5.FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grubu: antidepresanlar, selektif serotonin geri alım inhibitörleri.

ATC kodu: N 06 AB 04

F.tki mekanizması

Biyokimyasal çalışmalar ve davranış çalışmalan sitalopramm, serotonin (5-HT)-geri aliminin potent bir inhibitörü olduğunu göstermiştir. Uzun dönem sitalopram tedavisi sonucu 5-HTgeri alım inhibisyonuna tolerans oluşmaz.

Sitalopram, noradrenalin (NA), dopamin (DA) ve gama aminobütirik asit (GABA) geri alımı üzerinde herhangi bir etkisi olmayan veya minimal etkisi olan çok selektif bir Serotonin GeriAlım İnhibitörü’dür (SSRI). Sitalopramm; 5-HT_JA, 5-HT₂, DA D₍ ve D₂ reseptörleri, c-, a₂~,

P-adrenoreseptörleri, histamin H , muskarinik kolineıjik, benzodiazepin ve opioid reseptörleri gibi bir dizi reseptöre afi nitesi yoktur veya çok azdır.

Sitalopramm ana metabolitlerinin, potens ve selektivite oranlan sitalopramdan daha düşük olmasına rağmen SSRI özelliğini taşırlar. Ancak, metabolitlerin selekti vite oranlan birçokyeni SSRTnınkinden daha yüksektir. Metabolitler genel antidepresan etkisine katkıdabulunmazlar.

Farmakodinamik etkileri

Hızlı göz hareketi (REM) uykusunun önlenmesi, antidepresan aktivitenin göstergesi olarak kabul edilir. Sitalopram; trisiklik antidepresanlar, diğer SSRI’ lar ve monoamin oksidaz(MAO) inhibitörleri gibi REM uykusunu önler ve derin yavaş dalga uykusunu artırır.

Sitalopram opioid reseptörlere bağlanmasa da, bilinen opioid analjeziklerin antinosiseptif etkisini kuvvetlendirir.

İnsanlarda sitalopram kognitif (entellektüel işlev) ve psikomotor performansı düşürmez. Tek başına veya alkolle beraber kullanılsa da, sedatif özellikleri yoktur veya çok azdır.

Gönüllü bireylerde yapılan tek doz çalışmasında, sitalopramm tükürük salgılamayı azaltmadığı görülmüştür. Sağlıklı gönüllülerde yapılan herhangi bir çalışmada, sitaloprammkardiyovasküler parametreler üzerinde belirgin etkisi görülmemiştir. Sitalopramm büyümehormonu serum seviyeleri üzerinde etkisi yoktur. Sitalopram, serotoninin proklaktin uyarıcıetkisine sekonder olarak, diğer SSRI’lar gibi, plazma prolaktin düzeylerim artırabilir. Ancakbunun klinik bir anlamlılığı görülmemiştir.

Sağlıklı gönüllülerde yapılan bir çift-kör plasebo kontrollü EKG çalışmasında, QTc (Fridericia düzeltmesi) için başlangıçtan itibaren değişim günlük 20 mg dozda 7.5 ms (%90C1 5.9-9.1) ve günlük 60 mg dozda 16.7 ms (%90 C1 15.0-18.4) olmuştur (Bkz. Bölüm 4.3,4.4,4.5,4.8 ve 4.9).

5.2. Farmakokinetik özellikler

Genel özellikler

Emilim:

Emilim hemen hemen tamdır ve besin alımmdan bağımsızdır (T_[mıU ortalama 3 saat). Oral biyoyararlanım yaklaşık % 80’dir.

Dağılım:

Görünür dağılım hacmi (V_d) yaklaşık 12-17 L/kg’dır. Sitalopram ve ana metabolitleri için plazma proteinine bağlanması % 80’in altındadır.

Bivotransformasvon:

Sitalopram; aktif demetilsitalopram, dİdemetilsitalopram, sitalopram-N-oksit ve aktif olmayan bir deamine propiyonik asit türevine metabolize olur. Ana bileşikten daha zayıf olmalarınarağmen, tüm aktif metabolitler de SSRI’dır. Değişmeden kalan sitalopram plazmadaki baskınbileşiktir. Demetilsitalopram ve dİdemetilsitalopram konsantrasyonları genellikle, sitalopramkonsantrasyonunun sırasıyla % 30-50 ve % 5-10’udur. Sitalopramm demetilsitalopramabiyotrasformasyonu; CYP2C19 (yaklaşık % 38), CYP3A4 (yaklaşık % 31) ve CYP2D6(yaklaşık % 31) tarafından gerçekleştirilir.

