır, ancak 5 mg/kg’ı geçmemelidir. Tam bir etkililiğin sağlanabilmesi için SİGMASPORİN MİCRORAL tedavisine 12 haftaya kadar devam edilmelidir.

İdame tedavisi için doz tolerabilite durumuna göre her hasta için ayrı olarak düzenlenmelidir.

SİGMASPORİN MİCRORAL düşük dozda uygulanan kortikosteroidler ve/veya nonsteroid antiinflamatuvar ajanlarla kombine edilebilir. Ayrıca SİGMASPORİN MİCRORAL metotreksatın tek başına yeterli cevap vermeyeceği hastalarda metotreksat ile birlikte kombine olarak kullanılabilir. SİGMASPORİN MİCRORAL dozu günde iki doza bölünmüş olarak başlangıçta 2.5 mg/kg ile hematolojik parametrelerin ve özellikle serum kreatinin klerensinin normal düzeyde kalabildiği doza kadar artırılabilir.

Psoriasis

Bu durumun değişkenliği nedeniyle, tedavi bireye göre ayarlanmalıdır. Remisyonu sağlamak için tavsiye edilen başlangıç dozu, ikiye bölünmüş olarak verilen oral 2.5 mg/kg/gün’lük dozdur. Eğer bir ay sonra bir gelişme görülmezse günlük doz tedricen yükseltilebilir ancak 5 mg/kg’ı geçmemelidir. 6 hafta içinde 5 mg/kg/gün’lük dozla, psoriatik lezyonlara yeterli yanıtın alınmadığı veya etkili dozun emniyet verileriyle uygunsuzluğu durumunda tedavi kesilmelidir.

Durumları hızlı iyileşme gerektiren hastalarda 5 mg/kg’lık başlangıç dozu önerilir. İyileşme sağlanınca, SİGMASPORİN MİCRORAL kesilebilir ve bunu izleyen relaps daha önceki etkin SİGMASPORİN MİCRORAL dozunun yeniden uygulanmasıyla tedavi edilebilir. Bazı hastalarda devamlı olarak idame tedavisi gerekebilir.

İdame tedavisi için dozlar her hastada minimum etkin doz düzeyinde ayarlanmalı ve 5 mg/kg/gün dozunu geçmemelidir.

Atopik dermatit

Bu durumun değişkenliği nedeniyle tedavi bireye göre ayarlanmalıdır. Önerilen doz ikiye bölünmüş olarak oral 2.5-5 mg/kg/gün’dür. Eğer 2.5-5 mg/kg/gün başlangıç dozu iki hafta içinde yeterli cevap oluşturamazsa, günlük doz maksimum 5 mg/kg’a kadar artırılabilir. Ciddi olgularda, hastalığın hızlı ve yeterli bir biçimde kontrol altına alınabilmesi için 5 mg/kg/gün başlangıç dozu gerekebilir. Yeterli yanıt alındığında, doz dereceli olarak azaltılmalı ve mümkünse SİGMASPORİN MİCRORAL tedavisi sona erdirilmelidir. Sonuç olarak izleyen relaps durumunda SİGMASPORİN MİCRORAL tedavisi tekrarlanmalıdır.

Siklosporin’in atopik dermatitte uzun süreli kullanımı ile ilgili deneyim henüz sınırlı olup, tedavi evresinin 8 haftayı aşmaması önerilir.

Uygulama şekli:

Oral uygulama ve i.v. uygulama için yol gösterici olmak amacıyla çeşitli doz aralıkları verilmiştir. Konsantre SİGMASPORİN MİCRORAL infüzyon çözeltisinin önerilen dozları, uygun oral dozun yaklaşık üçte biridir. Tedavi sırasında rutin olarak siklosporin kan düzeylerinin takibi gerekmektedir; bu takip monoklonal antikorlara dayanan bir RIA metodu aracılığıyla yapılabilir. Elde edilen sonuçlar her bir hastada istenen hedef konsantrasyonlara ulaşmak için gerekli olan asıl dozun belirlenmesine yardımcı olur.

Oral çözelti tercihen portakal ya da elma suyunda seyreltilmelidir; ancak, kişisel tercihe göre alkol içermeyen başka içecekler de kullanılabilir, Oral çözelti alınmadan hemen önce iyice karıştırılmalıdır. P450’ye bağımlı enzim sistemiyle olası etkileşimi nedeniyle, dilüsyon için greyfurt suyundan kaçınılmalıdır. Damlalık seyreltici ile temas etmemelidir. Damlalık temizleneceği zaman suyla yıkanmamak, yalmzca dış yüzeyi kuru bir bezle silinmelidir.

Siklosporin kapsülden Siklosporin oral çözeltiye geçiş:

Eldeki veriler Siklosporin kapsül’den Siklosporin oral çözeltiye bire bir geçişten sonra siklosporinin çukur kan düzeylerinin benzer olduğunu göstermektedir. Bununla birlikte birçok hastada daha yüksek doruk konsantrasyonlan (Cmax) ve ilaca maruziyette (EAA= plazma konsantrasyonu-zaman eğrisi altında kalan alan) bir artış söz konusu olabilir.

Ancak, bu değişiklik hastaların yalnızca çok düşük bir yüzdesinde daha belirgin olup klinik öneme sahiptir. Bu değişikliklerin boyutu büyük oranda, orijinal olarak kullanılan Siklosporin kapsüldeki siklosporinin (biyoyararlanımın yüksek derecede değişkenlik gösterdiği bilinmektedir) absorpsiyonundaki bireysel farklılıklara bağlıdır. Değişken çukur kan düzeylerine sahip olan veya çok yüksek doz siklosporin kapsül kullanılan hastalar siklosporini zayıf ya da tutarsız biçimde absorbe eden bireyler (öm. kistik fibrozisli hastalar, kolestazisi veya zayıf sekresyonu bulunan karaciğer nakilli hastalar, çocuklar veya böbrek nakli yapılan bazı hastalar) olabilir ve bu kişilerde Siklosporin oral çözeltiye geçildiğinde absorbsiyon daha iyi hale gelebilir. Bundan dolayı, böylesi gruplarda Siklosporin kapsülden Siklosporin oral çözeltiye bire bir geçişi takiben oluşan siklosporin biyoyararlanımındaki artış, normalde gözlenenden daha fazla olabilmektedir. Bu yüzden, siklosporin oral çözeltinin dozu, amaçlanan çukur kan düzeyi sınırları gözetilecek biçimde azaltılarak bireyselleştirilmelidir. Siklosporin kapsül’e oranla, Siklosporin oral çözeltide siklosporin absorpsiyonunun daha az değişken ve siklosporin çukur kan düzeyleri ile EAA değerleri arasındaki ilişkinin daha güçlü olduğunu vurgulamak gereklidir. Bu durum, siklosporin kan çukur konsantrasyonlarını, terapötik ilaç düzeyi izlemlerinde daha güçlü ve güvenilir bir parametre haline getirmektedir.

Siklosporin kapsülden Siklosporin oral çözeltiye geçiş EAA’da bir artışa neden olabileceğinden, aşağıdaki kurallar göz önüne alınmalıdır;

Transplantasyon yapılan hastalarda; Siklosporin oral çözeltiye daha önce kullanılan Siklosporin kapsül günlük dozunun aynısı olacak biçimde başlanmalıdır. Siklosporin oral çözeltiye geçişinden sonraki 4-7 gün boyunca, siklosporinin tüm kan çukur düzeyleri izlenmelidir. Ek olarak, geçişden sonraki ilk 2 ay boyunca, serum kreatinin ve kan basıncı gibi klinik güvenlilik parametreleri takip edilmelidir. Eğer siklosporinin çukur kan düzeyleri terapötik sınırın üstündeyse ve/veya klinik güvenlilik parametrelerinde bozulma varsa, dozaj uygun biçimde ayarlanmalıdır.

Otoimmün endikasyonlarda; Siklosporin oral çözeltiye Siklosporin kapsül günlük dozunun aynısı olacak biçimde başlanmalıdır. Geçişden 2, 4 ve 8 hafta sonra serum kreatinin düzeyleri ve kan basıncı izlenmelidir. Eğer serum kreatinin düzeyleri veya kan basıncı, geçişden önceki düzeylerden anlamlı olarak yüksekse ya da serum kreatinin düzeyleri birden fazla ölçümde, Siklosporin kapsül tedavisi öncesindeki kreatinin düzeylerinin % 30’dan fazla üstüne çıkmışsa, doz azaltılmalıdır. Beklenmeyen toksisite veya yetersizlik halinde de, siklosporinin kan çukur düzeyleri izlenmelidir.