F.liminasvnn

Elİminasyon yanlanma ömrü (T_J/2) yaklaşık 114 gündür. Sistemik sitalopram plazma klerensi (Kl_$) yaklaşık 0.3-0.4 L/dakika ve oral plazma klerensi (Kl) yaklaşık 0.4 L/dakikadır.

Sitalopramm önemli kısmı (% 85) karaciğerden, geri kalan % 15’i böbreklerden atılır; günlük dozun %12-23’ü değişmemiş sitalopram olarak idrarla atılır. Karaciğer (rezidüel) klerensiyaklaşık 0.3 L/dakika, böbrek klerensi yaklaşık 0.05-0.08 L/dakikadır.

Doğrusallık:

Kinetiği doğrusaldır. Kararlı durum plazma seviyelerine 1-2 haftada ulaşılır. 300 nmol/L’lik (165-405 nmol/L) ortalama konsantrasyonlara 40 mg’lik günlük dozla erişilmiştir.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Yaşlı hastalar (65 vas üstü)

Yaşlı hastalarda metabolizmanın hızının düşük olması sonucu, daha uzun yanlanma ömürleri (1.5-3.75 gün) ve düşük klerens değerleri (0.08-0.3 L/dakika) gözlenmiştir. Aynı dozla tedaviedilen yaşlı hastalarda kararlı durum plazma konsantrasyon değerleri daha genç hastalara göreyaklaşık iki kat daha fazladır.

Karaciğer yetmezliği

Karaciğer işlevi azalmış olan hastalarda sitalopram daha yavaş elimine edilir. Karaciğer işlevi normal olan hastalara göre, sitalopram yanlanma ömrü yaklaşık iki kat daha uzun ve belirlibir dozda sitalopram kararlı durum plazma konsantrasyonlan yaklaşık iki kat daha fazladır.

Böbrek vetmezliid

Sitalopram; böbrek İşlevi hafif ve orta derecede azalmış olan hastalarda daha yavaş elimine olur ancak bunun sitalopramm farmakokineti ği üzerine önemli bir etkisi yoktur. Böbrek işleviciddi derecede azalmış olan (kreatinin klerensi < 30 ml/dakika) hastaların tedavisine ait bilgimevcut değildir (Bkz. Bölüm 4.2).

Pnlimnrfizm

İn vivo araştırmalar, sitalopram metabolizmasının spartein/debrizokin oksidasyonunun (CYP2D6) polimorfizmi üzerine klinik olarak önemli etkisi olmadığım göstermiştir.CYP2C19 için önlem olarak, zayıf metabolize edici olduğu bilinen kişilerde başlangıç dozuolarak 10 mg dikkate alınmalıdır (Bkz. Bölüm 4.2).

53. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Akut toksisite:

Sitalopramm akut toksisitesi düşüktür.

Kronik toksisite:

Kronik toksisite çalışmalarında, sitalopramm terapötik kullanımına ilişkin, endişe arz edecek bir duruma rastlanmamıştır.

Üreme toksisitesi:

Üreme toksisite çalışmalarından (segment I; fertiHte ve genel üreme performası, segment II; teratojenite ve segment III; peri-post natal çalışmalar) alman verilere göre, göstermeye sebepyoktur.

Matemal toksisite oluşturan günlük 56 mg/kg dozlarda, sıçanlarda yapılan embriyotoksisite çalışmalarında, omurga ve göğüs kafesi kemiğinde, kemik anomalileri görülmüştür. Matemalplazma seviyesi, insanlardaki terapötik konsantrasyonun 2-3 katıdır. Sıçanlarda, sitalopram,fertilite, gebelik ve postnatal gelişim üzerinde etki yapmamış ancak yavruların doğumkilolarında azalma görülmüştür. Sitalopram ve metabolitleri, matemal plazma düzeyinin 1015 kah daha fazla fötal konsantrasyonlara erişir.

Hayvan verileri sitalopramın fertilite indeksinde ve gebelik indeksinde düşüşe, insanın maruz kaldığı dozların üzerindeki dozlarda anormal sperm ve implantasyon sayısında azalmayaneden olduğunu göstermiştir.

Mutaienik ve karsinoienik potansiyel:

Sitalopramın mutajenik veya karsinojenik etki potansiyeli yoktur.