Oral siklosporin formülasyonları arasında geçiş;

Bir oral siklosporin formülasyonundan diğer bir oral siklosporin formülasyonuna geçiş doktor kontrolünde dikkatli bir şekilde yapılmalıdır. Yeni formülasyona geçildiğinde, geçişten önceki düzeylere ulaşıldığına emin olmak için kandaki siklosporin düzeyleri mutlaka takip edilmelidir.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

BÖbrek/Karaciğer yetmezliği:

SİGMASPORİN MİCRORAL tedavisinin ilk birkaç haftasında sık görülen ve ciddi bir komplikasyon olan, serum kreatinin ve üre miktarında yükselme meydana gelebilir. Bu fonksiyonel değişiklikler, genelde doz azalmasına cevap verecek şekilde, doza bağlı ve geri dönüşlüdür. Uzun süreli tedavide, bazı hastaların böbreklerinde yapısal değişiklikler (ör. interstisiyel fıbrozis) gelişebilir, bunlar renal transplantasyonlu hastalardaki kronik rejeksiyona bağlı değişikliklerden ayrılmalıdır. SİGMASPORİN MİCRORAL, serumda bilirubin ve bazen karaciğer enzimlerinin geri dönüşlü ve doza bağlı olarak artmasına da neden olabilir. Renal ve hepatik fonksiyonların değerlendirilmesi için uygun parametrelerin yakın takibi gereklidir. Anormal değerler, doz azaltımını gerektirebilir.

Pediyatrik popülasyon:

Siklosporin’in çocuklarda kullanımıyla ilgili deneyimler henüz sınırlıdır. Ancak standart siklosporin dozu verilen 1 yaşın üzerindeki çocuklarda olağan dışı problemler gözlenmemiştir. Bazı çalışmalarda çocukların siklosporin’in erişkinlere kg başına verilen dozlarından daha yüksek dozlara gereksinim gösterdikleri ve bu dozları daha iyi tolere ettikleri bulunmuştur.

Geriyatrik popülasyon:

Siklosporin’in yaşlılarda kullanımıyla ilgili deneyim sınırlıdır. Ancak, tavsiye edilen dozlarda ilacın kullanımı sonucu özel problemler gözlenmemiştir. Siklosporinle yapılan romatoid artrit çalışmaları incelendiğinde çalışmalara katılan hastaların %17.5’inin az 65 yaş ve üzeri olduğu saptanmıştır. Tedavi sırasında sistolik hipertansiyon gelişme ve serum kreatinin düzeylerinin 3-4 aylık tedavi sonrası başlangıç değerinin en az %50’si kadar yükselme olasılığının, bu yaşlardaki hastalarda daha yüksek olduğu görülmüştür.

Doz aşımı ve tedavisi

Siklosporinin oral LD50 değeri farelerde 2,329 mg/kg, sıçanlarda 1,480 mg/kg ve tavşanlarda >1,000 mg/kg’dır, i.v. LDso değeri ise farelerde 148 mg/kg, sıçanlarda 104 mg/kg ve tavşanlarda 46 mg/kg’dır.

Semptomlar:

Akut siklosporin doz aşımı ile ilgili deneyimler sınırlıdır. 10 g’a kadar (yaklaşık 150 mg/kg) siklosporin oral dozları, kusma, uyku hali, baş ağrısı, taşikardi ve az sayıda hastada orta şiddette ve geri dönüşümlü böbrek fonksiyon bozukluğu gibi minör klinik sonuçlarla tolere edilmiştir. Bununla birlikte, prematüre yeni doğanlarda yanlışlıkla uygulanan parenteral doz aşımını takiben ciddi intoksikasyon semptomlan bildirilmiştir.

Tedavi:

Tüm doz asımı olgularında, genel destekleyici önlemler izlenmeli ve semptomatik tedavi uygulanmalıdır. Oral alımdan sonraki ilk birkaç saat içinde hastanın kusturulması ve gastrik lavaj yararlı olabilir. Siklosporin, büyük oranda diyalizle atılamaz ve karbon hemoperfüzyonu ile de iyi bir düzeyde temizlenmesi mümkün değildir.